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白血病 同济大学附属同济医院血液科薄兰君 1 一 定义 是一类造血干细胞的克隆性恶性疾病 其克隆中的白血病细胞增殖失控 分化障碍 凋亡受阻 而停滞在细胞发育的不同阶段 在骨髓和其他造血组织中白血病细胞大量增生积聚 并浸润其他器官和组织 而正常造血受抑制 2 二 分类 急性白血病ANLL M0 急性髓细胞白血病微小分化型M1 急性粒细胞白血病未分化型M2 急性粒细胞白血病部分分化型M3 急性早幼粒细胞白血病M4 急性粒 单核细胞白血病M5 急性单核细胞白血病M6 急性红白血病M7 急性巨核细胞白血病 3 ALL L1 小细胞为主L2 大细胞为主L3 大细胞为主 大小较一致 胞浆较多 胞浆嗜碱性 空泡明显 4 慢性白血病 慢性粒细胞白血病 慢性淋巴细胞白血病 5 三 发病情况 白血病是一种常见的恶性肿瘤 我国白血病的年发病率为2 76 10万 占男性恶性肿瘤第6位 女性恶性肿瘤第8位 在儿童和青少年中占第一位 我国急性白血病比慢性白血病多见 约5 5 1 儿童ALL多见 成人ANLL多见 6 慢性白血病随着年龄增长发病率逐见升高 我国CML多见 CLL少见 欧美CML少见 CLL多见 7 四 病因 一 辐射损伤二 化学因素三 病毒因素四 遗传因素 8 其他血液病 某些血液病最终可能发展为白血病 如 MDS 淋巴瘤 多发性骨髓瘤等 9 五 病理 白血病细胞的增生和浸润 出血 组织营养不良和坏死 继发感染 10 急性白血病 急性白血病是起源于造血干细胞的克隆性恶性疾病 骨髓中异常的原始细胞及幼稚细胞 白血病细胞 大量增殖并浸润器官 组织 正常造血受抑 主要表现为贫血 出血 感染和浸润等征象 11 FAB分类 AL ANLL M0急性髓细胞白血病微分化型M1急性粒细胞白血病未分化型M2急性粒细胞白血病部分分化型M3急性早幼细胞白血病M4急性粒 单核细胞白血病M5急性单核细胞白血病M6红白血病M7急性巨核细胞白血病 12 正常骨髓象 13 AML M0 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 AL L1原始和幼淋巴细胞以小细胞 直径 为主L3原始和幼淋巴细胞以大细胞为主 大小较一致 细胞内有明显空泡 胞浆嗜碱性 染色深 27 28 29 30 临床表现 一 贫血早期即出现进行性苍白 以皮肤和口唇粘膜为明显 随着贫血的加重可出现活动后气促 虚弱无力等症状 31 二 出血以皮肤和粘膜出血多见 表现为紫癜 瘀斑 鼻衄 齿龈出血 消化道出血和血尿 出血的主要原因是由于骨髓被白血病细胞浸润 巨核细胞受抑制使血小板生成减少 32 三 感染多数病人有发热 热型不定 发热原因主要是继发感染 33 四 白血病细胞浸润白血病浸润可造成患者肝 脾轻至中度肿大 肿大的肝脾表面光滑 质软 淋巴结肿大较轻 多局限于颈部 颌下 腋下和腹股沟等处 34 纵隔淋巴结肿大可出现呛咳 呼吸困难等 腹腔淋巴结肿大有时可伴有腹痛 35 骨骼和关节 常有胸骨下段局部压痛 可出现关节 骨骼疼痛 尤以儿童多见 发生骨髓坏死时 可引起骨骼剧痛 36 骨痛 骨痛的主要原因与骨髓腔内白血病细胞大量增长 压迫和破坏临近骨质及骨膜浸润有关 37 眼部 粒细胞白血病形成的粒细胞肉瘤或绿色瘤是白血病细胞聚集而形成的局部包块 由于此类细胞内含丰富的过氧化酶 瘤块切面呈现绿色而得名 一般多侵袭骨膜 硬脑膜及韧带组织 最常见于眼眶 可引起不对称的突眼 