（生物医学工程专业论文）聚羟基乙酸（PGA）的合成及性能表征.pdf

武汉理工火学硕士论文 a b s t r a c t p o l y g l y c o l i d ea c i di s ak i n do fs i m p l ep o l y e s t e rw i l he x c e l l e n t b i o d e g r a d a b i l i t ya n d b i o c o m p a t i b i l i t y c a r b o nd i o x i d ea n dw a t e r , a si t su l t i m a t ed e g r a d e dp r o d u c t s ，c a nb e e x c r e t e d f r o mt h eb o d yv i am e t a b o l i s m t h i si m p o r t a n tm a c r o m o l e c u l em a t e r i a l ，h e n c e ，i sw i d e l ya p p l i e d i ns u c hf i e l d sa si n s i d ef i x i n gf o rh u m a nb o d yo ra n i m a lb o n ef r a c t u r e ，r e p a i r i n go f b o n e d e f e c t i o na n dd a m a g e ，s e w i n gu po fh u m a nb o d yo rt h ea n i m a lb l o o dv e s s e l ，m u s c l e a n dt h eo t h e ro r g a n i z a t i o n s t h i st h e s i si l l u s t r a t e sp o l y m e r i z a t i o no fp g ab yu s i n g c h l o r o a c e r i ca c i dc o n t r a c t - s y n t h e s i z ep o l y m e r i z a t i o nw i t hs o l v e n t t h e r ea r et w om e a n sa v a i l a b l ef o r t h e p r e p a r a t i o n o f p g a ，n a m e l y , c o n t r a c t s y n t h e s i sp o l y m e r i z a t i o na n dr i n g o p e n i n gp o l y m e r i z a t i o n 1 1 1 ef o r m e ri sa s i m p l em e t h o dt h a tp 0 1 3 ，m e r i z e sp g at h r o u 【g l ld i r e c th e a t i n go fh y d r o x y la c e t i ca c i d w i t ht h ea d v a n t a g e so fs h o r tp r o c e d u r e ，s i m p l eo p e r a t i o n ，l e s si n v o l v e de q u i p m e n t ， a n dl e s sr e a g e n tc o n s u m p t i o n n e v e r t h e l e s s t h em o l e c u l a rw e i g h to ft h ep g ah a sr i s e v a l n eg e n e r a l l yw i t h i nt h es c o p eo f10 0 0 0o ra1 i t t l eb i tm o r ea n dt h ed e g r e eo f p o l y m e r i z a t i o ni sv e r yl o w , w h i c he n a b l ei tf a rf r o mp e r f e c tt os a r i s f yt h ep r a c t i c a l r e q u i r e m e n t sf o rs e w i n gi ns u r g i c a lo p e r a t i o n sa n dt r a n s p l a n t a t i o n i nc o n t r a s t ，t h e m e a n so f r i n g - o p e n i n gp o l y m e r i z a t i o nc a ns y n t h e s i z et h ep g a w i t hh i 曲m o l e c u l a r w e i g h tt h r o u g he t h l a c t i d e h o w e v e r , t h ee t