晚期大肠癌一线治疗ppt课件.ppt

晚期大肠癌一线规范化治疗 山东省肿瘤医院牛作兴 目录 中国结直肠癌发病现状晚期结直肠癌一线规范化治疗可切除 潜在可切除的肠癌肝转移可切除 新辅助及辅助治疗潜在可切除 转化治疗多发转移无手术机会的姑息化疗疾病进展快 肿瘤负荷大等高危人群转移瘤不可切除 无症状 疾病进展缓慢 老年或者体力状况较差 目录 中国结直肠癌发病现状晚期结直肠癌一线规范化治疗可切除 潜在可切除的肠癌肝转移可切除 新辅助及辅助治疗潜在可切除 转化治疗多发转移无手术机会的姑息化疗疾病进展快 肿瘤负荷大等高危人群转移瘤不可切除 无症状 疾病进展缓慢 老年或者体力状况较差特殊情况下化疗方案的选择二线氟尿嘧啶的价值 辅助化疗后近期复发 新辅助化疗后 转化治疗后 目录 中国结直肠癌发病现状晚期结直肠癌一线规范化治疗可切除 潜在可切除的肠癌肝转移可切除 新辅助及辅助治疗潜在可切除 转化治疗多发转移无手术机会的姑息化疗疾病进展快 肿瘤负荷大等高危人群转移瘤不可切除 无症状 疾病进展缓慢 老年或者体力状况较差特殊情况下化疗方案的选择二线氟尿嘧啶的价值 辅助化疗后近期复发 新辅助化疗后 转化治疗后 中国恶性肿瘤发病与死亡 2010 AnnTranslMed2014 2 7 61 5 全球结直肠癌发病率状况 结直肠癌在我国的发病率与日俱增 已接近发达国家水平2012年我国新发病例约25万 GLOBOCAN2012 男性结直肠癌年龄标准化发病率 每10万人 全球结直肠癌死亡率下降 但我国仍存在上升趋势 1 GLOBOCAN2012 2 2006年 WChen etal ChinJCancerRes2011 23 1 3 9 2007年 WChen etal ChinJCancerRes2012 24 1 1 8 2008年 WChen etal ChinJCancerRes2012 24 3 171 180 2009年 WChen etal ChinJCancerRes2013 25 10 21 2010年 WChen etal AnnTranslMed2014 2 7 61 3 BosettiC etal AnnOncol2013 24 10 2657 2671 发达国家死亡率的下降可能得益于3 早期筛查和诊断率的提高化疗药物和放疗技术的进步疾病管理水平的提高 男性结直肠癌年龄标准化死亡率 每10万人 发达国家1 中国2 中国结直肠癌的规范化治疗势在必行 根据2008年WHO公布的数据 我国结直肠癌5年生存率仅为32 而北美为61 显而易见 我国结直肠癌治疗水平与国际水平存在明显差距 中国结直肠癌的规范化治疗势在必行 中国普外基础与临床杂志2011年11月第18卷第11期 目录 中国结直肠癌发病现状晚期结直肠癌一线规范化治疗可切除 潜在可切除的肠癌肝转移可切除 新辅助及辅助治疗潜在可切除 转化治疗多发转移无手术机会的姑息化疗疾病进展快 肿瘤负荷大等高危人群转移瘤不可切除 无症状 疾病进展缓慢 老年或者体力状况较差特殊情况下化疗方案的选择辅助化疗后近期复发 新辅助化疗后 转化治疗后 二线氟尿嘧啶的价值 VanCutsemE etal AnnOncol2014 00 0 iii1 iii9 治愈 初始可切 快速缩小肿瘤 疾病控制 疾病恶化伴有症状 Group2 疾病控制 低毒 无症状 Group3 患者 目标 最大程度缩小肿瘤 潜在可切 Group1 治疗强度 Group0 手术 方式 治愈延长无进展生存期 缓解患者疾病症状提高治疗耐受性提高生活质量 疾病控制提高治疗耐受性提高生活质量 考虑因素 治愈 缓解患者疾病症状延长无进展生存期 目标导向下的个体化治疗 目录 中国结直肠癌发病现状晚期结直肠癌一线规范化治疗可切除 潜在可切除的肠癌肝转移可切除 新辅助及辅助治疗潜在可切除 转化治疗多发转移无手术机会的姑息化疗疾病进展快 肿瘤负荷大等高危人群转移瘤不可切除 无症状 疾病进展缓慢 老年或者体力状况较差特殊情况下化疗方案的选择二线氟尿嘧啶的价值 