复视或失明 38 口腔和皮肤 AL尤其是M4和M5 由于白血病细胞侵润可使牙龈增生 肿胀 皮肤可出现蓝灰色斑丘疹 局部皮肤隆起 变硬 呈紫蓝色结节 39 中枢神经系统浸润白血病细胞侵犯脑实质和 或 脑膜时即引起中枢神经系统白血病 在急性淋巴细胞白血病多见 40 其他浸润 睾丸 牙龈 皮肤等 41 实验室检查一 血象 42 二 骨髓象 43 低增生性白血病 骨髓增生低下 但原始细胞占30 以上者称为低增生性白血病 其主要特点有 多见于老年人 病情进展缓慢 白血病细胞浸润不明显 肝 脾一般不肿大 外周血三系细胞减少 未见或仅见少量原始细胞 骨髓象呈增生减低 原始细胞占30 以上 44 裂孔 现象 多数白血病病例骨髓象有核细胞显著增生 以原始细胞为主 而较成熟的中间阶段的细胞缺如 并残留少量成熟粒细胞 形成所谓 裂孔 现象 45 三 组织化学染色 46 47 48 免疫学分型 近几年来随着单克隆抗体的应用 白血病免疫分型已用于临床 使形态学上难于辨认的细胞得以辨认 可使90 的急淋和急非淋得到正确分型诊断 49 细胞遗传学 目前应用高分辨分带技术 发现80 患者有染色体组型异常 且与分型有关 例如 AML M3 染色体t 15 17 50 分子遗传学 人们对急性白血病发生的分子机制有了深入的认识 发现了一些特异的 与疾病诊断和预后密切相关的基因改变 51 MICM分型 形态学 免疫学 细胞遗传学 分子遗传学结合的分型 即MICM分型 52 血液生化改变 血清尿酸浓度增高 急性单核细胞白血病血清和尿溶菌酶活性增高 急粒不增高 而急淋常降低 53 诊断 一 根据急性白血病的临床表现血象及骨髓象的改变 作出正确诊断 二 确定白血病类型以便选择适当治疗方案 根据细胞形态 细胞化学或免疫学 染色体等技术 对急性白血病作出分型诊断 对少数难以识别者 须采用单克隆抗体或电镜检查综合分析 三 中枢神经系统白血病诊断 有白血病细胞浸润和颅内压升高之症状和体征者 脑脊液改变 压力 0 02Kpa 200mm水柱 或 60滴 分 白细胞 0 01 109 L 涂片见到白血病细胞 蛋白 450mg L 排除其他原因造成中枢神经系统或脑脊液的类似改变 54 鉴别诊断 1 白细胞减少型白血病须与再生障碍性贫血 粒细胞缺乏症相鉴别 骨髓检查有助确诊 粒细胞缺乏症的恢复早期骨髓酷似急性粒细胞白血病 但随着时间的推移则可区别 55 2 传染性单核细胞增多症和传染性淋巴细胞增多症须与急性单核细胞和急性淋巴细胞白血病相鉴别 前者一般无贫血及血小板减少 骨髓原始细胞和早期幼稚细胞不增高可资鉴别 56 3 类白血病反应 常并发于严重感染 恶性肿瘤等基础疾病 并有相应原发病的临床表现 白细胞数可达50X109 L 粒细胞胞浆中常有中毒颗粒和空泡 嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞不增多 NAP反应强阳性 Ph染色体阴性 血小板和血红蛋白大多正常 原发病控制后 类白血病反应亦随之消失 57 4 骨髓增生异常综合症正常人原始细胞与早幼粒细胞沿骨小梁内膜分布 MDS患者在骨小梁旁区和间区出现3 5个或更多的成簇状分布的原粒与早幼粒细胞 称为不成熟前体细胞异常定位 即为ALIP 该病的RAEB及RAEB T型除病态造血外 外周血中有原始和幼稚细胞 但骨髓中原始细胞不到30 58 巨幼细胞贫血 59 治疗 急性白血病的治疗包括两个重要环节 改善患者一般状况 防治并发症 为抗白血病治疗创造条件 大量杀灭白血病细胞 促进正常造血功能的恢复 