h l a c t i d ei sr e q u i r e dw i t hh i g hp u r i t y , a n d t h es y n t h e s i sp r o c e s si sv e r yc o m p l e xw i t hl o wr a t eo f p r o ( i u c t sa n dh i g hc o s t t h i st h e s i ss y n t h e s i z e sp g ab vu s i n gc h l o r o a c e t i ca c i da n dt r i e t h y l a m i n ew i t h e q u a lm o o r ec o n c e n t r a t i o n st oc o n t r a c t s y n t h e s i z ep o l y m e r i z a t i o nw i t hs o l v e n t t h e a u t h o ro b s e r v e sa n di n v e s t i g a t e st h ei m p a c to fd i f f e r e n tr a t i oo fr a wm a t e r i a l ，t i m eo f r e a c t i o n ，c h o i c e so fs o l v e n t s ，t e m p e r a t u r eo fr e a c t i o na n dt h ec h o i c e so fd e t e r g e n to n t h e p r o d u c t i o n r a t e f r o mw h i c ht h eo p t i m u mt e c h n o l o g i c a lc o n d i t i o n sf o r p o l y m e r i z a t i o no fp g at h r o u g hc h l o r o a c e f i ca c i ds o l v e n ta r ea c c o r d i n g l ys p e c i f i e d a d d i t i o n a l l y , t h ep e r f o r m a n c eo fp o l y m e ri s c h a r a c t e r i z e df r o mt h e a s p e c t so f f t - i r r a m a n x r da n dt h ed s ca n dt g a a n dt h ed e g r a d a t i o no fp g ai nd i f i e r e n t b u 疗c rl i q u o ri so b s e r v e da n df u r t h e re v a l u a t e d t h eo p t i m u mt e c h n o l o g i c a lp a r a m e t e r ss u g g e s t e db yt h ee x p e r i m e n ta r ea s f o l l o w s ：t h er a t i oo fr a wm a t e r i a li s1 ：1 a c e t o n ei st h ei d e a ls o l v e n ti nt h ec o n d i t i o n o fc o n d e n s a t i o na n dc i r c u m f l u e n c e ，t h et e m p e r a t u r ei s6 5 。c ，t h eh e a t i n ga n d c i r c u m f l u e n c et i m ei s4h o u r sa n di sw a s h e d t h ep o l y m e ri sh e a t e da tt h es t a t eo f m e l t d o w nt ob ep o l y m e r i z e da g a i na n dw a s h e dt w oo rt h r e et i m e sw i t ht h ea b s o l u t eo f e t h y la l c o h 0 1 k e y w o r d s ：p o l y g l y c o l i d ea c i d ，c h l o r o a c e r i ca c i d ，t r i e t h y l a m i n e 武汉理工大学硕士论文 第一章绪论 1 1 可降解生物材料的发展及研究现状 材料与人类的生活和社会的发展有着密不可分的关系，而新材料的出现又 推动生活和社会的发展。在材料科学中，高分子材料在工农业生产，国防建设、 现代科学技术和国民经济各个领域都得到广泛的使用。特别是随着高分子科学 的不断发展和在医学领域中的广泛应用，它已发展成为一个新的分支一一医用 高分子材料【”。