肿瘤与遗传ppt课件.ppt

第八章肿瘤遗传学 肿瘤泛指由一群生长失去正常调控的细胞形成的新生物 通常 肿瘤细胞是一个积累了不同基因突变的体细胞 这些突变共同导致了细胞增殖的失控 最终形成大量细胞的集合 大部分肿瘤与基因突变相关 肿瘤易感性与多基因相关 这是一种体细胞遗传病 各种环境因素作用于体细胞的遗传物质 引起DNA或染色体改变 在此基础上 一个体细胞才能去分化并无限制地增殖而形成肿瘤细胞 又经过促进和进展等过程 才形成各种恶性肿瘤 第一节癌家族综合征 1 癌家族 癌家族 cancerfamily 是指一个家系中恶性肿瘤的发病率高 约20 发病年龄较早 通常按常染色体显性方式遗传 即在一个家系几代中有多个成员发生同一器官或不同器官的恶性肿瘤 不同人群 不同个体的遗传结构不同 呈现出肿瘤易感性的差异 表现在肿瘤发生率的种族差异 环境因素致癌的个体差异 肿瘤发生的家族聚集现象等 7代842个成员95个患者 共发113个癌 以结肠癌为主 48人 此外有子宫内膜癌18人 胃癌等等 符合AD遗传特点 但遗传因素仅仅是一种遗传倾向而已 不一定有癌家族史的人都一定会患癌 2 家族性癌家族性癌 familialcarcinoma 是指一个家族内多个成员患同一类型的肿瘤 如结肠癌病人有12 25 有家族史 因此结肠癌可认为是家族性癌 家族性癌大多不表现孟德尔式遗传 但患者的一级亲属的发病风险高于人群3 5倍 双生子调查中发现 同卵双生发病的一致率非常高 二 肿瘤发病率的种族差异 新加破的中国人马来人印度人 鼻咽癌发病率的比例为13 3 3 0 4 移居到美国的华人鼻咽癌的发病率 美国白人高34倍黑人很少患Ewing骨瘤 睾丸癌 皮肤癌 日本妇女患乳腺癌 白人 松果体瘤 其它民族10多倍 第二节染色体异常与肿瘤 1941年 Boveri提出了肿瘤的染色体理论 证明肿瘤细胞来源于正常细胞 染色体畸变是引起细胞恶性转化的主要原因 一 肿瘤的染色体异常 一 肿瘤的染色体数目异常一个肿瘤的瘤细胞染色体常有许多共同的异常 这可以用它们都来源于一个共同的突变细胞 即肿瘤发生单克隆学说 但是癌细胞群体又受内外环境的影响而处于不变异之中 因此这些细胞的核型常常不完全相同 而且在同一肿瘤的发展过程中 核型也可以不演变 肿瘤组织既可以单克隆起源 也可以多克隆起源 单克隆起源的肿瘤可以演变为多克隆性 一些染色体畸变致死性的 而另一些畸变却能使细胞获得生长优势 故肿瘤细胞群体经常处于选择和演变之中 肿瘤细胞群通过淘汰和生长优势 逐渐形成占主导地位的细胞群体 即干系 stemline 干系的染色体数称为众数 modalnumber 干系以外有时还有非主导细胞系 称为旁系 sideline 然而由于条件改变 旁系可以发展为干系 有的肿瘤没有明显的干系 有的则可以有两个或两个以上的干系 非整倍体有两种情况 染色体虽然不是46但在46上下 超二倍体 hyperdiploid 亚二倍体 hypodiploid 瘤细胞染色体的增多或减少并不是随机的 比较常见到的是8 9 12和21号染色体的增多或7 22 Y染色体的减少 染色体数成倍地增加 3倍 4倍 称为高异倍性 但通常不是完整的倍数 故称为高异倍性 hyperaneuploid 许多实体肿瘤染色体数或者在二倍体数上下 或在3 4倍数之间 而癌性胸腹水的染色体数变化更大 肿瘤的染色体数目异常多数为非整倍体 二 肿瘤的染色体结构异常 大多数肿瘤细胞染色体数目异常的同时 还有结构异常 异常类型表现出 无规律性 结构异常包括易位 缺失 重复 环状染色体和双着丝粒染色体等 肿瘤细胞中形成的特殊结构异常的染色体 能稳定遗传 称为标记染色体 markerchromosome 非特异性的特异性的 它只见于少数肿瘤细胞 对整个肿瘤来说不具有代表性 它经常出现在某一类肿瘤 对该肿瘤具有代表性 一 特异性的标记染色体Ph1染色体 费城1号染色体 由于首先在美国费城 Philadelphia 发现 故命名为Ph染色体 95 慢性粒细胞性白血病 CML 细胞中存在Ph染色体 费城染色体 为9号染色体与22号染色体易位后重组的22号染色体 t 9 22 9pter 9q34 22q11 22qter 22pter 22q11 9q34 9qter Ph1染色体首次证明了一种染色体畸变与一种特异性肿瘤的恒定关系 Ph染色体是慢性粒细胞性白血病典型的特异性标记染色体 易位形式 易位使9号染色体长臂 9q34 上的原癌基因c