辅助化疗后近期复发 新辅助化疗后 转化治疗后 目标导向下的个体化治疗 VanCutsemE etal AnnOncol2014 00 0 iii1 iii9 治愈 初始可切 快速缩小肿瘤 疾病控制 疾病恶化伴有症状 Group2 疾病控制 低毒 无症状 Group3 患者 目标 最大程度缩小肿瘤 潜在可切 Group1 治疗强度 Group0 手术 方式 治愈延长无进展生存期 缓解患者疾病症状提高治疗耐受性提高生活质量 疾病控制提高治疗耐受性提高生活质量 考虑因素 治愈 缓解患者疾病症状延长无进展生存期 初始可切除肝转移的治疗策略 新辅助化疗vs直接手术 优点体内肿瘤原位检测对化疗方案的敏感性早期控制微小转移使切除更容易 更彻底部分短期内快速进展者免于手术之苦 缺点化疗无效 肿瘤进展 原本可切除者失去了手术机会化疗毒性增加手术和并发症风险过度治疗反应 完全缓解PCR 可切除 不可切除 新辅助治疗 新辅助化疗方案选择的基本原则 有效性 对晚期肠癌有效的方案均可 联合 不必过分追求高反应率 目前不主张三药联合安全性 个体化裁量不主张三药联合或联合靶向 毒性增加 NewEPOC研究显示 西妥昔单抗联合化疗PFS没有获益 Bridgewater etal ESMO2014 Abstract542P 随机 III期 多中心 开放研究 主要终点 PFS结果显示 西妥昔单抗联合化疗组较单纯化疗组缩短PFS RAS全野生型人群的PFS 化疗基础上增加西妥昔单抗后 中位PFS从24 5个月缩短至14 3个月HR1 5495 CI 0 90 2 59 p 0 118 0 20 50 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 0 40 30 10 PFS 单纯化疗 n 50 化疗 西妥昔单抗 n 67 时间 月 0 00 0 25 0 50 0 75 1 00 0 12 24 36 48 60 时间 月 PFS 化疗组 n 116 中位20 5个月西妥昔单抗组 n 117 中位14 1个月HR 1 49 95 CI 1 04 2 12 P 0 030 KRAS野生型人群的PFS ITT 目录 中国结直肠癌发病现状晚期结直肠癌一线规范化治疗可切除 潜在可切除的肠癌肝转移可切除 新辅助及辅助治疗潜在可切除 转化治疗多发转移无手术机会的姑息化疗疾病进展快 肿瘤负荷大等高危人群转移瘤不可切除 无症状 疾病进展缓慢 老年或者体力状况较差特殊情况下化疗方案的选择二线氟尿嘧啶的价值 辅助化疗后近期复发 新辅助化疗后 转化治疗后 目标导向下的个体化治疗 VanCutsemE etal AnnOncol2014 00 0 iii1 iii9 治愈 初始可切 快速缩小肿瘤 疾病控制 疾病恶化伴有症状 Group2 疾病控制 低毒 无症状 Group3 患者 目标 最大程度缩小肿瘤 潜在可切 Group1 治疗强度 Group0 手术 方式 治愈延长无进展生存期 缓解患者疾病症状提高治疗耐受性提高生活质量 疾病控制提高治疗耐受性提高生活质量 考虑因素 治愈 缓解患者疾病症状延长无进展生存期 初始不可切除肝转移的治疗策略 转化治疗or姑息治疗 对mCRC有效的全身治疗方案均可用于转化性治疗 靶向药物BEV C 225PanitumumabAflibercept OXA CPT 11 5 FUCAPE FOLFOXXELOXFLOX FOLFIRIIFLXELIRI 两药方案2008年首次报道不可切除肠癌肝转移以XELOX行转化治疗 CoskunUetal Neoplasma2008 55 1 65 70 ECOG 美国东部肿瘤协作组 CoskunUetal Neoplasma2008 55 1 65 70 XELOX化疗后完全切除率11 4 显著延长生存期 7名 37 2 患者PR4名 11 4 患者接受了完全切除 中性粒细胞减少 发热性中性粒细胞减少 神经病变 