MRSA感染的治疗指南

MRSA感染的治疗指南 专家组成员 CatherineLiu MDHenry Chip Chambers MDArnoldS Bayer MDSaraE Cosgrove MDRobertS Daum MDScottK Fridkin MD RachelJ Gorwitz MDSheldonL Kaplan MDA W Karchmer MDDonaldP Levine MDBarbaraE Murray MDMichaelJ Rybak PharmDDavidA Talan MD 目的 为成人及儿科医生治疗MRSA感染提供以证据为基础的指导建议讨论MRSA导致的不同临床感染情况的处理方案该指南未涉及下列内容 健康护理实践中 MRSA感染的预防策略 如主动监测 围手术期预防等 社区暴发流行的处理 背景 专家组2007年首次会议综述1961年至2010年期间通过PUBMED检索的文献 大多数为临床试验 但也有少量动物实验以及体外研究儿科感染性疾病学会 PediatricInfectiousDiseasesSociety 美国儿科学会 AmericanAcademyofPediatrics 美国急救医师学会 AmericanCollegeofEmergencyPhysicians 共同起草和审阅 临床主题 皮肤和软组织感染 SSTI 复发性SSTIMRSA菌血症与心内膜炎MRSA肺炎MRSA骨关节感染MRSA中枢神经系统 CNS 感染 联合治疗或辅助治疗的作用万古霉素剂量调整与监测万古霉素药敏试验持续菌血症以及万古霉素治疗失败的处理MRSA新生儿感染 证据分级评价系统 推荐分级A良好的证据支持推荐或不推荐使用B中度的证据支持推荐或不推荐使用C较弱的证据支持推荐使用证据评级证据来自于 1控制严格的随机对照试验 RCT 证据来自于 1设计良好的非随机临床试验 队列研究或病例对照分析研究 最好 1个中心 多个时间序列研究 或者结果差异极为明显的非对照试验证据来自临床经验 描述性研究或专家委员会报告的权威意见 Source Theperiodichealthexamination CanadianTaskForceonthePeriodicHealthExamination HealthCanada 1979 AdaptedandreproducedwiththepermissionoftheMinisterofPublicWorksandGovernmentServices Canada 2009 美国MRSA的历史 美国侵袭性细菌感染的发生率 KlevensJAMA2007 BancroftJAMA2007 侵袭性疾病发生率 100 000 MRSA 肺炎链球菌 A组溶血链球菌 流感杆菌 脑膜炎奈瑟球菌 2005 2008年侵袭性医院获得性MRSA感染 KallenJAMA2010 CDCActiveCoreBacterialSurveillanceData 每10 000人发生率 医院获得性社区发作医院发作合计 1993 2005年美国每年因SSTI急诊病例 PallinAnnEmergMed2008 旧金山1996 2004年MRSA感染的流行病学 MillerandDiepClinicalInfectiousDiseases2008 年 病例数 脓肿 切开引流术为基本治疗措施 AII 单纯脓肿或疖行单纯切开引流术似乎已足够抗生素治疗能否提供额外益处 多个观察性研究 有无抗生素治疗治愈率均高3个关于非复杂性皮肤脓肿RCTs 2个尚未有结论的大型NIH试验 RajendranAAC2007 DuongAnnEmergMed2009 SchmitzGAnnEmergMed2010 p 25 p 12 p 52 头孢氨苄 TMP SMX TMP SMX 安慰剂 抗生素 TMP SMX 甲氧苄啶 磺胺甲噁唑 治疗失败是否为唯一重要终点 DuongAnnEmergMed2009 SchmitzGAnnEmergMed2010 p 04 p 58 p 02 安慰剂 TMP SMX 甲氧苄啶 磺胺甲噁唑 TMP SMX 复发或新发 复发损伤的发生 30天 90天 10天 抗生素治疗推荐伴有下列情况的脓肿 严重 广泛 快速恶化的蜂窝组织炎或脓毒性静脉炎全身疾病的体征和症状相关并发症或免疫抑制状态患者年龄较大或年幼难以引流部位的脓肿 如面部 手 生殖器脓肿 切开引流无效 