（有机化学专业论文）2取代咪唑啉酮衍生物的合成与杀菌活性.pdf

ika t ” 士 学 位 论 文 ，义 泛 三 二 m a s i e li s t i i g s i s ， 一 竺一， 一， ，竺竺 竺竺 ， 竺，一 ，一 竺 一竺 一竺 一竺 一， 竺， 5 、 研 究 了 部 分 咪 吟 琳 酮 类 化 合 物 的 生 物 活 性 ， 件果 表 明 此 类 化 合 物 表 现 出 一 定 的 抑 菌 活 性 ， 特 别 是 2 - ( 4 一 甲 硫 基 苯 氧 基 ) - 5 一 芳 基 亚 甲 基 一 4 h - 咪 峰 琳 - 4 - 酮 4 和 2 一 烷 硫 基 一 5 一 苯 基 亚 甲 基 一 4 h 一 咪 啤 琳 - 4 - 酮 1 1 这 两 类 含 烷 硫 基 咪 啤 琳 酮 衍 生 物 表 现 出 较 好 的 抑 菌 活 ft . 这 两 类 化 合 物 的 中 绝 大 部 分 对 部 分 菌 种 表 现 出 8 0 % 以 上 的 b 级 抑 菌 活 性 ， 其 中 以 4 r 及 4 s 活 胜 最 好 ， 在 5 0 g / l 浓 度 时 ， 对 稻 瘟 菌 、 水 稻 纹 枯 菌 、 芦 笋 褐 斑 菌 及 苹 果 轮 纹 菌 的 抑 制 率 均 达 0 0% 0 气 关 键 词 : 咪 咪 琳 酮 衍 尘 物 ， 氮 杂 w i t t i g 反 应 ， 碳 二 亚 胺 ， 2 一 硫 代 一 3 一 烷( 芳 ) 基 一 4 - 咪吟 琳二 酮 ， 生 物活 性， 杀菌 活性。 翻.尸令 、 、 口口，乌 硕士学位论文 a 1 八 s i 下 r、 s i i i c s i s a b s t r a c t . i m id a z o l o n e s h a v e b e e n f o u n d t o s h o w f u n g i c i d a l , h e r b i c i d a l , p e s t c i d a l a n d m e d i c in a l a c t i v it i e s , a n d h a v e t h e a p p l i e d f o r e g r o u n d e x t e n s i v e l y . i n t h i s p a p e r , w e s t u d i e d t h e s y n t h e s i s o f n o v e l i m i d a z o l o n e s b y u t i l i z in g a z a - wi t t i g r e a c t i o n t h a t h a s t h e a d v a n t a g e o f e asi l y a c c e s s i b l e s t a rt i n g m a t e r i a l , m i l d c o n d i t i o n a n d g o o d y i e l d s . t h e s p e c t r a l p r o p e rt i e s , b i o l o g i c a l a c t i v i t i e s a n d t h e c o n d i t i o n f o r c y c l i z a t i o n o f im i d a z o l o n e s w e r e a l s o r e s e a r c h e d a n d s o m e o f t h e m w e r e f o u n d t o s h o w g o o d f u n g i c id a l a c t i v i t i e s . o n e h u n d r e d a n d t e n u n r e p o rt e d i m i d a z o l o n e s i n f o u r s e r ie s w e r e s y n t h e s i z e d . i t m a y b e s u m m a r i z e d a s f o l l o w s : 1 . t h e c y c l i z a t i o n o f c a r b o d i i m i d e 2 w i t h 4 - m e t h y l t h i o p h e n o l i n p r e s e n c e o f s o l i d p o t a s s i u m c a r b o n a t e w a s s t u d i e d f u rt h e r . t h e r e s u l t s s h o w t h a t i t i s a g o o d m e t h o d f o r p r e p a r i n g o f 2 - ( 4 - m e t h y l t h i o p h e n y l o x y ) - 5 - a r y l m e t h y l i d e n e - 4 h - i m i d a z o l i n - 4 - o n e s 4 a t r o o m t e m p e r a t u r e . 