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肝功能不全Hepaticinsufficiency 病理生理学教研室 1 概述肝性脑病肝肾综合征 主要讲述内容 2 3 Introduction 一 肝脏的正常功能 1 代谢 物质代谢2 物质合成 白蛋白 凝血因子3 分泌与排泄 胆汁4 解毒 药物 毒物及代谢废物5 免疫功能 抗原递呈 4 Introduction 肝脏的细胞组成 肝实质细胞 非实质细胞 肝细胞 5 6 7 各种病因严重损害肝脏细胞 使其代谢 分泌 合成 解毒 免疫等功能严重障碍 机体可出现黄疸 出血 感染 肾功能障碍及肝性脑病等临床综合征 肝功能衰竭hepaticfailure 肝功能不全hepaticinsufficiency 肝功能不全的晚期阶段 最终均发生肝性脑病 二 概念 8 三 病因 1 生物性因素肝炎病毒 某些细菌 阿米巴滋养体 某些寄生虫 2 理化性因素 CCl4 药物 酒精 3 遗传性因素 肝豆状核变性 原发性血色病 4 免疫性因素 原发性胆汁性肝硬化 5 营养性因素 饥饿 摄入黄曲霉素 亚硝酸盐等 9 四 发生机制 各种致肝损伤因素 代谢障碍 水电紊乱 胆汁分泌和排泄障碍 凝血功能障碍 生物转化功能障碍 肝细胞功能障碍 肠源性内毒素血症 枯否氏细胞功能障碍 10 一 肝细胞损害与肝功能障碍 1 物质代谢障碍 低血糖 低蛋白血症 肝糖原是血糖的主要来源 肝细胞受损 功能障碍可导致低血糖 肝细胞的大量死亡和代谢障碍使白蛋白合成减少 2 水电解质代谢紊乱 肝性腹水 11 肝性腹水 hepaticascites 12 一 肝细胞损害与肝功能障碍 1 物质代谢障碍 低血糖 低蛋白血症 肝糖原是血糖的主要来源 肝细胞受损 功能障碍可导致低血糖 肝细胞的大量死亡和代谢障碍使白蛋白合成减少 2 水电解质代谢紊乱 肝性腹水 门脉高压 血浆胶体渗透压降低 淋巴循环障碍 钠水潴留 机制 13 一 肝细胞损害与肝功能障碍 1 物质代谢障碍 低血糖 低蛋白血症 2 水电解质代谢紊乱 肝性腹水 低钾血症 低钠血症 醛固酮过多 使肾排钾增多可导致低血钾 抗利尿激素过多 使肾小管重吸收水增多 14 一 肝细胞损害与肝功能障碍 1 物质代谢障碍 低血糖 低蛋白血症 2 水电解质代谢紊乱 肝性腹水 低钾血症 低钠血症 3 胆汁分泌和排泄障碍 高胆红素血症或黄疸 肝内胆汁淤积症 15 16 一 肝细胞损害与肝功能障碍 1 物质代谢障碍 低血糖 低蛋白血症 2 水电解质代谢紊乱 肝性腹水 低钾血症 低钠血症 3 胆汁分泌和排泄障碍 高胆红素血症或黄疸 肝内胆汁淤积症 4 凝血功能障碍 严重时可诱发DIC 5 生物转化功能障碍 药物代谢障碍 解毒功能障碍 激素灭活功能减弱 17 18 二 肝枯否细胞与肠源性内毒素血症 1 枯否细胞被激活 产生活性氧 多种细胞因子 释放组织因子 损害肝细胞 促进肝功能障碍的发生 2 枯否细胞功能障碍可导致肠源性内毒素血症 内毒素入血增加 内毒素清除减少 19 肝性脑病 Hepaticencepholopathy 20 主要讲述内容 概念 分类与分期肝性脑病的发病机制肝性脑病的影响因素肝性脑病防治的病理生理基础 21 肝性脑病 指在排除其他已知脑疾病的前提下 继发于肝功能紊乱的一系列神经精神综合征 一 TheconceptofHE 22 分类 急性肝衰竭相关的脑病 A型 B型 门体旁路相关并不伴有固有肝细胞疾病的脑病 肝硬化伴门脉高压或门体分流相关的脑病 二 TheclassificationofHE C型 23 第一期 轻微的性格及行为异常表现为轻度知觉障碍 欣快或焦虑 精神集中时间缩短 前驱期 分期 24 第二期 一期症状加重出现嗜睡 淡漠 轻度时间及地点感知障碍 言语不清 明显的扑翼样震颤 昏迷前期 分期 25 第三期 有明显的精神错乱时间及空间定向障碍 健忘症 言语混乱等 也表现为昏睡但能唤醒 昏睡期 分期 26 第四期 昏迷不能唤醒 对疼痛刺激无反应 无扑翼样震颤 昏迷期 分期 27 28 二 ThepathogenesisofHE 脑组织主要受累细胞为星形胶质细胞 29 30 31 二 ThepathogenesisofHE 肝性脑病的发生主要由脑组织的功能和代谢障碍引起 可能会继发引起神经病理学变化 脑组织主要受累细胞为星形胶质细胞 32 氨中毒学说 ammoniaintoxicationhypothesis GABA学说 GABAhypothesis 