AIII 化脓性SSTIs的病原学 MoranNEJM2006 化脓性蜂窝组织炎 引流液为脓性或未引流的脓肿有脓性分泌物推荐针对CA MRSA行经验性治疗 AII 不建议针对 溶血性链球菌的经验性治疗 AII 推荐治疗时间为5 10天 但应根据患者临床应答情况进行个体化调整 AII 对非复杂性化脓性SSTIs口服抗生素的经验性治疗 利福平不建议作为SSTIs的常规治疗 非化脓性蜂窝组织炎 溶血性链球菌还是葡萄球菌 推荐针对 溶血性链球菌行经验性治疗 AII 前瞻性研究1 248例住院病人73 由于 溶血性链球菌 27 未确定病因96 对 内酰胺类治疗有应答回溯性研究2与 内酰胺类或克林霉素比 TMP SMX治疗失败 CA MRSA的作用尚不明确 内酰胺类治疗失败时 经验性抗MRSA治疗考虑全身毒性的发生 1JengetalMedicine20102ElliottetalPediatrics2009 非复杂性非化脓性蜂窝组织炎的经验性治疗 抗 溶血性链球菌抗生素 抗MSSA 如果对治疗效果差 加用抗MRSA抗生素 复杂性SSTI 手术清创 以及培养结果得出前行MRSA经验性治疗 替加环素 相关死亡率 考虑作为MRSASSTI替代用药 头孢洛林 Ceftaroline 指南公布后FDA批准使用 复发性SSTIs如何治疗 复发性SSTIs如何治疗 复发性SSTI 细菌去定植 RazR ArchIntMed 1996 EllisAAC2007 RahimianICHE2007 WhitmanICHE2010 去定植用口服抗生素 不建议作为细菌去定植的常规措施 AIII 若采取其他措施 依然有感染复发 考虑口服药物联用利福平行细菌去定植 CIII Cochrane综述1 医疗实践中病人口服抗生素消除MRSA未发现益处系统综述2 利福平 抗葡萄球菌抗生素与单用抗葡萄球菌抗生素 金葡菌定植方面 联用利福平效优没有研究评价对感染率的影响注意药物间相互作用 副作用 耐药性发生 1CochraneReview2003 2FalagasMEAJIC2007 35 106 14 MRSA肺炎 万古霉素难以穿透进入肺上皮细胞内液以及肺组织万古霉素 利福平 小型开放标记RCT 总效应优于单用万古霉素 p 047 但利福平耐药发生达1 3 相关治疗失败 1利奈唑胺在肺上皮细胞内液浓度高于血药浓度 JungCritCareMed2010 MRSA肺炎 万古霉素与利奈唑胺 1RubinsteinCID2001 2WunderinkClinTherapeutics2003 3WunderinkChest2003 微生物清除率无差异MRSA清除率无差异 事后比较分析的局限性妨碍得出明确的结论 MRSA肺炎 达托霉素不能应用于肺炎治疗 可被肺表面活性物质灭活达托霉素可用于血行感染性肺栓塞1氟喹诺酮类对某些CA MRSA有抗菌活性 但因潜在的耐药风险而不推荐使用对严重社区获得性肺炎 CAP 如需ICU治疗 有坏死或空洞性浸润 脓胸等情况 推荐针对MRSA经验性治疗如果培养无MRSA生长 停止经验性治疗疗程 7 21天 1RehmJAC2008 SilvermanJID2005 MRSA菌血症和心内膜炎 IV万古霉素 AII 或IV达托霉素6mg kgQD AI 236病例随机接受IV达托霉素6mg kgQD与 万古霉素或nafcilin 庆大霉素1mg kgQ8x4天一些专家建议IV达托霉素8 10mg kgQD BIII FowlerVGNEJM2006 庆大霉素或利福平作为辅助治疗的作用 不建议万古霉素加用庆大霉素 AII 或利福平 AI 无有利的明确证据万古霉素 利福平 1个MRSA心内膜炎的RCT1万古霉素 庆大霉素 仅有体外资料 尚无临床研究Nafcillin 庆大霉素与nafcillin治疗MSSA菌血症RCT 菌血症时间x1天 但对发病率 病死率无差异2 1LevineAnnalsofInternMed1991 2KorzeniowskiAnnInternMed1982 万古霉素加用庆大霉素或利福平可 毒性 庆大霉素 肾毒性风险1利福平 转氨酶升高风险 5X基线 药物相互作用 耐药性2 1FowlerNEJM2006 CosgroveSCID2009 2RiedelDAAC2008 MRSA菌血症和心内膜炎 感染源控制至关重要 明确感染源和感染程度 对其他部位感染进行清除和 或清创 AII 推荐起始血培养阳性2 