具体措施为 60 一 一般治疗 一 紧急处理高白细胞血症 二 防治感染 三 纠正贫血 四 控制出血 五 防止高尿酸血症 61 二 化疗 急性白血病患者初治时的化疗称为诱导缓解治疗或简称诱导治疗 待患者达到完全缓解后则进行缓解后治疗 它又可分为巩固 早期强化治疗与维持治疗两个阶段 62 急性白血病化疗的重要进展之一是联合用药 联合药物的根据为 1 作用于不同细胞周期的药物 2 毒性不同 甚至可能互相抵消毒性 3 能互相强化对白血病细胞的杀伤作用 4 能比较有选择性地杀伤白血病细胞 而宿主细胞恢复较快 63 急性白血病治疗的另一重要进展为注意骨髓外白血病的防治 包括中枢神经系统与睾丸等处的白血病 64 治疗急性白血病还应考虑个体化的原则 如老年患者 有心 肝 肾损害者 往往对化疗耐受性低 因此 化疗就不宜太强烈 65 常用化疗药物的作用与毒副反应环磷酰胺 长春新碱 阿糖胞苷 氨甲蝶呤 66 6巯基嘌呤 柔红霉素 去甲氧基柔红霉素 米托蒽醌 鬼臼乙叉甙 鬼臼噻吩甙 67 左旋门冬酰胺酶 肾上腺皮质激素 维甲酸 亚砷酸 68 急性髓性白血病初治AML的治疗 一 诱导治疗长期以来诱导治疗的目的是获得完全缓解 这是取得长期生存的第一步 综合国内外文献 初治AML的诱导化疗方案主要有以下几类 69 1 以蒽环类药联合阿糖胞苷为主的方案这是目前国际上最常用的方案 目前一般认为DA T 3 7方案是AML的标准诱导方案 其具体用法为 DNR30 70mg m2 3 AraC100 200mg m2 7 6TG100mg m2q12h 7 采用标准的DA T 3 7方案 70 大部分 50 70 的患者只经一疗程即获缓解 如2个疗程仍不获缓解 则预后很差而被称为原发耐药 71 2 三尖杉或高三尖杉在急非淋治疗方案中的应用HA方案 Har3mgbid 3 AraC150mg 7 缓解率为67 74 72 3 中剂量 大剂量AraC ID HDAraC IDAraC 0 5 1g m2q12h HDAraC 1 3g m2q12h 其用法为每次静滴1 3小时 连用3天 对难治性及复发性急非淋有较好的效果 用于缓解后早期强化治疗可延长缓解期 73 4 维甲酸的应用早幼粒细胞白血病的特点是易在诱导治疗阶段发生致命性出血死亡 诱导治疗早幼粒的一大进展是采用全反式维甲酸行诱导分化治疗 缓解率为83 9 治疗中无致命性出血发生 因而目前在国内 维甲酸已成为诱导治疗早幼粒的首选药 74 5 亚砷酸 维甲酸联合应用治疗M3取得好的疗效 75 急性白血病完全缓解 白血病的症状和体征消失 血象Hb 100g L 男 或90g L 女性及儿童 中性粒细胞绝对 1 5 109 L 血小板 100 109 L 外周血白细胞分类中无白血病细胞 骨髓象 原粒 早幼粒细胞 原单 幼单核细胞或原淋 幼淋巴细胞 5 红细胞及巨核细胞系列正常 76 二 缓解后治疗1 传统的缓解后治疗 77 1 用原诱导方案巩固1 2疗程后再维持治疗1 3年 或不巩固仅维持治疗 在维持治疗中可定期用较强的联合方案再强化治疗 间隔时间不等 维持治疗方式有多种 持续口服6MP75mg m2日 用多种药物单药序贯治疗 78 2 定期用原诱导方案和 或其他一些较强的联合化疗方案再强化 在国内常用 一般在第一年内每月再强化1次 第2年每2 3月1次 以后逐渐延长间隔时间 一般治疗2年以上 79 2 近年来的缓解后治疗趋势近年来 急非淋患者的缓解后治疗趋势是采用更强烈而短期的治疗 其方式有 80 1 用原诱导方案巩固4 6疗程 2 