医用高分子是以生命现象为对象和基础的高分子材料科学，是用 在人体上以医疗为目的的商分子材料。然而，除要求具有医疗功能性和植入体 内安全性之外，对于在生物体内能够被降解和吸收的高分子材料的研究和应用， 成为生物医学材料领域中医用高分子研究的热门课题。 1 1 1 生物可降解高分子材料的定义 在1 9 8 7 年“生物降解”被定义为由于特定的生物活动引起的材料逐步被 破坏：但材料在体内的实际降解过程往往是多种因素交叉作用的结果。因此， 除了专门研究降解机制的文章外，也有些文献中把可降解与吸收材料广泛地定 义为在生物体内能逐渐被破坏，最后完全消失的材料。表示降解材料的术语很 多，并且被广泛交叉使用，通常有“可降解材料( d e g r a d a b l em a t e r i a l ) ”，“生物 降解材料( b i o d e g r a d a b l em a t e r i a l ) ”，“生物吸收材料( b i o a b s o r b a b l em a t e r i a l ， b i o r e s o r b a b l em a t e r i a l ) ”，“生物溶蚀材料( b i o e r o d i b l em a t e r i a l ) ”等吲。 可降解生物高分子材料在生物环境下，完成医疗功能后可以在定期限内被 水解或酶解成小分子，通过代谢循环被机体吸收或排泄。可降解生物高分子材 料在生物医学方面具有非常重要的意义，这是因为在医疗过程中，需要许多具 有有限使用期限的辅助性医疗材料，其中部分要作为植入性材料，如外科手术 缝合时需要手术缝合线、骨外伤手术需要各种内固定材料、器官损伤后的修补 材料、体内植入药剂的赋型缓释材料等。如果这些材料不能被生物降解，当伤 口愈合、骨痂生成、器官修复、或者药物释放完毕后，就必须通过再次手术的 方式将材料取出，这就给患者增加痛苦。可降解生物高分子材料作为生物体内 非永久性植入材料，在完成预定医疗功能之后被机体分解吸收，分解产物参加 机体的正常代谢而被排出体外，这样就可以大大减少患者的痛苦，简化医疗程 武汉理 ：大学硕士论文 序。 1 1 2 可降解材料的分类 可降解材料按来源可分为天然材料和合成材料两大类，天然材料大多是动 植物或人体内存在的大分子物质，主要为多糖和蛋白质两大类，如胶原蛋白纤 维蛋白、甲壳素、壳聚糖以及纤维素衍生物等；合成材料具有原料丰富、结构 和性能可修饰和调控等优点，按其大分子主链的结构特征可分为聚酯类、聚酸 酐类、聚酰胺类、聚原酸酯类、聚a - 氰基丙烯酸酯类、聚偶磷氮等。也有人按 照降解方式的不同把可降解材料分为化学降解材料，生物降解材料和物理降解 材料三种【2 】o 1 1 3 可降解生物材料的发展概况 可降解材料是近3 0 年来迅速发展起来的一个新兴材料领域，还没有正式的 发展史，也很难指出它的确切起源。目前公认它首先是从可吸收缝线开始应用 的。第一个合成的可吸收缝线是1 9 7 0 年用聚羟基乙酸制备的，是将合成出的羟 基乙酸聚合物与染色料混合、加热熔融纺织制成纤维后编织而成的，并以商品 名d e x o n 出售。以后，又将羟基乙酸和乳酸以9 0 ：1 0 的比例共聚制得商品名为 v i c r y l 的可吸收缝合线，其强度高于聚羟基乙酸缝合线；用聚羟基乙酸与三亚甲 基碳酸酯共聚可制得商品名为m a x o n 的可吸收缝合线，其拉伸强度和结节强度 比聚丙烯线和尼龙线还高川。 在医学领域，骨科可降解内固定植人装置与可吸收缝线几乎是同时发展起 来的。2 0 世纪6 0 年代初，随着医学的进步，开始应用植入体内的固定装置进行 复杂的外科手术，辅助机体自我修复。不锈钢具有优良的机械性能，是主要的 植人内固定材料。但由于不锈钢的强度和韧性远大于人体骨，并且不能随着骨 愈合过程动态地改变其力学性能，产生了医学上称为“应力遮蔽”的现象，导 致骨折部位的骨质疏松和自体骨的退化。1 9 7 1 年，开始用可降解高分子材料做 内植的骨固定夹板，随着白体骨的愈合可降解夹板的强度不断减弱，从而克服 了“应力遮蔽”现象，提高了自体骨修复效果，目前已有数种用可降解材料制 成的内植骨固定装置在临床使用1 4 , 2 1 。 近1 5 2 0 年随着组织工程和药物控释技术的发展，可降解材料作为不可缺 武汉理工大学硕士论文 少和不可代替的关键材料，得到了迅速发展。其应用范围涉及到了几乎所有非 永久性的植入装置，包括手术缝合线，骨折固定装置，药物控释载体，器官修 复材料，人工皮肤，手术防粘连膜等。 1 1 4 可降解材料的研究现状 与非降解材料相比，降解材料要受到更严格的限制，特别是毒性问题。除了 高分子材料本身可能具有的潜在渗出物( 如残留单体，引发剂等) 的毒性外， 还有降解产物的毒性及其代谢，因此可骅解生物医用材料的研究费用比非降解 材料高得多。 理想的可降解生物材料应具有多种综合性能： ( 1 ) 具有生物相容性和生物安全性，聚合物和降解产物对机体均要无毒副 作用； ( 2 ) 具有所需要的生物功能，如降解速度符台治疗要求； ( 3 ) 力学性能、物理化学性能和生物性能可调控，能通过调控分子结构达 到指定的性能，而不需要添加剂和辅料； ( 4 ) 具有可加工性，可通过常规的加工方法制得需要的装置； ( 5 ) 易于消毒和保存； ( 6 ) 原料来源和价格具有商品化的可行性。 