恶心呕吐 口腔黏膜炎 腹泻 XELOX方案安全性良好 奥沙利铂 伊立替康方案转化性化疗后转移瘤的手术切除率 K RASWT 化疗 西妥昔单抗的临床研究 ITT 化疗 贝伐珠单抗的临床研究 三药化疗方案 有效性 所有病例 仅有肝转移者 三药方案的安全性 毒性较大 诱导治疗期 维持治疗期 目录 中国结直肠癌发病现状晚期结直肠癌一线规范化治疗可切除 潜在可切除的肠癌肝转移可切除 新辅助及辅助治疗潜在可切除 转化治疗多发转移无手术机会者 姑息化疗疾病进展快 肿瘤负荷大等高危人群转移瘤不可切除 无症状 疾病进展缓慢 老年或者体力状况较差特殊情况下化疗方案的选择二线氟尿嘧啶的价值 辅助化疗后近期复发 新辅助化疗后 转化治疗后 目标导向下的个体化治疗 VanCutsemE etal AnnOncol2014 00 0 iii1 iii9 治愈 初始可切 快速缩小肿瘤 疾病控制 疾病恶化伴有症状 Group2 疾病控制 低毒 无症状 Group3 患者 目标 最大程度缩小肿瘤 潜在可切 Group1 治疗强度 Group0 手术 方式 治愈延长无进展生存期 缓解患者疾病症状提高治疗耐受性提高生活质量 疾病控制提高治疗耐受性提高生活质量 考虑因素 治愈 缓解患者疾病症状延长无进展生存期 奥沙利铂 伊立替康为主方案 疗效相似 V308研究显示 FOLFOX FOLFIRI互为二线 疗效相似 TournigandC etal JClinOncol2004 22 229 237 OS 30 2组 ESMO指南推荐 31 NCCN指南推荐 组2晚期结直肠癌一线化疗以5 Fu 卡培他滨为基础的联合方案 XELOX FOLFOX 靶向药物 2A 卡培他滨 5 Fu Lv 靶向药物 2A FOLFIRI 靶向药物 2A FOLFOXIRI 靶向药物 2A NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology ColonCancer RectalCancer V22014 初始为两组开放性研究 n 634 靶向药物的III期试验结果提示治疗有效后 试验方案被修订为2x2安慰剂对照设计 n 1400 招募患者2003年6月 2004年5月 招募患者2004年2月 2005年2月 治疗时间至少持续48周或直至疾病进展主要研究终点2 PFS次要研究终点2 OS ORR 缓解持续时间 至治疗失败时间 NO16966研究 XELOX对比FOLFOX4作为转移性结直肠癌一线治疗 疗效相似 不良反应更少 CassidyJ etal BritishJournalofCancer2011 105 58 64CassidyJ etal JClinOncol 2008 26 12 2006 2012 NO16966 FOLFOX与XELOX有何区别 CassidyJ etal JClinOncol 2008 26 12 2006 2012 CassidyJ etal BritishJournalofCancer2011 105 58 64 FOLFOX 4 FOLFOX 4 安慰剂 FOLFOX 4 靶向药物 n 1 017 847例事件 mOS 19 5个月XELOX XELOX 安慰剂 XELOX 靶向药物 n 1 017 820例事件 mOS 19 8个月 时间 天 评估概率 时间 月 评估概率 FOLFOX 4 FOLFOX 4 安慰剂 FOLFOX 4 靶向药物 n 1 017 826例事件 XELOX XELOX 安慰剂 XELOX 靶向药物 n 1 017 813例事件 PFSXELOX方案非劣效于FOLFOX1 OSXELOX方案与FOLFOX相当2 NO16966 XELOXvsFOLFOXXELOX在血液学方面的安全性更好 XELOX方案3 4级粒细胞减少及粒减性发热的发生率均低于FOLFOX CassidyJ etal BritishJournalofCancer2011 