abl和22号染色体 22q11 上的bcr breakpointclusterregion 基因重新组合成融合基因 Ph染色体致病的分子机制 9q 22q C bcr基因 130kb C abl基因 280kb 145kD蛋白 二 非特异性的标记染色体 Burkett淋巴瘤 t 8 14 q24 q32 脑膜瘤 22q 22视网膜母细胞瘤 13q14 Wilms瘤 del 11p13 14 甲状腺瘤 inv 10 q11q21 大多数染色体异常不属于某种肿瘤所特有 某种染色体异常可出现在不同肿瘤中 大多数实体瘤中很少有恒定的标记染色体 三 肿瘤染色体的脆性位点 脆性部位在人类染色体上还有一些易发生断裂的部位 称为可遗传的脆性部位 fragilesites 其中一些与瘤细胞染色体异常的断裂点一致或相邻 另一些与已知癌基因的部位一致或相邻 染色体异常将导致不同分子事件的发生 包括基因激活 失活 转录异常 扩增等 继而导致细胞代谢 生长 分化 增殖等功能的失常而引发肿瘤 第三节癌基因与抑癌基因 肿瘤发生相关的基因可分为两大类 癌基因 oncogenes 它们能促进细胞的生长和增殖 肿瘤抑制基因 tumor suppresorgene 或抑癌基因 它们能调节细胞的生长和分化而抑制肿瘤的发生 这两类基因的作用正好相反 它们的异常 或增强细胞生长和增殖 或去除正常的生长抑制 结果都会导致肿瘤发生 一 癌基因 癌基因 在致瘤病毒 人体和动物肿瘤都发现了能导致细胞恶性转化的核酸片段 称之为癌基因 来自病毒的称为病毒癌基因 v onc 来自细胞的称为细胞癌基因 c onc 或原癌基因 proto oncogene 它们具有转化的潜能 可被激活成为癌基因 后来发现从酵母菌到人类的正常细胞几乎都有与之类似的片段 这种进化上的高度保守性表明它们具有重要的生物学意义 正常鸡细胞的细胞癌基因 c src 许多癌基因都以最先见于的病毒来命名 如见于猴肉瘤病毒 Simiansarcoma 的称为sis基因见于鸟类髓细胞增多症病毒 Myelocytomatosis 的称为myc基因等 最早发现的人类癌基因是H ras基因 它是通过用人膀胱癌细胞系提取的DNA片段转染小鼠细胞 引起后者恶性转化而证实 最早发现的病毒癌基因是鸡Rous肉瘤病毒的v src基因 一 癌基因的功能和分类 按原癌基因的产物将其分为 以src为代表的酪氨酸激酶类以ras为代表的G蛋白类以myc为代表的核蛋白类以sis为代表的生长因子类以reb为代表的生长因子受体类等原癌基因与细胞的生长 增殖等基本功能有关 它们或编码生长因子 生长因子受体和蛋白激酶而在生长信号的传递和细胞分裂中发挥作用 或者编码DNA结合蛋白而参与基因的表达或复制的调控 原癌基因在个体发育或细胞分裂的一定阶段十分重要 但在成体或平时却不表达或表达受到严格的控制 当其发生突变或被异常激活时 产生的癌蛋白在性质或数量上异于正常 就可能导致细胞发生恶性转化 1 突变激活 体细胞内的原癌基因可以因点突变而成为癌基因 产生异常的基因产物 也可由于点突变使基因摆脱正常的调控而过度表达 因此 突变激活又称为激活的质变模式 qualitativemodel 例如 膀胱癌 癌基因ras12位密码子GGC GTC 甘氨酸 缬氨酸 结果导致细胞具有转化细胞的特征 现今已在膀胱癌 结肠癌等许多肿瘤发现了ras基因 后者编码一种膜蛋白 称为p21蛋白 二 癌基因的激活 易位导致癌基因的重排或融合 产生异常的蛋白而使细胞转化 例如慢性粒细胞白血病9 22易位 形成了一种结构与功能异常的融合基因bcr abl 它编码的蛋白能促成细胞的恶性转化 原癌基因通过易位插到强力的启动子附近也可导致激活 3 癌基因扩增 原癌基因还可因某种原因自身扩增而过度表达 在肿瘤细胞尤其是胚胎神经组织肿瘤细胞中有时见到的双微体 doubleminutes 和染色体上的均染区 homogenouslystainingregion 就是原癌基因DNA片段扩增的表现 例如 在肿瘤细胞中c myc癌基因可扩增数百到数千倍 2 易位激活 4 染色体断裂与重排形成融合基因 二 肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因又称为抑癌基因或抗癌基因 anti oncogenes 它们的功能是抑制细胞的生长和促进细胞的分化 肿瘤抑制基因概念的提出 正常细胞与肿瘤细胞融合后的杂种细胞失去了肿瘤细胞表型 