2 0 世纪8 0 年代以来，虽然已经有几十种聚合物被提出作为可降解的生物材 料，但迄今只有很少几种得到医药管理部门批准用于临床；已商品化的合成可 降解生物材料包括：聚羟基乙酸( p g a ) 、聚乳酸( p l a ) 、聚二氧杂环己酮( p d a ) 和三次甲基碳酸酯u ( t m c ) 等；这类材料不但数量有限，而且能够适用的范围也很 局限，远不能满足临床应用的广泛要求，因而迫切需要开发出更多有实用价值 的降解材料，在今后的1 0 年内，设计和合成新的可降解高分子材料仍是一项重 要的挑战。 1 2 聚羟基乙酸概述 当代生物材料在医学上的应用强调其生物相容性，包括血液相容性和组织 相容性，聚羟基乙酸以及其改性后的聚合物在材料自身理化性能和生物安全性、 可靠性方面都能满足生物材料应用的基本要求，使这一类材料在医学领域有着 武汉理工大学硕士论文 越来越广泛的应用。 1 2 1 聚羟基乙酸的基本性质 聚羟基乙酸的分子组成里拥有一个最短且简单的重复单元斗o c h 2 c oh ， 它来源于a 羟基酸，即羟基乙酸( h 眦h 2 c o o h ) 。羟基乙酸是正常人体在 新陈代谢过程中产生的，羟基乙酸的聚合物就是聚羟基乙酸( p o l y g l y c o l i ca c i d 。 p g a ) 或者叫做聚乙醇酸。 聚羟基乙酸具有简单规整的线性分子结构，是简单的线性脂肪族聚酯，有较 高的结晶度，形成结晶状聚合物，结晶度一般为4 0 8 0 ，熔点在2 2 5 左 右，不溶于常用的有机溶剂，只溶于像六氟代异丙醇这样的强极性有机溶剂【6 】。 低分子量聚羟基乙酸最初在一百多年前就被合成，4 0 多年前，由丙交酯 ( l a ，乳酸分子脱水形成的环状二聚体) 和乙交酯( g a ，羟基乙酸的二聚体) 开环 聚合分别制得了高分子量的聚乳酸和聚羟基乙酸，由于其容易水解，且降解的 产物乳酸、羟基乙酸都是机体代谢的中间产物，使得这类聚酯被优先考虑用作 可降解医用高分子材料。 高分子量的聚羟基乙酸是通过开环聚合得到的，以后还合成出了具有热塑 性的聚羟基乙酸。分子量达1 00 0 0 以上的聚羟基乙酸，其强度完全能满足可吸 收缝合线的使用要求，但用在骨折或其它内固定物方面，强度还不够；当聚羟 基乙酸平均分予量达到2 00 0 0 1 4 50 0 0 时，聚合物可咀拉成纤维状，并且可以 使聚合物的分子排列具有方向性，也增强了聚羟基乙酸的强度，这样的聚羟基 乙酸能做成薄膜或其他不同的形状。 经过自增强后的聚羟基乙酸( s r - p g a ) 的力学强度有大幅度提高，一般为 聚羟基乙酸母体的2 3 倍或更多，应用更加广泛。自增强物是由定向加固单元 组成的某些聚合物材料制成的复合结构材料，如动物纤维或人造纤维、粘合基 质，它们都有相同的化学结构。t o r m a l a 7 等，首先引入了熔融的自增强技术。 用这种技术，可以将坚固的纤维状聚合物单元胶合成大型的植入物。通过这种 方法改进了结晶性聚羟基乙酸植入物的强度，生产出了力学强度更高的植入装 置。 4 武汉理工大学硕士论文 i 2 2 聚羟基乙酸与其它物质的共聚 材料表面改性的新方法和新技术是生物材料研究的永久性课题，生物相容 性包括血液相容性和组织相容性，是生物材料应用的基本要求。除了设计、制 造性能优异的新材料外，通过对传统材料进行表面化学处理( 表面接枝大分子 或基团) 、表面物理改性( 等离子体、离子束或离子注入) 和生物改性是有效途 径。 聚羟基乙酸的高结晶性、高熔点、难于加工成型等特点限制了它的应用。 为了改善聚羟基乙酸的力学性能、生物降解性能及其它各种物理化学性能，以 使其适合不同的医用要求，人们尝试采用共聚等方法对聚羟基乙酸进行改性。 1 2 2 1 乙交酯一e 已内酯共聚物 乙交酯- e 己内酯是乙交酯和己内酯聚合而成的共聚物，兼有两种聚酯材料 的优势，此类化合物有较好的通透性，适于作长效药物载体。乙交酯结晶度高， 在许多有机溶剂中溶解度不好，与乙交酯比较，已内酯因结晶性太强其降解速 率要慢碍多。r ，s o b r y 8 1 等也对乙交酯一e 一己内酯共聚物进行了研究，以烷氧基 铝为引发剂，合成乙交酯e 一己内酯，分子量在5 70 0 4 20 0 0 之间，很好的实 现了分子量和组成可控。为改善乙交酯e 。己内酯的亲水性还可引入乙二醇生成 a b a 三嵌段共聚物。 1 2 2 2 聚乙丙交酯 由于乙交酯有亲水性，作为手术缝线其机械强度在体内耗损较快，与乙交 酯相比，丙交酯的亲水性和结晶度都较低，机械强度较好，根据两种单体的生 物降解性、熔点、硬度、水解性能等的不同，进行适当配比聚合，可合成综合 性能良好的聚合物。巴斯夫公司在开发可降解聚酯共聚物 9 1 ，采用开环聚合法。 由羟基乙酸( 实际用氯乙酸) 和乳酸两种单体聚合成的聚乙丙交酯，具有两种 聚酯的优势，其结晶性太大降低，力学性能有很好的改善，生物降解速度也得 以提高。目前聚乙丙交酯的制各多采用开环聚合法。常见的开环聚合是将羟基 乙酸和乳酸分别脱水环化，合成乙交醣( g a ) 、丙交酯( l a ) 两种单体，再由 g a 和l a 开环聚合得乙丙交酯无规共聚物。