假性神经递质学说 falseneurotransmitterhypothesis 氨基酸失衡学说 aminoacidimbalancehypothesis 其他神经毒质在肝性脑病发病的作用 二 ThepathogenesisofHE 33 一 氨中毒学说 ammoniaintoxication 肝硬化腹水患者采用阳离子交换树脂降腹水的过程中 由于树脂吸收钠盐而释放铵离子 患者形成间歇性肝性脑病肝硬化患者摄入含氮物质 出现行为异常及近似于肝昏迷的症状 临床上约80 的肝性脑病患者血及脑脊液中氨水平 采用各种降血氨的治疗措施有效 Evidence 二 ThepathogenesisofHE 34 Generation Intestine Kidney MuscleClearance UreaCycle Others 正常人血氨的来源与去路 尿素 尿素酶 氨基酸 氧化酶 NH3 NH4 H OH 粪 NH3 鸟AA循环 尿素 尿素 腺苷酸 谷氨酰胺 谷氨酰胺酶 75 25 NH3 35 OrnithineorUreaCycle 精氨酸Arginine 瓜氨酸Citrulline 鸟氨酸Ornithine 4ATP 36 氨 肠黏膜水肿 肠功能 细菌生长活跃 细菌释放的酶增多 肠道内未经消化吸收的蛋白成分增多 氨基酸增多 肾功能障碍 尿素排出减少 弥散入肠道的尿素增多 上消化道出血 肠道内血液蛋白增多 肌肉腺苷酸分解代谢增强 肌肉产氨 产生 清除能力 氨 氨 肠道氨吸收 鸟氨酸循环底物缺失 ATP不足 肝内酶系统破坏 氨中毒学说 ammoniaintoxication 37 氨中毒学说 一 使脑内神经递质改变 ThepathogenesisofHE 38 酮戊二酸脱氢酶 丙酮酸脱氢酶 39 氨中毒学说 一 使脑内神经递质改变 ThepathogenesisofHE 氨干扰脑内两类四种神经递质含量 兴奋性神经递质 谷氨酸 乙酰胆碱 减少抑制性神经递质 谷氨酰胺 氨基丁酸 增多 二 干扰脑细胞能量代谢 氨从四个环节干扰脑组织有氧氧化 40 氨对脑组织的毒性作用示意图 能量代谢 41 氨中毒学说 一 使脑内神经递质改变 氨干扰脑内两类四种神经递质含量 二 干扰脑细胞能量代谢 氨从四个环节干扰脑组织有氧氧化 1 进入三羧酸循环的 酮戊二酸 2 NADH消耗过多 呼吸链递氢受阻 3 ATP消耗过多 4 抑制丙酮酸脱羧酶的活性 乙酰辅酶A生成减少 ATP 三 对神经细胞质膜的作用 K Na 42 氨中毒学说 一 使脑内神经递质改变 氨干扰脑内两类四种神经递质含量 二 干扰脑细胞能量代谢 氨从四个环节干扰脑组织有氧氧化 1 进入三羧酸循环的 酮戊二酸 2 NADH消耗过多 呼吸链递氢受阻 3 ATP消耗过多 4 抑制丙酮酸脱羧酶的活性 乙酰辅酶A生成减少 ATP 三 对神经细胞质膜的作用 K Na 43 二 GABA学说 GABAhypothesis ThepathogenesisofHE GABA属于抑制性神经递质 44 GABA作用示意图 45 2 GABA作用于突触前的轴突末梢时 也可使轴突膜对Cl 通透性 Cl 由轴突内流向轴突外 进而产生去级化 发挥突触前的抑制作用 一 GABA介导突触后及突触前抑制 1 突触后神经元对Cl 通透性 Cl 由细胞外进入细胞内 产生超级化 发挥突触后的抑制作用 GABA学说 46 1 氨可促使GABA A受体复合物与其配体结合能力增强 二 肝功能障碍时GABA能神经元抑制性活动增强 2 氨可降低星形胶质细胞GABA的摄入并增强GABA的释放 GABA学说 47 三 假性神经递质学说 falseneurotransmitterhypothesis 1 假性神经递质 falseneurotransmitter FNT ThepathogenesisofHE 48 HO HO CHOHCH2NH2 CHOHCH2NH2 HO CHOHCH2NH2 HO HO CHCH2NH2 49 HO HO CHOHCH2NH2 去甲肾上腺素noradrenaline CHOHCH2NH2 苯乙醇胺phenylethanolamine 50 假性神经递质学说 falseneurotransmitterhypothesis 1 假性神经递质 falseneurotransmitter FNT 假性神经递质 苯乙醇胺和羟苯乙醇胺等的化学结构与正常神经递质去甲肾上腺素和多巴胺相似 可同样被神经末梢摄取 贮存和释放但生理效应远较正常递质为弱 