4天后再进行血培养 其后根据需要进行 以明确菌血症清除情况 AII 推荐对所有菌血症成人患者行超声心动图检查 AII TEE优于TTE 出现下列情况 评估瓣膜置换术 出现大型赘生物 直径 10mm 1次血栓事件 严重瓣膜关闭不全 瓣膜穿孔或破裂 失代偿性心力衰竭 瓣周或心肌脓肿 新发传导阻滞 治疗疗程 已有观察发现治疗 14天可降低治愈成功率非复杂性菌血症 以下情况 疗程至少2周 排除心内膜炎无植入假体 人工瓣膜 心脏辅助装置 人工关节 治疗2 4日后续血培养未见MRSA繁殖有效治疗72小时内发热得到控制没有感染部位转移的证据 复杂性菌血症 不符合以上非复杂性菌血症的标准 4 6周 1FowlerNEJM2006 CosgroveandFowlerCID2008 MRSA骨关节感染 手术清创为主要的治疗方法 AII 一些专家建议加用利福平300 450BID 动物实验 小型MSSA骨髓炎临床试验回溯性研究 治愈率80 清创无益 PerlorthArchInternMed2008 DombrowskiJInfect2008 PriestSMedJ2005 口服 静注 静注 口服治疗 最佳给药途径尚未确定 IV PO或者开始IV然后PO IV PO AII 长期非轴性MSSA骨关节感染 随机试验1回溯性队列研究 MRSA亚层分析 1EubaAAC2009 2DaverJInfect2007 61 同时接受平均21天的口服治疗 平均总疗程为60天和56天 治疗疗程 最佳疗程尚不清楚 推荐至少8周 AII 血源性脊柱感染 8周与 8周治疗效果相关性1 2以口服利福平为基础的联合治疗 一些专家建议再行1 3月 慢性感染或未清创者时间更长 CIII 1JensenArchInternMed1998 2PriestSMedJ2005 治疗时间 周 复发率1 MRSA中枢神经系统 CNS 感染 由于血脑屏障 CSF 治疗困难 1VonSpechtEJCMID2006 DylewskiJCJIDMM2004 PintadoEJCMID 2NtzioraAnnPharmaco2007 GallagherJInfect2008 3VartzelisInfect2005 LevitzAnnInternMed1984 MRSA中枢神经系统感染的治疗 CNS引流管感染 脑膜炎取出引流管 直至脑脊液重复培养阴性后再置入 AII 全身治疗无效可考虑万古霉素或达托霉素鞘内给药1脑脓肿 硬脑膜下积脓 脊髓硬膜外脓肿切开引流的神经外科评估 AII 海绵窦或硬脑膜静脉窦脓毒性栓塞感染部位或脓肿外科清创术或引流术 AII 由于增加颅内出血 抗凝治疗具有争议 1PfauslerJNeurosurg2003 AmodJInfect2005 ElvyJAC2005 MRSA感染辅助治疗 蛋白合成抑制剂 如克林霉素和利奈唑胺 以及静脉注射免疫球蛋白不推荐作为MRSA感染的常规辅助治疗 AIII 仅有有限的体外资料以及动物实验资料 一些实验还尚有争议 一些专家建议在出现特定病情时可考虑用这些药物 如坏死性肺炎或严重脓毒血症 CIII 万古霉素剂量调整 推荐每8 12小时静注15 20mg kg 次 实际体重 单次剂量不超过2g BIII 疑似MRSA感染的重症患者 可予25 30mg kg 实际体重 负荷剂量 CIII 如果有因剂量过大而出现红人综合征的危险或可能发生过敏反应 延长输注时间至2小时 或事先予抗组胺药物与间歇性静注比较 持续输注并不能改善预后 AII 万古霉素血药浓度监测 稳态时获得血药谷浓度 经过4 5次给药 BII 不推荐监测血药峰浓度 BII 对于MRSA严重感染 如菌血症 感染性心内膜炎 骨髓炎 脑膜炎 肺炎 严重SSTI 如坏死性筋膜炎 推荐万古霉素血药谷浓度应维持15 20 g mL BII 对大多数SSTI患者 如果肾功能正常 无病理性肥胖 采用的常规剂量为1g 12小时 无需监测血药谷浓度 BII Moise BroderPClinPharmacok2004 JeffresChest2006 ArbeitRCID2004 WeigeltAAC2005 StryjewskiCID2008 LipskyJAC2005 BreedtAAC2005 达成万古霉素谷浓度高水平 证据何在 pK pD 高水平谷浓度 达成目标AUC MIC的可能性AUC MIC 400和 400与改善临床效应 微生物治疗效应的相关性1耐药 