以ID HDAraC为主的方案早期强化治疗 3 采用一些与诱导治疗无交叉耐药性的药物如AMSA VP16等组成新的联合方案早期强化 4 前述几种方式的组合 81 难治及复发急非淋的治疗 一 ID HDAraC为主的方案 82 在各种治疗方法中 最常用的是ID HDaraC为主的方案 治疗复发性急非淋 其缓解率在40 88 治疗难治性急非淋多在40 以下 83 二 其他方案报告较多的方案有AraC NVT VP16 或NVT VP16 84 急性淋巴细胞白血病初治ALL的治疗 一 诱导治疗 85 成人急淋初诊时 多数病人病情笃重 进展迅猛 合并症亦甚多 死亡率极高 因此在确诊后 应及时进行诱导治疗 86 用VCR Pred DNR orAdr Aase为主的强烈联合诱导方案 使缓解率达66 94 由于应用了强烈的诱导治疗 因此毒副作用亦相应增大 特别是骨髓受抑 血中粒细胞减少 致感染或败血症而死于诱导治疗期者也较多 常需要较强的支持治疗措施 87 二 巩固和强化治疗当病人获缓解后 必须进一步消除体内用常规方法不能检测的残留白血病细胞 防止复发 以延长缓解期 使病人能长期存活 强化巩固须在病人病情缓解后立即进行 88 巩固强化方案各家有所不同 但总的原则基本上采用多药联合 交替序贯 剂量较大和防治中枢神经系统白血病 包括MTX 6TG AraC VCR Pred Aase CY等7种药物 以不同组合 不同剂量和不同给药途径的长达3个月的强化治疗 89 三 维持治疗多数倾向于在强化巩固治疗后用较低剂量的化学药物维持治疗 常用的药物为6MP MTX CY AraC VCR Pred等 90 难治与复发成人急淋的治疗部分病人对常规化疗方案没有反应 或用联合方案治疗1 2个疗程 仍不能达缓解 称之为难治性急淋 91 即使达缓解的病人 相当多数最终仍复发 无论前者还是后者 两者的白血病细胞对化疗药物皆有程度不同的耐受性 对以上联合化疗的反应皆不满意 预后较差 目前有如下几种方法 92 1 选用新的化疗药物目前可供选择的药物有 VM26 VP16 AMSA ACR等 93 2 中或高剂量MTX或AraC治疗中到高剂量的MTX治疗可以从200mg m2 日 开始 在几周内逐渐增加剂量到6g m2 日 同时用四氢叶酸以减少高剂量MTX对造血及胃肠道的毒性反应 可使33 75 的耐药急淋达缓解 单用高剂量AraC对晚期急淋的疗效不如急性髓性白血病的好 其缓解率约30 94 三 中枢神经系统白血病的治疗 中枢神经系统白血病 由于化疗药物难以通过血脑屏障 隐藏在中枢神经系统的白血病细胞不能有效被杀灭 因此引起中枢神经系统白血病 中枢神经系统白血病可发生在疾病各个时期 但常发生在缓解期 以急淋白血病最常见 临床表现为头痛 恶心呕吐 颈项强直 甚至抽搐昏迷 95 三 中枢神经系统白血病的治疗 MTX鞘内注射颅部放射线照射 96 四 睾丸白血病治疗 放射治疗 97 五 造血干细胞移植 异基因骨髓移植异基因外周血干细胞移植自身骨髓移植自身外周血干细胞移植脐血干细胞移植 98 99 100 101 102 预后 未经治疗平均生存期三个月 经过现代治疗方法 已有不少患者取得疾病缓解以至长期存活 103 慢性粒细胞白血病 是一种造血干细胞恶性疾病 病程发展较缓慢 临床表现为进行性脾肿大和白细胞增多 晚期可出现急性白血病的征象和血液学改变 104 临床表现 起病缓慢 早期可以没有任何症状 最早出现的自觉症状往往是乏力 低热 多汗或盗汗 体重减轻等代谢亢进表现 105 脾肿大可引起左季肋部或左上腹沉重不适 