正常染色体可以逆转肿瘤细胞表型 癌基因和肿瘤抑制基因的突变都有可能导致肿瘤发生 但癌基因为激活 肿瘤抑制基因为失活 肿瘤细胞中肿瘤抑制基因的导入将抑制肿瘤 癌基因导入无此作用 最有名气的肿瘤抑制基因是p53基因 与许多肿瘤的发生相关 1 Rb基因Rb基因名称来自Retinoblastoma 视网膜母细胞瘤 Rb基因位于13q14 1 全长约200kb 有27个外显子 编码928个氨基酸的核蛋白 Rb蛋白 分子量为110kD 30 的视网膜母细胞瘤中可见包括Rb基因在内的DNA缺失 甚至染色体片段的缺失 Rb基因的缺失或功能丧失不仅见于视网膜母细胞瘤 而且还见于骨肉瘤 小细胞肺癌 乳腺癌等肿瘤中 第1个发现的肿瘤抑制基因是Rb基因 位于13q14 通过视网膜母细胞瘤的研究发现 Rb蛋白功能是通过与转录因子E2F结合而抑制细胞周期 多种病毒的产物能够与Rb蛋白结合而释放E2F因子 E2F也是转录因子 它具有促进其他细胞分裂相关基因表达的作用 p53基因定位于17p13 1 含11个外显子 编码53kD蛋白 393个氨基酸 P53基因的变异与50 的肿瘤发生相关 P53基因的4个功能区 1 N 端调控活性区 行使功能的区域 既介导蛋白质相互作用的区域 由73个氨基酸构成 2 序列特异性结合区 核心区 具有特异性DNA结合功能 此区域含有大量的突变热点 3 寡聚区 介导P53蛋白自身形成4聚体 4 C 端DNA非特异性结合区 P53为核内磷酸化蛋白 作为转录因子调控其他蛋白的活性 达到细胞周期和细胞凋亡的控制 P53蛋白的失活导致细胞保护功能的丧失而导致细胞周期的紊乱 2 p53基因 第四节肿瘤发生的遗传学说 1 单克隆起源学说 肿瘤细胞群体来自单一细胞的克隆 最初一个关键基因或一系列事件导致某一细胞向肿瘤方向转化 形成不可控制的细胞增殖 最后形成肿瘤 学说的证实 1 女性G6PD基因在肿瘤中表现出均失活或均不失活 2 同一肿瘤所有细胞具有相同的标记染色体 细胞必须发生两次突变才能形成肿瘤 遗传性肿瘤的第一次突变发生在生殖细胞内 并遗传给后代 后代体细胞又一次发生突变 使细胞转化 学说的证实 遗传性视网膜母细胞瘤散发性视网膜母细胞瘤双侧单侧早发晚发家族性散发性二次突变论在其他肿瘤的研究中也得到证实 2 二次突变论学说 第五节临床上的遗传性肿瘤 一些肿瘤是按孟德尔方式遗传的 亦即由单个基因的异常决定的 它们通常以AD 并有不同程度的恶变倾向 故也称为遗传性癌前改变 如视网膜母细胞瘤 AD 神经母细胞瘤 AD 神经纤维瘤 AD Wilms瘤 AD 家族性结肠息肉 AD 等 是儿童眼内恶性肿瘤 发生率1 21000 1 10000 多于4岁前发病 症状为眼底在灰白肿块 猫眼 易扩散 部分有13q del 13q14 伴畸形 大嘴大耳 宽鼻梁 智力低下 1 视网膜母细胞瘤 retinoblastomaRB 可分为 遗传型 双侧发病多见20 25 1 5岁前发病 有家族史 符合AD 非遗传型 多为单侧发病 2岁以后发病 Knudson提出二次突变学说 他认为视母细胞瘤的发生需经二次以上突变 生殖细胞 视母C瘤基因 RB 抑癌基因正常人RBRB纯合子生殖细胞突变后形成杂合子RBrb 由于rb为隐性 杂合子RBrb仍具抑癌功能 所以是携带者 再发生一次突变形成纯合子rbrb或半合子rb 才失去抑癌功能而致恶性转化 抑癌机理 主要是它失去P后 与细胞转录因子 E2F 结合而抑制细胞周期由G1 S期的进展 从而抑制细胞增殖 分子水平研究表明 视网膜母细胞瘤 RB 杂合性丢失机制 家族性结肠息肉又称为家族性腺瘤样息肉症 在人群中的发病率为1 100000 表现为青少年时结肠和直肠已有多发性息肉 其中一些早晚将恶变 90 未经治疗的患者将死于结肠癌 FPC的基因现定位于5q21 2 家族性结肠息肉 familialpolyposiscoli FPC 3 Bloom综合征一些疾病由于DNA修复缺陷而致染色体不稳定 易于发生断裂或重排 称染色体不稳定综合征 在此基础上易患白血病或其它恶性肿瘤 AR 东欧犹太人后裔中多见 矮小 面部蝶形红斑 免疫力下降 常伴白血病 在患者外周血淋巴细胞培养中 SCE高于正常人10倍 主要是DNA聚合酶 连接酶活性 基因已定位于15q26 1 AR 骨髓疾病 全血细胞 伴侏儒 畸形 皮肤牛奶咖啡斑或色素沉着 白血病发病率比一般人高20倍 可发生鳞状上皮癌 其染色体自发断裂率高 缺少外切核酸酶