2 . 2 - t h i o - 3 - a l k y l ( a ry l ) - 4 - i m i d a z o l i d i n o n e s 1 0 w e r e f i r s t l y s y n t h e s i z e d f r o m a z a - wi t t i g r e a c t i o n i n a v e r y m i l d c o n d i t i o n b y t w o m e t h o d s . me t h o d b i s b e t t e r t h a n m e t h o d a b e c a u s e i t u s e s e as i l y a c c e s s i b l e c a r b o n d i s u l f i d e a n d a l k y l ( a r y l ) a m i n e s i n s t e a d o f h i g h p r i c e d a n d p o i s o n o u s i s o c y a n a t e s . b y u s i n g t h e s e n e w m e t h o d s , w e c a n i n t r o d u c e v a r i o u s a l k y l ( a ry l ) t o t h e p o s i t i o n 2 o f 2 - t h i o - 4 - i m i d a z o l i d i n o n e s , w h i c h i s v e ry u s e f u l i n t e r m e d i a t e s f o r p r e p a r i n g v a r i o u s 2 - a l k y l t h i o - 3 - a l k y l ( a ry l ) - 5 - a ry l m e t h y l i d e n e - 4 h - i m i d a z o l i n - 4 - o n e s 1 1 a n d c o n d e n s e d h e t e r o a r o ma t i c i mi d a z o l o n e s . 3 . t h e s - a l k y l a t e o f 2 - t h i o - 3 - a l k y l ( a ry l ) - 4 - i m i d a z o l i d i n o n e s 1 0 w i t h 硕士学位论文 n i a s t g 2 s t i i e s i s a l k y l h a l i d e s i n p r e s e n c e o f s o l i d p o t a s s i u m c a r b o n a t e w a s s t u d i e d . t h e r e s u l t s s h o w t h a t i t i s a g o o d m e t h o d f o r p r e p a r i n g o f 2 - a l 啼l t h i o - 3 - a l k y l ( a r y l ) - 5 - p h e n y l m e t h y l i d e n e - 4 h - i m i d a z o l i n - 4 - o n e s 1 1 a t 2 0 - 6 0 0c . 4 . t h e c y c l iz a t i o n o f c a r b o d i i m i d e 2 w i t h a l c o h o l s i n p r e s e n c e o f s o d i u m a l k o x i d e w a s s t u d i e d f i r s t l y . t h e r e s u l t s s h o w t h a t i t i s a g o o d m e t h o d f o r p r e - p a r i n g o f t - a l k y l o x y - 5 - a ry l m e t h y l i d e n e - 4 h - i m i d a z o l i n - 4 - o n e s 1 5 a t 2 0 - 7 0 0c 5 . t h e b io l o g i c a l a c t i v i t i e s o f p a rt i a l i m i d a z o l o n e