食后饱胀的感觉 由于症状进展缓慢 就医时往往离起病已有数月之久 较少见的症状有背痛或四肢痛 因脾脏梗塞而觉左上腹或左下胸剧痛 106 晚期当血小板减少时皮肤 齿龈易出血 女性可有月经过多 107 白细胞过多的病人 有时可发现由于白细胞在血管内 阻滞 或栓塞而诱发的症状 如视力模糊 呼吸窘迫以及阴茎异常勃起等 在这些病例中 其白细胞计数常远远高于500 109 L 108 体征 最突出的体征是脾肿大 一般病人初次就诊时常常已达脐平面以下 坚实 无压痛 但如有新近发生的脾梗塞则有明显的局部压痛 并可以听到摩擦音 109 肝脏亦常有中度肿大 但不如脾肿大显著 皮肤及粘膜中度苍白 浅表淋巴结多不肿大 胸骨下部常有轻至中度压痛 110 晚期可出现皮肤和粘膜瘀点 眼底可出现静脉充血和白心的疲点 眼眶 头颅以及乳房和其他软组织可出现无痛性肿块 绿色瘤 111 慢性期一般约1 4年 以后逐渐进入到加速期 以至急性变期 112 实验室检查 血象 白细胞计数高在100 109 L以上 血片中大多为中性杆状核和晚幼粒细胞 其余为分叶核 中幼粒 早幼粒和少数原始粒细胞 嗜酸性及嗜碱性粒细胞亦增多 早期血红蛋白及红细胞轻度减少 血小板正常或增加 晚期红细胞和血小板减少 113 114 骨髓象 骨髓呈增生明显至极度活跃 细胞分类与周围血相似 骨髓片中 可见到各期粒细胞 其中以中 晚幼粒为主 原粒细胞及早幼粒较正常增多 但一般不超过5 10 嗜酸和 或 嗜碱性粒细胞增多 红细胞系相对减少 粒 红约10 50 1 幼红细胞和巨核细胞早期常增多 晚期减少 115 116 90 患者成熟的中性粒细胞碱性磷酸酶活性明显降低 117 118 119 120 染色体检查 Ph 染色体见于90 以上慢粒病人 Ph 染色体被认为是慢粒多能干细胞的肿瘤性标志 少数慢粒病人Ph 染色体为阴性 根据有无Ph 染色体可将慢粒为Ph 阳性和Ph 阴性两大类 前者预后优于后者 121 血液生化 血清及尿中尿酸浓度增高 主要是化疗后大量白细胞破坏所致 122 血清维生素B12浓度及维生素B12结合力显著增高为本病特点之一 增高的幅度与白细胞增多程度成正比 增高的原因是大量正常的和白血病粒细胞产生过多的运输维生素B12的钴胺传递蛋白 有关 123 诊断和鉴别诊断 根据脾大 血液学改变 Ph染色体阳性可作出诊断 其他需要鉴别者有 124 其他原因引起的脾肿大 血吸虫病 肝硬化 脾亢等 125 类白血病反应 NAP反应强阳性 原发病控制后 类白血病反应随之消失 126 骨髓纤维化 NAP阳性 幼红细胞持续出现于血中 红细胞形态异常 泪滴状红细胞易见 127 病程演变 慢性期 可持续1 3年 加速期 常有发热 虚弱 骨痛 贫血 出血 血或骨髓原始细胞 10 外周血嗜碱性粒细胞 20 血小板进行性减少或增高 除Ph染色体外又出现其他染色体异常 GM CFU培养 集簇增加而集落减少 128 急变期 骨髓中原始细胞或原淋 幼林或原单 幼单 20 一般为30 80 外周血原 早 30 骨髓中原 早 50 出现髓外原始细胞浸润 急变预后极差 往往在数月内死亡 129 治疗 化学治疗 羟基尿马利兰干扰素 130 骨髓移植 应在慢性期缓解后尽早进行 131 白细胞单采 主要用于白细胞淤滞症 132 脾切除 缓解症状 133 伊马替尼 为2 苯胺嘧啶衍生物 能特异性阻断ATP在ABL激酶上的结合位置 使酪氨酸残基不能磷酸化 从而抑制BCR ABL阳性细胞的增值 134 但是 Gleevec也有其潜在的严重副作用 