另一开环聚合路线是将羟基乙酸和 乳酸两种单体制成六元环状交酯，再开环聚合得乙丙交酯的交替共聚物，该聚 武汉理工大学硕士论文 合物结构规整、组成固定、降解性能较稳定。聚乙丙交酯通过调节组成、分子 量和增强等改性，可应用于如生物可吸收缝合材料、骨科内固定材料、组织修 复材料及药物控制释放体系等【1 01 ”。 1 2 2 3 丙交酯乙交酯与聚乙二醇共聚物 可降解生物低分子量三嵌段( 丙交酯乙交酯聚7 , - - 醇共聚物) ，具有可逆 热凝胶性质及水溶性，应用于药物载体，有效浓度的三嵌段聚合物和药物可以 均匀地含于水相中形成药物释放组合物。药物的释放速率可通过改变各种参数 如三嵌段聚合物的疏水性亲水性组份含量、聚合物浓度、分子量和多分散性 来进行调整。由于三嵌段聚合物同时具有亲水性和亲脂性，可用于增加在组合 物中的药物溶解度和稳定性。 1 2 2 4 乙交酯一丙交酯己内酯共聚物 为进一步提高乙丙交酯的力学性能和生物降解性能，还可以在聚合物中引 入己内酯，用e 一己内酯或其衍生物同乙丙交酯的混合物，在催化荆异辛酸亚锡 或钛酸丁酯的作用下( 用量为反应物总重量的o 0 0 1 一1 5 ) ，在真空( 低于 1 5p a ) 条件下，得到乙交酯，丙交酯己内酯三元共聚物。此聚合物具有优良的生 物降解性能和力学性能，其生物降解速度可以调节，且制各方法简易，便于生 产。蔡晴等f 1 2 】用简单的催化剂辛酸亚锡，将三种单体直接进行共聚，得到系 列具有不同力学性能、降解行为和药物释放速率的生物降解性三元共聚物。 1 2 2 5 乙交酯二氧环己酮共聚物 乙交酯二氧环己酮是一种有良好生物相容性的可降解聚酯，易于加工，性 能优良。8 0 年代中期，美国e t h i c o n 公司研制出了乙交酯与二氧环己酮嵌段 共聚物缝合线，缩短了缝合线的吸收期。付国瑞【j3 】等成功合成了二氧环己酮与 乙交酯无规共聚物并研究了它的化学结构，热性能及体外降解性能等。 1 2 2 ，66 - 甲基一2 ，5 一二羟基吗啉与乙交酯二元共聚物 聚6 一甲基2 ，5 - 二羟基吗啉由于由含有亲水性较强且易水艇的酯键所间隔的 酰胺键，因此具有较快的降解速率且呈无定形状态，将其和乙交酯单体共聚可 提高乙交酯的降解速率，杜福胜等【1 4 j 合成了一系列组成不同的聚6 一甲基一2 ，5 6 武汉理工大学硕士论文 二羟基吗啉和乙交酯二元共聚物，并对其各种性能进行了表征。 1 2 2 7 乙交酯与2 氢2 氧1 ，3 ，2 二氧磷杂环己烷共聚物 羟基乙酸与磷酸酯的共聚物是一类无毒、有良好的生物相容性和生物可降 解性的聚合材料，聚磷酸酯作为药物载体不仅能增强药物对细胞膜的通透性， 而且还可以增加细胞对药物的胞饮能力。范昌烈 1 s 1 以- - 异丁基铝 ( i c 4 h 9 ) 3 a l ， t i b a 为催化剂，合成了乙交酯与2 氢2 - 氧一1 ，3 ，2 。二氧磷杂环己烷的共聚物， 得到既含有聚羟基乙酸结构单元，又含有聚磷酸酯链节的共聚物，并对共聚物 的一系列性能进行了考察。 其它的还有羟基乙酸和丙烯酸甲酯共聚，将聚羟基乙酸接枝到聚酯主链上， 通过控制共聚物主链上单体的化学组成，单体分配顺序，平均组成及接枝的长 短来改善聚羟基乙酸的物理和机械性能。m f u r c h 等 1 6 1 通过自由基共聚将聚羟 基乙酸接枝到聚丙烯酸甲酯主链上，得到具有两相形态的共聚物。聚羟基乙酸、 聚乳酸作为人体植入材料降解后，形成酸性环境，聚磷腈聚c 1 羟基酸共混物 的降解产物的酸碱性与聚n 羟基脂降解产物的酸碱性相比，对周围环境的p h 影响较小，减少降解产物对系统的损伤，在长期植入人体的系统中有重要的应 用f 1 7 。 1 2 3 聚羟基乙酸的应用 聚羟基乙酸是一种具有良好生物降解性和生物相容性的合成高分子材料， 与传统的牲能稳定的高分子材料，例如塑料、橡胶等不同，聚羟基乙酸作为材 料在使用到一定时间后逐渐降解，并最终变成对人体、动植物和自然环境无害 的水和二氧化碳。聚羟基乙酸的应用主要表现在生物医学和生态学两个方面。 1 2 3 1 医用缝合线 在外科手术中，传统使用的可吸收缝合线是肠线，这种肠线是羊或牛肠粘 膜排除杂质后得到的纯胶原纤维，该纤维初期弹性率小，平滑性优良，结节部 位稳定性能好，但其组成不均匀，在体内组织反应大，分解速度过快，吸收不 稳定，易发生体内排异反应，遇到消化液和感染，强度会很快降低，甚至断裂。 生物降解材料如聚羟基乙酸，聚乙丙交酯及其共聚物等，作为外科手术缝线， 在伤口愈合会自动降解并吸收，无需二次手术，可弥补这些缺科”】。通过融熔 7 武汉理工大学硕士论文 纺丝和溶液纺丝，聚羟基乙酸可制成纤维缝合线材料，这种缝合线具有较强的 初始拉伸强度且能稳定的维持一段时间，同时能有效的控制聚合物降解速率， 既能满足缝合强度要求，又能随伤口愈合而被机体缓慢分解吸收，无须拆线， 特别适合人体深部组织的伤口缝合。1 9 7 5 年，聚羟基乙酸作为手术缝合线投放 市场，立即获得了广泛的应用【1 9 】。 1 2 3 2 药物控释载体 药物控释系统( d d s ) 是材料学、生物工程和药学多学科交叉的新领域，其 研究目标是使药物在需要的部位能缓慢释放，维持较长、安全、有效的血药浓 度从而达到治疗目的，并减少药物的毒副作用、提高药物有效利用率、减轻患 者的痛苦。