105 58 64 回顾性研究显示 XELOX方案慢性神经毒性发生率低于FOLFOX A A Argyriou etal AnnOncol 2012 23 12 3116 22 P 0 002 P 0 525 两种靶向药物的比较 C225vsAVASTINFIRE 3研究 西妥昔单抗显著延长KRAS WT患者OS 总缓解率 西妥昔单抗 贝伐珠单抗 p 0 18OR 1 18 95 CI0 85 1 64 治疗分组 KRAS WT患者 的ORR研究者评估 在EU 西妥昔单抗的适用于RAS WTmCRC患者CI 置信区间 HR 风险比 OR 比值比 PFS 无进展生存期Heinemann etal LancetOncol2014 0 OS估计值 1 0 0 75 0 50 0 25 0 KRAS WT患者 的OS 28 7 25 0 HR 0 77 95 CI 0 62 0 96 Log rankp 0 017 0 25 0 50 KRAS WT患者 的PFS研究者评估 1 0 0 75 0 HR 1 06 95 CI 0 88 1 26 p 0 547 10 0 10 3 PFS估计值 时间 月 12 24 36 48 60 72 两种靶向药物的比较C225vsAVASTINCALGB SWOG80405 主要研究终点OS并无差异 0 时间 月 12 24 36 48 60 72 84 OS估计值 1 0 0 75 0 50 0 25 0 29 0 95 CI 25 7 31 2 29 9 95 CI 27 0 32 9 HR 0 925 0 78 1 09 p 0 34 ITT人群 KRASWTmCRC患者 在EU 西妥昔单抗的适用于RAS WTmCRC患者Venook etal ASCO2014 目录 中国结直肠癌发病现状晚期结直肠癌一线规范化治疗可切除 潜在可切除的肠癌肝转移可切除 新辅助及辅助治疗潜在可切除 转化治疗多发转移无手术机会的姑息化疗疾病进展快 肿瘤负荷大等高危人群转移瘤不可切除 无症状 疾病进展缓慢 老年或者体力状况较差特殊情况下化疗方案的选择辅助化疗后近期复发 新辅助化疗后 转化治疗后 二线氟尿嘧啶的价值 目标导向下的个体化治疗 VanCutsemE etal AnnOncol2014 00 0 iii1 iii9 治愈 初始可切 快速缩小肿瘤 疾病控制 疾病恶化伴有症状 Group2 疾病控制 低毒 无症状 Group3 患者 目标 最大程度缩小肿瘤 潜在可切 Group1 治疗强度 Group0 手术 方式 治愈延长无进展生存期 缓解患者疾病症状提高治疗耐受性提高生活质量 疾病控制提高治疗耐受性提高生活质量 考虑因素 治愈 缓解患者疾病症状延长无进展生存期 3组 ESMO指南推荐 41 NCCN指南推荐 不适合强烈化疗的mCRC患者 一线化疗可使用单药方案 如何使不可切除的mCRC患者有更长生存获益 VanCutsemE etal AnnOncol2014 00 0 iii1 iii9 治愈 初始可切 快速缩小肿瘤 疾病控制 疾病恶化伴有症状 Group2 疾病控制 低毒 无症状 Group3 患者 目标 最大程度缩小肿瘤 潜在可切 Group1 治疗强度 Group0 手术 方式 治愈延长无进展生存期 缓解患者疾病症状提高治疗耐受性提高生活质量 疾病控制提高治疗耐受性提高生活质量 考虑因素 治愈 缓解患者疾病症状延长无进展生存期 治疗模式 维持治疗价值联合化疗至进展 氟尿嘧啶 或靶向维持至进展 1 GiulianiF etal CancerTreatRev 2010 36Suppl3 S42 5 2 SeeleyG Oncologist 2012 17 1 9 103 TournigandC etal JClinOncol 2006 24 3 394 4004 ChibaudelB etal JClinOncol 2009 27 34 5727 335 NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology ColonCancer RectalCancer V2 2014 维持vs间断 1 sixcyclesofmodifiedFOLFOX7 mFOLFOX7 followedbysimplifiedleucovorinplusbolusandinfusionalfluorouraciluntilprogression2 sixcyclesofmFOLFOX7beforeacompletestopofchemotherapy3 ReintroductionofmFOLFOX7wasscheduledaftertumorprogressioninbotharms 4 Theprimarystudyendpointwasdurationofdiseasecontrol DDC 单纯化疗维持治疗的研究 发端 OPTIMOX2结果 维持组间断组P RR 59 259 6NSPFS mo 8 66 60 0017OS mo 23 819 50 42DDC mo 13 19 20 046 BenoistChibaudelJCO 2009 23 4344 维持治疗 间断治疗 靶向药物维持治疗证据 贝伐珠单抗 卡培他滨 初始未治疗的mCRC患者 贝伐珠单抗 XELOX 6周期 贝伐珠单抗单药 贝伐珠单抗 XELOX 6周期 MACRO1 贝伐珠单抗 厄洛替尼 贝伐 FOLFOX7 XELOX2 FOLFIRI 6 12周期 贝伐 XELOX 贝伐 卡培他滨 贝伐 5 FU LV或卡培他滨 XELOX FOLFOX 贝伐再次诱导直至二次进展 PD1 AIO0207 PD1 XELOX FOLFOX 贝伐诱导 24周 贝伐珠单抗 XELOX 贝伐联合卡培他滨维持 贝伐联合厄洛替尼维持 贝伐单药维持 STOPandGO DREAM CAIRO3 mFOLFOX6 西妥昔单抗x8 单独西妥昔单抗 MACRO2 西妥昔单药维持 维持治疗目前已成为不可手术晚期肠癌合理的治疗模式1 2 3 1 GiulianiF etal CancerTreatRev 2010 36Suppl3 S42 5 2 ComellaP CritRevOncolHematol2010 75 1 15 26 3 SeeleyG Oncologist 2012 17 1 9 10 目录 中国结直肠癌发病现状晚期结直肠癌一线规范化治疗可切除 潜在可切除的肠癌肝转移可切除 新辅助及辅助治疗潜在可切除 转化治疗多发转移无手术机会的姑息化疗疾病进展快 肿瘤负荷大等高危人群转移瘤不可切除 无症状 疾病进展缓慢 老年或者体力状况较差特殊情况下化疗方案的选择二线氟尿嘧啶的价值 辅助化疗后近期复发 新辅助化疗后 转化治疗后 GERCOR多国多中心前瞻性III期临床试验 FOLFIRI FOLFOX6 TournigandCetal JClinOncol 2004 22 1 9 随机入组220例 FOLFOX6 FOLFIRI 直至进展 A组 B组 直至进展 直至进展 直至进展 V308经典研究 贡献与遗憾 主要终点 无进展生存时间次要重点 OS PFS ORR 安全性 不能回避的二线疗效结果 V308试验是成就指南推荐内容的经典研究 TournigandCetal JClinOncol 2004 22 1 9 EPIC研究 奥沙利铂失败后二线治疗 Irinotecan350mg m2Q3wks Cetuximab400250mg m2 Wn 648 奥沙利铂为基础一线治疗失败的mCRC Abstract 40032007ASCOannualmeeting FOLFIRI FOLFOX6 直到进展 FOLFOX6 FOLFIRI 直到进展 随机 V308试验 两个随机试验的间接比较 EPICvsV308 Irinotecan350mg m2Q3wks n 650 TournigandCetal