低水平谷浓度可出现耐药亚群选择 如hVISA 3 临床资料 高水平谷浓度与预后无明显相关性4需要进一步临床研究注意潜在肾毒性 1Moise BroderPClinPharmacok2004 2JeffresChest2CharlesPCID2004 3JeffresMChest2006 4HidayatLArchInternMed2006 LodiseAAC2008 MaorJID2009 MRSA对万古霉素敏感性降低 万古霉素异质性耐药金葡菌 hVISA 菌体形态小 菌落中部分亚群耐药万古霉素MIC为2 g mL一些中心可见 MICcreep MIC爬坡 现象可能由于细菌克隆分化或者人为操作造成 AlosJAC2008 HolmesAAC2008 JonesCID2006 SaderAAC2009 万古霉素MIC能否预测预后 如万古霉素MIC 2 g mL 则达到AUC MIC靶目标的可能性为0 万古霉素MIC为2 g mL与治疗失败的增加有相关性所有观察性研究 大多数回溯性研究 有相似的结论 MohrCID2007 SakoulasJCM2004 HidayatLArchInternMed2006 LodiseAAC2008 MaorJID2009 Moise BroderCID2004 SorianoCID2008 Mohr MurrayCID2007 达到AUC MIC靶目标的可能性 对万古霉素敏感性降低菌株鉴定 hVISA 菌群分析为 金标准 对临床实验室而言劳动强度大 实际操作性不强 其他分析方法尚处于开发中监测hVISA不作为常规推荐VISA 129株经CDC鉴定的金葡菌1万古霉素MIC为2时 考虑其他方法 如Etest 以提高VISA鉴别 1SwensonAAC2009 万古霉素MIC 2 g mL分离株的鉴别 SaderAAC2009 N 1800 二倍稀释法测定MIC 可以接受的差异为 1 如何通过万古霉素MIC值指导治疗 如果临床分离菌株的MIC 2 g mL 根据患者临床反应而非MIC值决定是否继续使用 AIII 如果临床和微生物评价效应好 则继续使用至随访即使进行了彻底清创术以及其他感染灶清创 如果患者无临床与微生物应答 不论MIC值 均采用替代治疗如果临床分离菌株MIC 2 g mL VISA或VRSA 采用替代治疗 AIII VISA 万古霉素中度敏感菌VRSA 万古霉素耐药菌 万古霉素治疗中MRSA持续性菌血症处理 MRSA菌血症细菌清除平均时间 7 9天1治疗7天仍有持续性菌血症 需进行评估以确定是否更换治疗 评价患者临床综合效应确定万古霉素谷浓度是否达标搜寻并清除其它感染灶评估微生物学资料 万古霉素MIC 血培养结果 1LevineAnnInternMed1991 FowlerNEJM2006 万古霉素治疗中MRSA持续性菌血症处理 MRSA持续性菌血症或万古霉素治疗失败 治疗建议 一般而言 建议更换治疗而非万古霉素基础上加用其他药物 如利福平 庆大霉素 如果分离菌株敏感 可考虑大剂量达托霉素 10mg kg 天 联合其他药物 BIII 庆大霉素1mg kgIVQ8利福平600mgPO IVQD或300 450mgPO IV2次 日利奈唑胺600mgPO IVBIDTMP SMX5mg kgIVBID 内酰胺类注 之前接触万古霉素及万古霉素MIC值增加与达托霉素MIC值升高相关 1 g mL 1SakoulasGAAC2003 LaPlanteKAAC2004 TsujiBTAAC2005 CreditoAAC2007 BaltchAAAC2008 RoseWAAC2008 2SanderAIntCareMed2002 3MarkowitzNAnnInternMed1992 4FalagasMEJAC2006 5NaceJAC2010 对万古霉素或达托霉素敏感性降低 如何治疗 奎奴普丁 达福普汀7 5mg kg 剂IVQ8 CIII 成功治疗万古霉素治疗失败病例 但对不明感染源的心内膜炎和菌血症应答率低TMP SMX5mg kg 剂IVBID CIII 体外研究 对达托霉素不敏感菌株 达托霉素 TMP SMX比单用达托霉素表现更快杀菌活性利奈唑胺600mgPO IVBID CIII 病例序列研究显示 单用或联用其他抗生素治疗成功 对左侧心内膜炎预后差特拉万星10mg kg doseIVQD CIII 1例MRSA持续性菌血症治疗成功报