药物控制释放就是将药物或其它生物活性物质和基质材料结合在一 起使药物通过扩散等方式在一定时间内，以某一速率释放到环境中。许多药物 具有稳定性差、毒副作用大等特点，采用药物控释制剂可以有效地解决这个问 题。聚羟基乙酸、聚乳酸及其共聚物作为药物控释制剂的可降解基质载体，可 以有效地拓宽给药途径，通过减少给药次数和给药量，最大限度地减少药物对 人体器官和组织特别是肝和肾的毒副作用。聚乙丙交酯类商品己被广泛地应用 于多肽和蛋白类药物的释放，如胰岛素的聚乙丙交酯双层缓释片，孕酮聚乙 丙交酯缓释胶囊等。强生公司以市值1 0 5 亿美元兼并美国a l z a 公司后，将在 a l z a 公司的基础上加强药物释放技术的研究和开发，一方面在研究新药物时应 用药物释放技术，另一方面力争使更多的现有药物能够采用这种新型技术。药 物释放技术是提高医疗质量的关键环节之一，一些疾病患者需要定时定量服用 或注射药物，这给患者带来很多痛苦和不便。a l z a 公司在药物释放技术研究领 域处于世界前列，该公司已经研究出一种新型皮肤渗透给药方式，可将药物释 放到患者体内。某些疾病患者只需将像膏药一样的药物释放器贴在皮肤上，药 物就会逐渐地渗透到患者体内。这种方式已在促红血球生长剂和止痛荆等药物 的释放方面获得成功。 1 2 3 - 3 骨折固定材料 骨折和骨缺损疾病是骨科临床上的常见病，在临床治疗中应用较多的内固 定材料主要是不锈钢和钛合金，但金属内固定材料存在与骨组织的力学性能不 匹配，须二次手术取出，且易感染等缺点。可降解生物高分子材料用作骨科内 武汉理l 丁大学硕士论文 固定材料，一个明显的优点是避免了二次手术对患者产生的身体上的痛苦和经 济上的负担。可降解生物材料用于骨折内固定要求其在创伤愈合过程中能逐渐 降解，并在长时间降解的过程中随着成骨细胞和骨细胞等组织细胞的生长、骨 痂的形成，材料强度能不断的减弱以提高了自体骨修复能力。自1 9 6 0 年以来， 聚酯类聚合物已经在作为骨折内固定装置的开发中进行了研究，用聚羟基乙酸 和聚乳酸制备的这种内植物是聚酯类聚合物中最为坚固的。v e r t 等【2 0 】报道了聚 乙丙交酯纤维增强聚乳酸骨板用于骨折内固定，制成的板材初始弯曲模量由增 强前的4g p a 提高到增强后的6g p a 。s a t m i n e n 【2 1 在兔子皮层骨和网状骨上研究 了p g a 样品的吸收作用，结果表明p g a 生物相容性好，没有明显的炎症和排 异反应，1 2 周内部分降解，而且在降解材料周围产生了新骨。 i 2 3 4 组织工程支架 组织工程学是应用生物学和工程学的原理，研制和开发能够修复和改善损 伤或缺失组织功能的人造组织或器官的一门新兴学科，也称外科替代方法。组 织工程是指应用生命科学与工程的原理和方法，构建一个生物装置，来维护、 增进人体细胞和组织的生长，以恢复受损组织或器官的功能。它的主要任务是 实现受损组织或器官的修复和再建，延长寿命和提高健康水平。其方法是，将 特定组织细胞种植于一种生物相容性良好、可被人体逐步降解吸收的生物材料 ( 组织工程材料) 上，形成细胞生物材料复合物；生物材料为细胞的生长繁殖 提供三维空间和营养代谢环境；随着材料的降解和细胞的繁殖，形成了新的具 有与自身功能和形态相应的组织或器官；这种具有生命力的活体组织或器官能 对病损组织或器官进行结构、形态和功能的重建。并达到永久替代。生物材料 在组织工程中占据非常重要的地位，同时组织工程也为生物材料提出问题和指 明发展方向。组织工程体系是生物材料和活性细胞的混合体系，作为支架材料 应当是无毒的、具有合适的生物降解性和良好的生物相容性及与某些细胞有一 定相互作用、能对植入体内细胞诱发所期望的宿主应答的聚合物，在此材料上 培养细胞，生长组织，然后移植到体内缺损部位，使其形成自然组织或器官。 目前已在肝细胞、皮肤细胞、软骨、血管修复、神经修复和骨缺损修复等方面 作了研究。聚羟基乙酸、聚乳酸及其共聚物可满足上述要求。v a c a n t i 2 2 】最先报 道将p g a 、p l a 作为软骨细胞体外培养基质材料，通过组织工程方法得到了新 生软骨。单纯p g a 作为细胞支架因细胞在其上面吸附能力、生长能力较弱，不 武汉理工大学硕士论文 能任意塑形而限制了它的广泛应用。为克服p g a 上面的缺点，吴利标等【2 3 1 采用 胶原包埋、修饰的p g a 和单纯网状p g a 作为细胞生长的支架，与软骨细胞共 同体外培养2 周，发现两者吸水性无明显的差别，均表现为加入细胞悬液后， 悬液缓慢扩散，速度也无明显差别。但胶原包埋的p g a 对细胞的吸附能力优于 单纯的p o a ，表现为前者细胞单个或呈团状吸附于支架上，后者细胞散落在支 架之间，仅有少量细胞吸附于支架上。 1 2 3 5 缝合补强材料 心脏外科、血管外科缺损部位及脆弱部分的补强和止血需使用四氟乙烯纤 维编织物或无纺布，若有轻微炎症不取出植入材料则无法治愈。而用p g a 或 p l g a 替代，由于其具有良好的生物降解性则可避免上述问题的出现。p l g a 已 应用于肺纵膈、内脏、脊柱及腹壁等病患的被覆、补强及填, b t 2 4 j 。 