s w e r e s t u d i e d . t h e r e s u l t s s h o w e d t h a t t h e y e x h i b i t e d f u n g i c i d a l a c t i v i t i e s . e s p e c ia l l y , 2 - ( 4 - m e - t h y l t h i o p h e n y l o x y ) - 5 - a r y l m e t h y l i d e n e - 4 h - i m i d a z o l i n - 4 - o n e s 4 a n d 2 - a l k y l t h i o - 5 - p h e n y l m e t h y l i d e n e - 4 h - im i d a z o l i n - 4 - o n e s 1 1 c o n t a i n i n g a l k y l t h i o s u b s t i t u e n t e x h i b i t e d g o o d f u n g i c i d a l a c t i v i t ie s . mo s t o f t h e m e x h i b i t e d m o r e t h a n 8 0 %( g r a d e b ) i n h i b i t i o n o f p a rt i a l f u n g i i n 5 0 m g / l . t h e b e s t t w o w e r e c o m p o u n d s 4 r a n d 4 s w h i c h e x h i b i t e d 1 0 0 % i n h i b it i o n o f乃,r i c u l a r i a o r y z a e , p e l l i c u l a r ia s a s a k i i , c e r c o s p o r a a s p a r a g a g a s a n d p h y s a l o s p o r a p i r ic o l a i n 5 0 m g / l . 州 . k e y w o r d si m i d a z o l o n e s ; a z a - wi tt i g a l k y l ( a r y l ) - 4 - i m i d a z o l i d i n o n e s ; a c t i v i t i e s . r e a c t i o n ; c a r b o d i i mi d e ; 2 - t h i o - 3 - b i o l o g i c a l a c t i v i t i e s ; f u n g i c i d a l 硕士学位论文 r i a s t p r s i i i l s i s 第一章文献综述 含氮杂环因其具有良好生物活性而在医药和农药等人类健康和农业生产 中发挥着重要的作用。 国内外关于含氮新型杂环的合成及生物活性的研究十分 活跃，己发现了许多哇类杀菌剂、除草剂、杀虫剂及药物等。同时，关于含氮 杂环合成新方法的研究也十分活跃， 尤其是氮杂w l t t l g 反应，因其原料易得、 条件温和及收率较高已发展成为一种合成氮杂环的新方法。目前， 我国迫切需 要加强含氮杂环领域新药的研究与开发。 下面就最近咪畔琳酮类化合物的研究 进展和最近氮杂w i t t 坛反应的研究进展作一综述。 第一节咪哇琳酮类化合物的研究进展 、咪哇琳酮类化合物的应用 咪畔琳酮衍生物是一类具有良 好生物活性和药理活性的杂环化合物 ，一 ， 在人类健康和农业生产中发挥着重要作用。早在八十年代，人们就发现咪畔琳 酮类杂环是一类高活性、 广谱除草剂。 它是继磺酞脉类除草剂之后开发的另一 类高效乙酞乳酸合成酶 ( a l s )抑制剂。己相继开发出咪草酷、灭草烟、咪草 烟及灭草哇等优秀品种刹 ，该类除草剂通过植物的叶与根而被迅速吸收，在木 质部与韧皮部传导， 积累于分生组织中， 通过抑制乙酞乳酸合成酶的活性， 使 撷氨酸、亮氨酸与异亮氨酸的合成受到抑制，从而导致植株生长停止而死亡。 它们除草谱广，既能防除一年生禾本科与宽叶杂草，也能防治多年生杂草。 c o o h !- p r n h 2 h n . 沪匕、 嵘 咪草酉 旨 o 灭草烟咪草烟灭草哇 最近又有文献报道有些眯吟琳酮类化合物具有优良的杀菌活性， 尤其是一 些2 - 烷硫基咪啤琳酮m - :i, e 7 ， 如1 9 9 3 年， 法国罗纳普朗克公司的研究人员在研 究2 一 甲 硫基咪哇琳酮衍生物时， 发现该类化合物表现出良 好的杀菌活性， 从而 开发出 第一 个咪畔琳酮类杀菌剂( r p a 4 0 7 2 1 3 ) 17 。 为了 评价这类化合物的杀菌 活性，合成出了许多其他的2 一 烷硫基咪吟琳酮气 ” 一 旧 。 