JClinOncol 2004 22 1 9 FOLFOX方案或FOLFIRI方案治疗过程中进展 二线治疗中再含5 FU是否有用 V308和EPIC研究提示 FOLFOX失败后保留5FU缺乏循证医学依据 1 辅助化疗一线FOLFOX方案 结束后6个月内出现复发转移 近期复发 方案选择 保留5FU 2 5FU心脏毒性日益关注 方案选择 3 替代药物 口服FU类药物 曲赛类药物 其他 同样需回答的问题 5FU替代方案 值得关注的研究信息 一线单药5FU CF患者 二线单药卡培他滨ORR 0 PhaseIIStudyofCapecitabineinPatientsWithFluorouracil ResistantMetastaticColorectalCarcinoma JClinOncol2004 22 2078 2083 PhaseIIStudyofraltitrexed Tomudex inChemotherapy pretreatedpatientswithadvancedcolorectalcancer Anti cancerDrugs1999 10 741 748 一线单药5FU CF患者 二线单药雷替曲塞ORR 18 N 40 N 22 雷替曲塞联合奥沙利铂治疗复发转移结直肠癌 复发转移的大肠癌n 216 随机 雷替曲塞3mg m2 ivgtt 15min 21d重复奥沙利铂130mg m2 ivgtt 2h 21d重复 亚叶酸钙200mg m2 ivgtt d1 5 21d重复5 Fu375mg m2 ivgtt 4h d1 5 21d重复奥沙利铂130mg m2 ivgtt d1 21d重复 主要疗效指标 肿瘤客观有效率次要疗效指标 疾病控制率 疾病进展时间 总生存期 王佳蕾 李进 秦叔逵等 临床肿瘤学杂志 2012 17 1 6 11 客观有效率 p 0 0400 p 0 3368 p 0 0448 初治病例中与5Fu CF等效复治病例中与5Fu相比为优效结果 不完全交叉耐药 PFS较对照组延长 mPFSp 0 0427 CristinaG etal ClinTranslOncol 2012 14 8 606 12 FOLFOX4vsTOMOX一线治疗晚期结直肠癌 II期临床研究 注 雷替曲塞在西欧上市商品名为TOMUDEX 拓优得 因此组合方案为TOMOX 36 3 45 6 OS相近 耐受性良好 CristinaG etal ClinTranslOncol 2012 14 8 606 12g 分析了一线含有雷替曲赛方案 TOMOX 和 TOMIRI 的疗效 2001 2012年间共735例 总有效率40 forTOMOX和TOMIRI分别为43 9 和34 1 OS PFS分别为14 6个月和6 7个月 结论 TOMOX和TOMIRI均是晚期CRC有效一线方案 尤其5 FU心脏毒性禁忌的患者优先考虑 5 Fu引起的严重和致死性心脏毒性 致命 严重 室性 室上性心动过速 心肌梗死 心源性休克 猝死 充血性心率衰竭 QT期延长 心绞痛 心律失常 心肌心包炎 JensenSA SorensenJB Riskfactorsandpreventionofcar diotoxicityinducedby5 fluorouracilorcapecitabine CancerChemotherPharmacol2006 58 487 93 SaifM ShahM ShahA ExpertOpinDrugSaf 2009 8 191 202 5FU致死性心脏毒性发生比例 KosmasC KallistratosMS KopteridesP etal JCancerResClinOncol 2008Jan 134 1 75 82 持续给药心脏毒性发生率为快速推注的3 6倍 Australasiangastro intestinaltrialsgroup AGITG ARCTICStudy aninter