1 2 3 6 生态学应用 聚羟基乙酸在生态学上的应用是作为对环境有益的完全可生物降解性塑料 取代在塑料工业中广泛应用的生物稳定的通用塑料。聚羟基乙酸主要用作缓释 体系，控制除草剂的释放速度。使用聚羟基乙酸塑料农用薄膜最明显的优点是 不会像目前大量使用的聚乙烯和聚氯乙烯那样造成环境污染，这种薄膜在使用 几年后可自动降解，不会污染土地和水源。聚羟基乙酸塑料还可用作林业木材、 水产用材和土壤、沙漠绿化的保水材料。含羟基乙酸的聚酯酰胺类有望成为多 层复合材料和环保材料。 1 3 论文的选题 1 3 1 论文研究的目的和意义 生物医用材料是用于人体组织修复、替换和人工器官制造的一类重要材料。 医用高分子材料具有良好的物理机械性能、一定的生物相容性及较简便的生产、 加工成型等特性，使其在医用材料中占有重要的地位。随着该类材料应用领域 的不断扩大，对其性能提出了更多的要求，例如应用于人体或动物骨折的内固 定、骨缺损的修复、肌腱的修补以及人体或动物血管、肌肉及其它组织的缝合 等方面。目前，迫切希望一些医用高分子除具备已有的强度、刚度、韧性及生 0 武汉理工大学硕士论文 物相容性外，还要具备一定的生物降解性，以便被生物体吸收或排泄。为此可 降解生物高分子材料的研究越来越引起人们的重视。从二十世纪3 0 年代首次发 现该类材料，至今已研制出几十种可降解吸收的聚合物，但能够满足所需要的 力学性能、加工性能及生物降解性，真正在临床上得到应用的不过十余种。其 中以聚羟基乙酸( p g a ) 、聚乳酸( p l a ) 、聚己内酯及其共聚物和复合物最为熏 要【2 5 】。 聚羟基乙酸及其共聚物是一类新型可降解高分子材料，具有良好的生物降 解性和生物相容性，降解产物无毒并能参与人体的新陈代谢，并且具有较高的 力学性能和优良的理化性能，其性能可在大范围内通过与其它单体共聚得到调 节。聚羟基乙酸是第一个用作可吸收手术缝合线的聚合物和最早用于骨折内固 定物的可吸收聚合物之一。但用作可吸收固定物如小板、棒、螺钉、针等时， 其力学强度不够理想。1 9 8 4 年，t o r m a l a 等通过在p g a 母体中编入p g a 缝线纤 维，制得了自身加强的聚羟基乙酸( s e l f - r e i n f o r c e dp o l y g l y c o l i d es r p g a ) 作为 内固定物的临床应用获得了成功【2 6 1 。至今为止，聚羟基乙酸已广泛用于软骨、 骨、肌腱、小肠、皮肤及心瓣膜等的组织工程研究，并取得了初步成功。但聚 羟基乙酸的合成国内目前尚处于实验室合成阶段，没有工业化的产品，且合成 所用的单体乙交酯主要依赖于进口【2 引。因此，降低合成成本、提高产率、建立 最佳的合成工艺制度，将其在国内商品化，是今后的工作重点，也是推广应用 的必要前提。 本文以合成聚羟基乙酸为研究目的，选用合成原料来源广、合成方法简单 的溶液缩聚法进行合成。主要采用的方法是以氯乙酸为原料，在三乙胺作用下， 通过溶液缩聚法进行聚羟基乙酸的合成，并建立了有效提高聚羟基乙酸产率的 合成工艺制度，合成的聚羟基乙酸具有较高结晶度和熔点。 1 3 2 论文研究的主要内容 本论文研究的主要内容包括以下三方面： ( 1 ) 利用溶液缩聚法合成聚羟基乙酸，合成工艺条件的控制及其对产率的影响、 分析和研究氯乙酸溶液聚合聚羟基乙酸的合成机理； 以氯乙酸为原料，在三乙胺作用下，采用溶液缩聚法进行聚羟基乙酸的合 成，通过对反应物的配比、聚合反应时间、溶剂种类、回流反应温度及洗涤剂 种类等工艺参数的研究，分析了合成条件对聚羟基乙酸产率的影响，建立有效 武汉理工大学硕七论文 提高聚羟基乙酸的产率、结晶度和熔点的最佳合成工艺制度。 ( 2 ) 对合成的聚羟基乙酸的结构和性能进行表征； 利用红外吸收光谱表征产物的结构、x 射线衍射测试聚合的结晶性能、差示 扫描量热分析和热重分析测定产物的熔点及热稳定性。 ( 3 ) 观察和分析合成的聚羟基乙酸在不同缓冲溶液中的降解过程及体外降解机 制。 将合成的聚羟基乙酸分别放入模拟体液及酸、碱三种缓冲溶液中进行降解实 验，观察和分析缓冲溶液p h 值、材料的吸水率以及降解速度的变化。 武汉理工大学硕士论文 第二章聚羟基乙酸的合成 2 1 聚羟基乙酸合成的研究现状 同一般的高分子聚合物一样，聚羟基乙酸的性能主要取决于它合成过程中的 受热情况、聚合度、纯度等。因此，用不同的制备方法，所得的聚合物在性能 参数方面有所不同。 合成聚羟基乙酸主要有以下几种方法： 2 1 1 缩合聚合法 以羟基乙酸为原料进行直接缩合聚合，合成聚羟基乙酸的工艺流程为： 陌五 _ 叶磊引缩磊合l l 兰兰圣壁| _ 叫堡竺兰圭查r - 斗i 塑皇鍪全l 恒予匣 其反应方程式为【2 7 】： 0 h 。一e h 2 - c o o h 学h 。十c h 2 一c i i 。南 直接缩聚法一般情况下是将羟基乙酸直接脱水缩聚，其聚合省去了中间体乙 交酯制备与纯化的环节，工序短，操作简单，仪器设备少，原材料试剂消耗少， 对聚合单体羟基乙酸的要求与普通缩聚单体的要求一致。但有关研究者一直认 为由于聚合反应的平衡常数不大，反应过程中无法保证很高的脱水度 ( 9 9 2 8 ) ，以及单体杂质的存在，合成的聚合物往往分子量小。这种聚合方 法一般只能得到相对分子量在几十至几千的低聚物，产物性能差。