r p a 4 0 7 2 1 3 随着传统杀菌剂在植物保护中的长期应用，细菌的抗药性成为越来越严 重的问题，因此，对新型作用机制杀菌剂的研究具有十分重要的意义。对 r p a 4 0 7 2 1 3 的杀菌作用机制的研究显示出它是一种新型的线粒体呼吸抑制剂， 线粒体呼吸抑制剂由于作用方式独特、 杀菌谱广、 尤其对抗性菌株有效而倍受 关注。 菌体所需的能量来自 体内的糖类、 脂肪、 蛋白质等营养物质的氧化分解， 最终生成二氧化碳和水， 其中伴随着脱氢过程和电子传递的一系列氧化还原反 应， 即生物呼吸。而通过抑制菌体线粒体呼吸进而抑制能量生成而达到杀菌作 用，正是线粒体呼吸抑制剂独特的作用机制。 r p a 4 0 7 2 1 3 在田间实验中具有触杀、 渗透、内 吸活性， 表现出良 好的保护 和治疗活性，尤其对由卵菌引起的霜霉病、 疫病等具有很好的活性。而由卵菌 引起的植物病害大多难以控制， 尤其是霜霉病和疫病潜育期短， 再浸染次数多， 在植物的一个生长季节内可迅速发展造成病害流行。 我国由于长期应用苯基酞 胺类及乙磷铝防治，病菌抗药性日趋严重。因此，根据这种情况， 设计和合成 新的对抗性菌株有效的咪咪琳酮类线粒体呼吸抑制剂，并探讨其构效关系， 具有广阔的应用前景。 另外，咪畔琳酮衍生物还广泛存在于自然界中，如在生物的活细胞中含 有一种生物素，若在饲养的动物饲料中加入适量的这种生物素，能防止皮肤 病 们 。 从 一些 海洋生物中分离得到的一些咪4琳酮类生物碱， 有些具有显著 的抗癌活性， 如: 硕士学位论文 n 1 a s ts r s 9 l e s i s n c h 3 , , , c f i, ch 3 -n a p l y s i n o p s i n ec o r a l l i s t i n e 二、咪哇琳酮类化合物的合成方法 从咪畔琳酮类化合物的应用可以看出， 寻找和探索这类化合物的合成方法 对于寻找新的农药、医药等先导化合物具有较大的理论和应用价值。 文献报道 的合成方法主要有以下几种: 1 、利用三组分串联。 z a - w i t t i g 反应制得， 一 s 洲 p h n = p p h 3 rnco 洲 p h n= c= nr 洲n h r p h n =又 一 t oh - 祖卜 2 、利用分子内的a z a - w i t t i g 反应制得 1 ， 一 ” ， “ 于 n 叮 。 、 r _ 一 3 一 “ 一 丫 8 0 % -9 1 3 、利用n 一取代氨基酸同异硫氰酸醋及芳醛缩合【 ，刘 r i c o n h c h r 2 0 0 0 h +r a n = c = s 0 _ 八丈 archo 一 械 1 4 、用a 一拨基醛同眯反应制得20 p h c o c h o + h n一c ( me ) n h i 5 、 用。 一氨基醋同 亚胺反应制得 n h 2 c h 2 0 0 0 e t + h n=c ( tv le ) o e t _a li, hn 一一人n =- l 6 . 1 9 7 ， 年d e v a s i a 等人利用下列方法制得2 2 1 . c ic h z c o c i +n h 2 ( p h ) c = n hc 户 a r c h oc id - 第二节氮杂 w i t t i g 反应的最近进展 磷亚胺叶立德的氮杂w i t t i g 反应是一种将p = n 转化为c = n的有效方法， 最近， 该反应广泛地应用于氮杂环的合成y 7 - t 7 ， 并己 成为一种合成新型氮杂环 及具有生理活性的天然杂环化合物的新方法。 本节拟就最近几年氮杂 w i t t i g 反应的研究进展作一综述。 一、分子间氮杂w i t t i g 反应 ( i n t e r m o l e c u l a r a z a - w i t t i g r e a c t i o n ) 麟亚胺可与醛酮、异 ( 硫)氰酸酷等在温和的中性条件下反应，以良好的 产率生成相应的席夫碱、碳二亚胺等。虽然伯胺亦可与醛酮缩合生成席夫碱， 但是如果相应的伯胺 ( 如烯氨)不稳定或在酸性缩合条件下产物或反应物不稳 定，则可应用分子间氮杂 w i t t 喀 反应来制备。最近的许多研究结果亦显示了 在有机合成中应用分子间氮杂 w i t t i g反应的优越性，例如利用此反应温和的 硕士学位论文 n ) 八 s r r a s i i i e s ( s 中性条件可以保护许多官能团。 、糖分子中的保护基得到保护【s a t r s u g a r c h 2 n = p p h 3 rncs 一- 勺 卜 r . t . 1 h r r s u g a rc h 2 n = c = n r h丫 ， -闷卜 r s u g a rc h 2n x 乏 n h r r = w , s u g a r ; y = h o . h s , p ip e r id i n y i 2 、亚矾的旋光活性得到保护h i 1 0 %- 91 、p n h ra r - 丫s ,产r f c h 3 h 若用伯胺代替磷亚胺反应， 对于多氟取代的r r ， 则由于伯胺与反应物的加 成产物较稳定， 必须使用强的脱水试剂， 刁 一 能发生进一步的消去反应生成产物， 而这样又容易造成产物的消旋化。 