每五个病人当中 就有一人发生出血之类的严重副作用 须要改变分量或暂停服用药物 至今仍未有人因副作用而身亡 135 急变的治疗 按急性白血病治疗 136 预后 中数生存期约39 47个月 五年生存率25 50 个别生存10 20年 137 慢性淋巴细胞白血病 是由于单克隆小淋巴细胞扩增 蓄积浸润骨髓 血液 淋巴结和其他器官 最终导致正常造血功能衰竭的恶性疾病 138 临床表现 典型B细胞慢淋起病缓慢 早期常无症状 可在体检或血常规检查时偶然发现 另一些则因淋巴结或肝脾肿大而被发现 139 一 淋巴结肿大最常见 占70 可为全身性 轻至中度肿大 偶可明显肿大 无压痛 触之有橡皮感 与皮肤不粘连 常见于颈部 腋下及腹股沟等处 140 二 肝脾肿大脾肿大常见 40 轻至中度肿大 晚期可达盆腔 偶可发生脾梗死或脾破裂 肝肿大 10 程度不如脾脏 当明显肿大伴肝功能损害 常提示晚期病例 141 三 其它脏器浸润表现50 患者有皮肤表现 较慢粒多见 特异性的如结节 红皮病等 也有非特异性如瘙痒症等 胃及小肠浸润常见 可见纳减 腹胀 消化不良 黑粪 腹泻等 142 肺部浸润主要有弥漫性结节 粟粒状浸润 40 及胸腔积液 15 胸水常血性 也可因淋巴梗阻发生乳糜胸水 骨骼病变常见的有脱钙及骨质稀疏 5 溶骨少见 143 病理检查60 以上患者肾脏双侧性白血病浸润 但一般病变轻微 约20 患者有蛋白尿及显微镜血尿 144 神经系统病变有斑点状脑浸润 甚至结节性脑瘤形成 也可发生脑膜 第 对颅神经 下丘脑 垂体及周围神经病变 颅内压可增高 145 四 免疫缺陷表现带状或单纯疱疹发生率较高 患者易有化脓性感染如肺炎等 也有伴发第二种恶性肿瘤 尤以皮肤及结肠肿瘤 146 T细胞慢淋的临床特点是起病迅速 肝脾肿大 淋巴细胞中度增多 常侵犯中枢神经系统 性腺及真皮深部 对治疗反应差 生存时间短 147 实验室检查 血象 持续性淋巴细胞增多 白细胞 10 109 L 超过100 109 L者不少 淋巴细胞占50 以上 绝对值 5 109 L 以小淋巴细胞增多为主 148 149 骨髓象 有核细胞增生活跃 淋巴细胞 40 以成熟淋巴细胞为主 150 151 免疫分型 多数为B细胞性 T细胞者少 152 染色体 约50 患者有染色体异常 153 诊断和鉴别诊断 一 病史及症状 病史提问 起病缓慢 病人多无明显症状 问诊应注意是否有低热 盗汗 易感染表现 临床症状 乏力 消瘦 纳差 盗汗 体力减退 发热 偶有皮肤瘙痒 154 二 体检发现全身淋巴结肿大 质中等硬 可移动 晚期相互粘连融合 肝脾轻度肿大 晚期脾脏明显肿大 骨痛不明显 晚期皮肤可见出血点 155 三 辅助检查1 血象 正细胞正色素贫血 白细胞计数 10 109 L 分类 淋巴细胞 50 绝对值 5 0 109 L 以成熟淋巴细胞为主 可见幼稚淋巴细胞及异型淋巴细胞 血小板正常或减少 156 2 骨髓象 增生活跃至极度活跃 以成熟淋巴细胞增生明显 占40 以上 原 幼稚淋巴细胞 10 红系 粒系相对减少 巨核细胞正常或减少 157 3 血免疫球蛋白减少 或为单株免疫球蛋白增高 多为IgM型 轻链或 轻链检测阳性 158 四 CLL临床分期及鉴别诊断1 分期 A期 血和骨髓中淋巴细胞增多 3个区域的淋巴组织肿大B期 血和骨髓中淋巴细胞增多 3个区域的淋巴组织肿大C期 除与B期相同外 尚有贫血 Hb 男性 120g L 女性 110g L 或血小板减少 100 109 L 159 2 鉴别诊断应与结核性淋巴结炎 淋巴瘤 传染性单核细胞