易分解，其 力学强度远不能满足外科手术缝合线、外科植入材料的使用要求，并且聚合时 温度高，常导致产物带有颜色【2 8 】。 武汉理工大学硕士论文 如果将羟基乙酸先直接脱水缩聚，然后在熔融状态下继续反应缩聚，就可 得到高分子量的聚羟基乙酸，但分子量不容易控制1 2 9 1 。2 0 世纪8 0 年代末，日本 相继出现用缩合方法直接制备高相对分子量聚羟基乙酸的专利报道 30 1 。以含锡 或含锗的化合物作为引发剂，在惰性气体环境下，减压脱水，当相对分子量达 到20 0 0 60 0 0 时，加入含磷的化合物或液体石蜡，阻止反应体系粘度升高， 有效地提高脱水度，能得到高相对分子量的聚合物。如果在某一步反应、或者 在全部反应过程中使用膜式干燥器，及时除去反应过程中产生的h 2 0 分子，聚 合物的相对分子量则可达到十几万。t a k a h a s h i 和k i m u r a 3 1 采用羟基乙酸直接缩 聚熔融凝固法制各高相对分子量的聚羟基乙酸，其工艺流程为： 其反应方程式为 h 。一c i - i ：一c 。h 塑- - h 2 0 o j l h o + e h c o t 熔融态 熔融聚合 0 l l i - i o + c h c 一0 t 0 i - i o - - - c i - i 一苎一。南 固态 通过比较不同的锌类、锡类催化剂，研究者认为z n ( c h s c 0 2 ) 2 2 h 2 0 是羟基 乙酸本体缩聚获得高相对分子量聚台物的理想催化剂，其相对分子量可达9 00 0 0 以上。 2 1 2 开环聚合法 开环聚合法是采用乙交酯( 羟基乙酸的二元环状缩聚物) 的开环聚合来制 各聚羟基乙酸，合成聚羟基乙酸的工艺流程为： 武汉理工大学硕士论文 羟基乙酸脱 水环化二聚 乙交酯中 间体提纯 乙交酯减压或 封管开环聚合 其反应式如下： 一e 耻e 。钮警。： 旬 0 孚h 。t c h ：一苎一。士 在这种方法合成聚羟基乙酸的过程中，对乙交酯需要经过多次提纯后，再 将高纯度的乙交酯进行开环聚合可制备出高分子量的聚羟基乙酸。 2 1 2 1 乙交酯的制备 乙交酯的合成有两种方法： 方法一：利用羟基乙酸分子间可相互反应酯化脱水生成较低分子量的聚羟 基乙酸，继而高温裂解环化生成乙交酯。其合成反应如下： h 。一c h ：一c 。o i - i 警i - i o 十c h ：一c 1 1 一。士 裂解环化p 、：0 叫o = b j 方法二：利用卤代乙酸的金属盐( 如钾) 脱去金属卤化物形成乙交酯。其 合成路线如下： 武汉理工大学硕士论文 00 0 0 c l c h 2 一c 一0 h + k o h c l c h 2 一c 一0 一k + h 2 0 0 0 i i i 。i c 1 一c h 2 一c 一0 一k _ 咔c 1 十c h 2 一c 一0 k 0n i i ，、。o c 1 + c h 2 - c - o - k _ o = b j v 由以上反应式可以看出，该方法是首先由卤代乙酸与强碱反应生成卤代乙 酸的金属盐，然后卤代乙酸的金属盐脱去金属卤化物缩聚成链状结构的分子， 再裂解环化为乙交酯。 2 1 2 2 乙交酯纯化 利用羟基乙酸分子间相互反应酯化脱水生成较低分子量的聚羟基乙酸，继 而高温裂解环化生成乙交酯的方法生产的乙交酯粗制品中含有大量的未反应单 体和其他杂质，使用洗涤剂洗涤，活性炭吸附和合适的溶剂多次重结晶处理后 可以分离掉这些杂质。但是由这种纯化方法获得的产物纯度往往不能达到医用 可降解高分子材料所需要的高纯度( 如缝合线级的乙交酯理想情况下纯度应高 于9 9 9 3 ) 。然而，将乙交酯在一定温度条件下，溶解于乙酸乙酯溶剂，通过 降温对其进行重结晶。这样反复多次，使不纯的乙交酯经过多次重结晶处理， 可获得纯度大于9 9 的乙交酯。用这种乙交酯进行聚合，可以获得高分子量的 聚羟基乙酸。 采用气助蒸发法也可以纯化诸如乙交酯、丙交酯及其混合物等环状聚酯， 其原理是在一定温度下，将环状聚酯气化作为气流中的蒸汽组分而迅速地与杂 质相分离。通过该方法纯化乙交酯，其纯度也可高达9 9 9 ，较高分子量聚羟 基乙酸可以通过这种纯化的乙交酯单体开环聚合制备。 2 1 2 3 乙交酯聚合催化剂的选择 1 6 武汉理工夫学硕士论文 近年来对引发乙交酯等内酯开环聚合的催化剂体系的研究工作不断深入， 不同的催化剂体系，引发内酯开环聚合的反应机理不同。 根据不同的聚合机理，可将催化剂分为如下三种类型【3 2 1 ： ( 1 ) 阳离子开环聚合型催化剂： 阳离子开环聚合的催化荆主要为l e w i s 酸，如羧酸、对甲苯磺酸、s n c l 2 、 s n c l 4 、t i c h 、s b f 2 、c f 3 s 0 3 h 、c f 3 s 0 3 m e 等，这类催化剂只能引发内酯本体 聚合，且产物分子量不高。 ( 2 ) 阴离子开环聚合型催化剂： 阴离子开环聚合型催化剂主要为强碱，如b z o k 、p h o k 、t b u o k 及b u l i 等，这类催化剂催化反应速度快，活性高，可进行溶液或本体聚合，但聚合过 程中副反应极为明显，不利于制备高分子量的聚合物。 ( 3 ) 配位开环聚合型催化剂：