3 、缩醛保护基得到保护州 h e a t in g , 5 h r 4 8 -a / / - 1 % s i0 2 . h 屯 (pmu )2 c ; h - n - h n几蔽 屯 一o h c j ! i n - p h f e ( c o ) 3 f e ( c o ) 3 若直接用伯胺代替磷亚胺会破坏缩醛保护基。 二、分子内氮杂w i t t i g 反应 ( i n t r a m o l e c u l a r a z a - w i t t i g r e a c t i o n ) 分子内氮杂w i t t i g 反应可应用于合成五八元杂环， 由于这种方法原料易 得、条件温和、产率良好，而且是在中性条件下进行，尤其适合于分子中含有 对酸碱敏感基团的物质，因此，分子内氮杂 w i t t i g反应己 成为一种合成氮杂 环的有效手段。 i ,五员杂环的合成3 q t+b一 chot-b ph9h _r.t 9hrn, 99i 患 经连续的s t a u d i n g e r 反应和分子内氮杂w i t t i g 反应， 得到毗咯琳衍生物， 该反应山于在温和的中性条件下进行，产物未发生消旋化。 2 、六吊条环的合成7 p o s 4 t-e u)m e2 雀 黔 、 0 y = r 1 0 , r i r z n h , r i n h 2 a r s h 3 、串 联的电 环合成环 ( t a n d e m a z a - w i t t i g / e i e c t r o c y c i i c r i n g c l o s u r e ) 串 联的电 环合成环是首先通过磷亚胺叶立德的分子间氮杂 w i t t i g反应引 入共扼的氮杂己三烯，再利用其电 环合成环。例如 ” 硕士学位论文 m a s i 王 r s川e s i s n = p p h 3r i c h = c ( r 2 ) c h o 一一7 n *c / ns 奢 一 -2h-40%-70% 叼子 r2 4 、串联的杂 d i e l s - a l d e r成环 ( t a n d e m a z a - w i t t i g / h e t e r o - d i e l s - a l d e r c l o s u r e ) 杂d i e l s - a l d e r 反应是制备杂环化合物的一种重要方法， 应用氮杂w i t t i g 反应制得氮杂二烯，再利用氮杂二烯与亲双烯体的杂d i e l s - a l d e r 反应， 可以 为杂环化合物的合成提供一条新的途径。由于一般由氮杂 w i t t i g反应得到的 氮杂二烯是缺电子体系，因而与一般的亲双烯体反应收率很低，然而，如果使 用活泼的亲双烯体则可得到满意的结果。例如r +.u _c o o e t 尺 ，/- 二户，。3 o hggooet ir nph n=pph3 r .t. r i ph oh cco oe i 6 0 %- 8 0 % 、 人。 r ir y i c o o e i 5 、应用双麟亚胺叶立德的串联反应 ( 丁 a n d e m r e a c t i o n u t i l i z i n g b i s - i m i n o p h o s p h o r a n e ) 由双磷亚胺的反应可以制备一些通常难以制得的杂环体系， 因而其研究引 人注目。 和单麟亚胺相比， 双麟亚胺叶立德的反应由于彼此之间的相互作用而 显得更为复杂，其中往往经过多步的串联反应过程，然而，反应的操作却十分 简便，而且容易制得一些复杂的杂环系卜 。例如 月 o o 斌 h恤 n = p p h 3 t o l u e n e . . . . . . .- r e fl u x , 8 5 t o l u e n e 一，目.， 刁卜 二口 . p p h 3 p p h 3 rnco r . t 2 4 h r 5 0 %- 7 0 综上所述，氮杂 w i t t i g反应作为合成含氮化合物 ( 尤其是氮杂环)的一 种新方法，其潜力正不但地被人们认识。应用氮杂 w i t t 喀 反应不仅可以合成 许多己知的具有生理活性的氮杂环化合物，还可以合成一些新的杂环体系。 可 以 预见， 氮杂w i t t i g 反应在含氮化合物及杂环合成中会起越来越大的作用。 第三节课题的提出 根据上述文献综述，咪吟琳酮类化合物具有良好的生物活性，尤其是 r p a 4 0 7 2 1 3 这一类2 - 烷硫基咪噢琳酮衍生物的良好杀菌活性， 本课题拟主要设 计与合成新型5 一 芳基亚甲基一 2 -( 氧、硫等)杂原子取代咪吟琳酮类化合物， 并探讨其生物活性，尤其是杀菌活性，通过在其 2 . 