故称为 Concept 51 2 假性神经递质增多的机制 1 假性神经递质 falseneurotransmitter FNT 假性神经递质学说 falseneurotransmitterhypothesis ThepathogenesisofHE 52 gut liver brain Normalmetabolism 酪胺苯乙胺 Tyraminephenylethylamine Tyrosinephenylalanine 酪氨酸 苯丙氨酸 酪胺 苯乙胺 MAO 53 Tyrosinetyraminephenylalaninephenylethylamine Liverfailure肝衰竭 酪氨酸 苯丙氨酸 酪胺 苯乙胺 酪胺苯乙胺 54 Tyrasinetyraminephenylalaninephenylethylamine Liverfailure肝衰竭 Shunting门 体分流 Tyraminephenylethylamine 酪胺 苯乙胺 酪氨酸 苯丙氨酸 酪胺 苯乙胺 55 Tyrasinetyraminephenylalaminephenylethylamine Liverfailure肝衰竭 Shunting门 体分流 Octopaminephenylethanolamine 羟苯乙醇胺 苯乙醇胺 羟化酶 酪氨酸 苯丙氨酸 酪胺 苯乙胺 56 假性神经递质学说 2 假性神经递质增多的机制 1 假性神经递质 falseneurotransmitter FNT 3 假性神经递质增多引起脑病的机制 ThepathogenesisofHE 57 脑干网状结构是维持意识的基础 大脑皮质 间脑 脑干网状结构 上行神经冲动 多次更换神经元 次级神经元 神经递质 突触 58 肝功能衰竭时 网状结构中的正常神经递质为假性神经递质所取代 致使神经冲动传递发生障碍 次级神经元兴奋 真性神经递质 突触 次级神经元无法正常兴奋 假性神经递质竞争结合受体 突触 Nomal Hepaticfailure 59 中心论点 肝功能严重障碍 假性神经递质在网状结构神经突触部位堆积 神经冲动传递障碍 中枢神经系统功能障碍 昏迷 60 1 1 氨基酸平衡思考题 以上两图中哪一个才是正常时氨基酸平衡图 61 氨基酸平衡图 62 四 氨基酸失衡学说 aminoacidimbalance 2 氨基酸失衡的机制 pathogenesisofAAimbalance 1 氨基酸不平衡 Aminoacidimbalance ThepathogenesisofHE 63 liverfailure肝衰竭 胰高血糖素glucagon catabolism 胰岛素insulin utilizationBCAA AAAcatabolism bloodAAA BloodBCAA 64 3 氨基酸失衡引起脑病的机制 detrimentaleffectofAAimbalanceonencephalopathy 2 氨基酸失衡的机制 pathogenesisofAAimbalance 1 氨基酸不平衡 Aminoacidimbalance 3 氨基酸失衡学说 aminoacidimbalance 65 两者均为电中性氨基酸 它们由同一个载体转运通过血脑屏障 因而有竞争作用 当BCAA AAA比值下降时 因AAA竞争先进入脑组织增多 以苯丙氨酸 酪氨酸和色氨酸增多为主 苯丙氨酸 酪氨酸在脑内经脱羧酶和 羟化酶的作用下 生成苯乙醇胺和羟苯乙醇胺 色氨酸在羟化酶和脱羧酶的作用下 生成5 羟色胺 造成假性神经递质明显增多 干扰正常神经递质的功能 66 五 其他神经毒质在肝性脑病发病的作用 ThepathogenesisofHE 锰 硫醇 脂肪酸 酚等 67 氨中毒学说 ammoniaintoxicationhypothesis GABA学说 GABAhypothesis 假性神经递质学说 falseneurotransmitterhypothesis 氨基酸失衡学说 aminoacidimbalancehypothesis 其他神经毒质在肝性脑病发病的作用 ThepathogenesisofHE 68 上消化道出血是肝性脑病最重要的诱发因素 为什么 1 氮的负荷增加 外源性 消化道出血摄入蛋白过多内源性 氮质血症便秘重症感染 2 血脑屏障通透性增强 3 脑的敏感性增高 止痛 镇静 麻醉药使用不当肝代谢能力下降 血氨升高 三 TheprecipitatingcausesofHE 69 1 防止诱因严格控制