3位引入各种不同类型的 取代基团，如2 - c 4 一 甲硫基苯氧基) 、2 一 烷硫基、2 一 烷氧基、3 - 芳基、3 一 烷基 等， 研究咪吟琳酮环上取代基对母体生物活性的影响以指导进一步的合成与性 质研究。 预期在咪峰琳酮环的2 位引入含硫取代基时， 能得到具有较高杀菌活 性的化合物。 由 于氮杂 w i t t i g反应己 成为一种有效的合成杂环的新方法，本课题试图 利用三组分串联 a z a - w i t t i g反应所具有的反应条件温和，收率良好等特点， 来合成三种类型新型的2 -取代基 ( 4 一 甲硫基苯氧基、烷硫基、烷氧基等)咪 呻琳酮衍生物，并探讨成环反应的规律。 本课题的研究， 有利于探索新的具有应用价值的吟类杀菌剂，为发现新杀 菌剂积累数据和经验，同时，可以 提高氮杂 w i t t i g反应在杂环合成中的应用 价值，为杂环化合物的合成提供成环的新方法。 硕士学位论文 n i a s i王r s i l i h s i s 第二章2 - ( 4 一 甲硫基苯氧基) - 5 一 芳基亚甲基一 4 h - 咪哇琳- 4 - 酉 同 的合成与杀菌活性 我 们曾 应 用串 联a z a - w i t t i g 反 应 , 制 得2 - 氨 基 和2 一 芳 氧 基 取 代 咪 畔 琳 酮 衍生物，部分化合物表现出一定的抑菌活性厂 ， 2 气 4川 ，而且一般而言， 2 一 芳氧基 取代抑菌活性较好。为了寻找最佳抑菌活性的2 一 芳氧基取代咪吟琳酮衍生物， 参 照r p a 4 0 7 2 1 3 分子, 中2 一 甲 硫基取代有利于杀菌 活性的 提高， 我们进一 步 将 这种方法应用于合成 2 - ( 4 一 甲硫基苯氧基) - 5 一 芳基亚甲基一 4 h 一 咪吟琳酮衍生 物，以考察4 一 甲硫基苯氧基取代对咪啤琳酮母体杀菌活性的影响口 第一节合成路线 以芳基乙烯基磷亚 胺1 与芳基异氰酸醋发生a z a - w i t t 坛反应， 生成碳二亚 胺 2 ，再在催化量的固体碳酸钾作用下进一步与对甲硫基苯酚反应， 经过肌中 间体3 的环化反应，得到2 8 个未见文献报道的目标化合物4 ( 具体合成实验见 第六章实验四、五) ，其合成路线如下: a ll代=pphy c o o e t m e s 毕 丫 。 。 a rt武-c =n a r2 cooe t - 才入n _ a , 2 n 刹 洲 犷 决 一 e t on n 只_/ 一 i - s w ai a r t = 4 - c i- p h , 3 - c i- p h , 2 - c i- p h , 2 , 4 -2c i- p h ,3 - b r - p h ,4 - m e o - p h , 2 - f u ry ) ar = p h .4 - c i- p h .3 - c i - p h . 4 - me - p h 第二节中间体麟亚胺的制备 以a 一 氯代乙酸乙酷和叠氮化钠发生取代反应生成 a 一 叠氮基乙酸乙酷5 , 再在醇钠作用下与芳醛发生缩合反应生成a 一 叠氮基芳基亚甲基乙酸乙酷 6 ， 再 与三苯基麟发生a z a - w i t t 喀反应生成烯基嶙亚胺1 ( 具体合成实验见第六章实 验一、二、三) ， 其合成路线如下: clc 、 co et 竺 、 ach * 00 。 a n c h oc ic h 20 0 0 et n- n 3c h 20 0 0 et rv a cooe t p p h 3 r洲 n = p p h 3 a n = 4 - c i- p h . 3 - c i- p h , 2 - c i- p h , 2 ,4 - 2 c 1- p h , 3 - b r - p h , 4 - m e o - p h , 2 - f u ry l 第三节结果与讨论 一、中间体麟亚胺的制备 1 , a 一 叠氮基芳基亚甲基乙酸乙醋6 的制备 反应条件和产率见表2 - 1 表2 - 1缩合反应制备。 一 叠氮基芳基亚甲基乙酸乙酷6 的条件与产率 化合物 6 a 6 b 6 c : h 6 e 6 f 6 g 6 h a r p h 4- c 1 - p h 3 - c i - p h 2 - c 1 - p h 2 , 4 - 2 c 1 - p h 3 - b r - p h 4 - c h ,0 - p h , 2 - iix m* 反应时间 ( h r ) 状态 黄色n体 淡 黄i司体 黄色m体 黄色固体 粉红in体 棕黄同休 黄色固休 黄色1叔休 产率 %) 61 4 6 3 2 4 4 4 5 5 6 6 1 61 硕士学位论文 ma s t e r s i i i g s i s 讨论如下: ( 1 ) 、由a 一 叠氮基乙酸乙醋 5与芳醛缩合制备。 一 叠氮基芳基亚甲基乙酸 乙酷6 是制备中间体麟亚胺的关键。 ( 2 ) 、 制备a 一 叠氮基芳基亚甲 基乙酸乙酷6 时， 体系必须绝对无水。 a r c h o 使用前必须提纯，尽量除去其中所含的芳酸。 ( 3 ) 、因a 一 叠氮基芳基亚甲基乙酸乙酷6 稳定性不太好，反应应在冰盐浴 条件下进行，温度控制在一 5- 1 0 左右，反应过程中体系黄色不能太深， 特别 不能变黑，最佳滴加速度为 1 滴/ 2 - 3 秒，滴加速度过快则体系温度升高，颜 色加深，副产物增多，产率降低;滴加速度过慢，则比较费时。 ( 4 ) 、芳醛上的取代基对反应同样有较大影响，当芳醛上取代基为给电子 基时，产率较高:而当芳醛上取代基为吸电子基时，产率则较低。 ( 5 ) 、 从表 2 - 1 可看出， 缩合反应的时间以 1 -4 小时为宜。对给电子基取 代的芳醛， 反应时间为4 小时左右; 对吸电子基取代的芳醛， 反应时间为1 - - 2 小时。 2 、中间体麟亚胺的制备 反应结果见表2 - 2 表2 - 2 中间体磷亚胺 1 的制备 麟亚in 1 a i b 1 c 1 d 1 e 1 f 7 g 1 h a r p h 4 - c 1 - p h 3 - c l - p h 2 - c 1 - p h 2 , 4 - 2 c 1 - p h 3 - b r - p h 4 - c m - p h 2 一 !庆 喃摧 反 倪 时间 ( h r ) 状态 自色i c i 体 淡黄i m 体 黄色i司体 棕红!e ll 体 淡黄固体 棕红!m 体 淡黄1a 1 体 负绿固体 产率 ( %) 9 5 7 6 7 9 7 1 7 7 8 2 8 8 8 4 熔点 ( : 1 4 9 - 1 5 1 1 8 1 一 1 8 3 1 2 0 - 1 2 3 1 4 5 - 1 4 9 1 7 0 - 1 7 2 1 2 4 - 1 2 7 1 1 7 - 1 2 1 1 2 6 - 1 2 7 得到的4 一 叠氮基芳基亚甲基乙酸乙酷 6不可久置，真空干燥一夜后再与 p h p室温反应。磷亚胺 1 较稳定，干燥、 避光处可放置很长时间。 三苯基磷的s t a u d i n g e r 反应收率良好，一般可达到7 1 - 9 5 % 0 化合物 6与 h a t o ff 制备外， 不稳定中间体碳二亚胺2 的制备以 及异氰酸醋中苯环上取代基 电子效应和空间位阻，亲核试剂的亲核能力对反应也有所要求， 归纳如下: ( 1 ) ,碳二亚胺 2不宜久置，随用随制，制备时不宜搅拌，氮气保护，分 离出三苯氧麟后的碳二亚胺不用分离直接使用。 ( 2 ) 、异氰酸酷的苯环上( 特别是 2 , 4位) 连有供电子取代基时，制备碳二 亚胺 2 的反应需要6 - 7 小时， 而连有吸电子取代基时， 反应时间只须 3 - 4 小时 即可。同时，异氰酸p ei 苯环的空间位阻对反应影响非常女.草t : t tv后1 , x, f r9 二、2 一 对甲硫基苯氧基咪嫂琳酮4 的制备( 反应结果见表2 - 3 ) 表2 - 3 2 - (4 一 甲 硫 基 苯 氧 基 ) - 5 一 芳 基 亚 甲 基 一 4 h 一 咪 畔 琳 - 4 - 酮4 的 制 务 化合物 4 a 4 b 4 c 4 d 4 e 4 f 4 g 4 卜 4i 4 j 4 k 41 4 m 4 n 4 o 4 p 4 q 4r 4 s 4 t 4 u 4 v 4 w 4 x 4 y 4 z 4 a 4 b a r 4 - c i - p h 3 - c 1 - p h 2 - c l - p h 2 , 4 - 2 c 1 - p h 3 - b r - p h 4 - m e o- p h 2 - f u r v l 4 - c i - p h 3 - c l - p h 2 - c 1 - p h 2 , 4 - 2 c 1 - p h 3 - b r - p h 4 - m e 0 - p h 2 - f u r v l 4 - c i - p h 3 - c i - p h 2 - c i - p h 2 , 4 - 2 c 1 - p h 3 - b r - p h 4 - m e 0 - p h 2 - f u r v l 4 - c 1 - p h 3 - c l - p h 2 - c 1 - p h 2 , 4 - 2 c 1 - p h 3 - b r - p h 4 - m e 0 - p h 2 - f u r v l ar品体颜色 p h p h p h p h p h p h p h 4 - m e - p h 4 - m e - p h 4 - m e - p h 4 - m e - p h 4 - m e - p h 4 - m e - p h 4 - m e - p h 4 - c i - p h 4 - c i - p h 4 - c i - p h 4 - c i - p h 4 - c 1 - p h 4 - c 1 - p h 4 - c i - p h 3 - c 1 - p h 3 - c i - p h 3 - c i - p h 3 - c l - p h 3 - c 1 - p h 3 - c i - p h 3 - c i - p h 反应条件 r . t . 八2 h r r . t . 八2 h r r . t . / 1 2 h r r . t . / 1 2 h r r . t . / 1 2 h r r . t . / 1 2 h r r . t . / 1 2 h r r . t . / 1 2 h r r . t . 八2 h r r . t . 八2 h r r . t . / 1 2 h r r . t . / 1 2 h r r . t . / 1 2 h r r . t . 八2 h r r . t . 八o h r r . t . / 1 o h r r . t . / 1 o h t r . t . / i o h r r . t . / l 0 h r r . t . / 1 0 h r r . t . / 1 o h r r . t . / i i h r r . t . / i l h r r . t . / 1 2 h r r . t . / 1 2 h t r . t . / 1 2 h r r . t . 八2 h r r . t . / 1 2 h r 浅黄 浅黄 浅黄 黄色 浅黄 浅黄 黄色 浅黄 浅黄 黄色 浅黄 黄色 黄色 黄褐 浅黄 浅黄 黄色 浅段 浅黄 浅黄 关色 浅黄 浅黄 黄色 黄色 浅负 浅黄 黄色 产率( % ) 7 8 8 3 7 4 8 4 71 7 3 7 1 6 2 6 6 5 8 7 5 6 4 8 9 5 6 5 4 6 0 5 7 5 8 5 6 8 4 5 2 7 4 5 7 7 7 8 7 7 0 8 6 5 7 溶点( ) 1 6 0 -1 61 1 4 0 - 1 4 1 1 5 1 -1 5 2 1 6 2 - 1 6 3 1 3 8 - 1 3 9 1 6 1 一 1 6 2 1 9 1 一 1 9 2 1 5 0 - 1 5 1 1 4 0 -1 4 1 1 1 8 -1 1 9 1 4 8 - 1 4 9 1 5 5 - 1 5 6 1 7 1 一 1 7 2 1 2 0 - 1 2 1 1 8 8 - 1 9 0 1 6 5 - 1 6 6 1 81 - 1 8 2 1 8 7 一 1 8 9 1 7 9 - 1 8 0 1 8 4一 1 8 5 1 5 0- 1 5 1 1 7 5 一 1 7 6 1 4 5 - 1 4 7 1 6 1 一 1 6 2 1 7 6 - 1 7 8 1 5 9 - 1 6 0 1 5 3 - 1 5 4 1 2 7 -1 2 8 讨论如下: 1 4 硕士学位论文 n i 入 s t e r s i i i e s is 合成2 一 对甲硫基苯氧基咪哇琳酮4的关键除a 一 叠氮基芳基亚甲基乙酸乙 酷6 的制备外， 不稳定中间体碳二亚胺2 的制备以及异氰酸酷中苯环上取代基 电子效应和空间位阻，亲核试剂的亲核能力对反应也有所要求， 归纳如下: ( 1 ) 、碳二亚肢 2不宜久置，随用随制，制备时不宜搅拌，氮气保护，分 离出三苯氧麟后的碳二亚胺不用分离直接使用。 ( 2 ) 、异氰酸酷的苯环上( 特别是 2 , 4位) 连有供电子取代基时，制备碳二 亚胺 2 的反应需要6 - 7 小时，而连有吸电子取代基时，反应时间只须 3 - 4 小时 即可。同时，异氰酸酷苯环的空间位阻对反应影响非常大，甚至使反应不能发 生。例如用2 - 氯苯基异氰酸酷制备的碳二亚胺2 与亲核试剂的反应能力很弱。 ( 3 ) 、若没有碳酸钾催化，碳二亚胺 2与酚的反应并不进行。文献报道酚 与 碳二亚胺要在高 温下 ( 约1 6 0 0c ) 才能反应la v ) ，然而碳二亚胺2 在高 温下不 稳定或成环为异喳琳闹。 考虑到酚盐的亲核性强于酚， 我们在反应体系中加入 碳酸钾催化，以c h ,c n作溶剂，结果室温下顺利制得了2 一 对甲硫基苯氧基一 5 - 芳基亚甲基一 4 h - 咪吟琳- 4 - 酮4 0 ( 4 ) 、三组分反应过程中若用二氯甲 烷作溶剂，加入无水k 2 c 0 :, 固体后， 产 物为没有关环的肌中间体3 ，也有少量关环产物生成，若增大溶剂的极性，改 用c h ,c n 作溶剂在无水k 刃 氏固体催化下， 则反应液颜色立即变深， 很容易得到 关环产物。这是由于溶剂的极性增大，且在 k _c o固体作用下，亲核试剂生成 氧负离子， 亲核能力增强， 同时有过度态生色基团氮负离子生成， 故容易成环。 因而，该反应的机理可解释如下刹 j : a , / 一 c l , ( 3 ) ,。 一 卤代烷的活性较好。 第三节波谱性质 一、i r 分析 1 , 2 一硫代一 4 一 咪哇琳二酮 1 0 的 i r 分析 2 -硫代一 4 - 咪畔琳二酮1 0的i r 数据见表3 - 3 ，其中用方法a制得1 0 6 的 i r 谱图见图3 -1 :其中用方法 b 制得 1 0 e 的 i r 谱图见图3 -2 0 从其i r 数据，可以归纳如下: ( 1 ) 、所有基团的特征吸收峰均很明显。 ( 2 ) 、对于2 一 硫代一 4 一