维生素K2——新型骨质疏松防治药物.pdf

垦量堕堕 盘查 至 旦箜 鲞箜 塑 ! ! ! ! ! ! 塑! 婴 翌 ： ! ! ! ： P u b l i s h e d o n l i n e WW W wa n f a n - d a t e c o m c a d o i ： 1 0 3 9 6 9 j i s s n 1 0 0 6 7 l O 8 2 0 l 0 0 1 01 7 维生素 K 2 一新型骨质疏松防治药物 雷泽付 正启 木 晓云 温 晓江 朱洪友 中图分类号 ：R 5 9 2 ； R 9 6 9 文献标识码 ：A 文章编号 ：1 0 0 6 7 1 0 8 ( 2 0 1 0 ) 0 l 一 0 0 6 0 4 摘要 ：骨质疏松症是以骨量减少及骨组织 的微观结构退化为 特征的系统性骨骼疾病 ， 主要表现 为骨 密度减少 ， 骨质量降低 ， 骨强度下降及骨折增加 。维生素 K 在骨形成及 维持骨健康方面扮演重 要角 色且具有 良好的药用安全性 。临床上 ， 可利用维生素 K 防治妇女绝 经导致 的骨 质疏松 及其他类 型 的骨质疏松症 ， 大量的人体试验研究证 实 ， 定期 摄人维生素 K ， 不仅可显 著增 加骨密 度 ， 而 且可改善 骨质量 ， 从 而提高骨强度 ， 有效降低骨折风险及减少骨流失 。 关键词 ：维生素 K ， ；骨质疏松 ；骨密度 ；骨质量 ；骨折 Vi t a mi n K2 一a ne w dr ug o f o s t e op or os i s pr e v e nt i o n a nd t r e a t me nt L EI Ze ， F Zhe n gq i ， M U X i a o y u n， e t a 1 Ke y L a b o r a t o r y o f Me d i c i n a l C h e mi s t r y f o r Na t u r a l R e s o u r c e o f Mi n i s t r y of E d u c a t i o n， Y u n n a n Un i v e r s i t y，Ku n mi n g 65 0 0 9 1，Ch i n a Abs t r a c t ： Os t e o p o r o s i s i s a s y s t e mi c s k e l e t a l di s e a s e c h a r a c t e r i z e d by d e c r e a s e d bo ne ma s s ，we a k o f b o n e s t r e n g t h a n d d e t e r i o r a t i o n o f bo ne mi c r o a r c hi t e c t ur c， wi t h a c o ns e q u e n t i nc r e a s e i n b o ne f r a g i l i t y a nd s u s c e p t i b i l i t y t o f r a c t u r e s Vi t a mi n K2 p l a y s a s i g n i f i c a n t r o l e i n t he f o r ma t i o n a n d ma i n t e n a n c e o f b o n e s，a nd h a s a v e r y wi de s a f e t y r a n g e Cl i n i c a l l y，v i t a mi n K2 i s us e d f o r p r e v e n t i n g po s t me n o p a us a l o s t e o p o r o s i s a n d h a s be e n e ffe c t i v e i n t h e t r e a t me nt o f p a t i e nt s wi t h o s t e o po r o s i s ，a n u mb e r o f h uma n t r i a l s c l e a r l y de mo ns t r a t e t ha t r e g ul a r i n t a k e o f e s pe c i a l l y v i t a mi n K2 c a l l n o t o n l y s i g n i f i c a n t l y i n c r e a s e b o n e m i n e r a l d e n s i t y b u t a l s o a c t u a l l y c a n i mp r o ve t he b o n e q ua l i t y，a nd a c c o r di n g l y c a n i nc r e a s e t he b o n e s t r e ng t h a n d r e du c e t h e r i s k o f f r a c t u r e s a n d b o n e l o s s Ke y wo r d s： Vi t a mi n K2 ；Os t e o p o r o s i s；Bo ne mi ne r a l d e n s i t y；Bo ne q u a l i t y；Fr a c t u r e 以骨量减 少及骨 组织 的微 观结 构退化 为特征 的 系统性 骨骼疾病 骨质疏 松 已成 为世界 范 围内的一个 主要健康 问题 ， 根 据 世界 卫生 组 织 制定 的骨质 疏 松标 准 ， 全球 约有 2亿 人 处 在低 骨 量 和骨 质疏 松 状 态 。绝经后 的妇 女 及 中老 年 人 是 骨 质 疏 松 的 主 要发病 人群 ， 5 0岁 以上 的妇 女 容 易 患 骨质 疏 松 ， 形 成骨折 的风 险大约是 7 5 ， 骨质 疏松 造成 的骨折 与性别 、 地域密切相关 ， 女性的发生率大约是男性的 2倍 ， 北 欧人较 非洲及 亚洲 人高 。骨折 中最严 重 的是 髋 骨骨 折 ， 患 者 4个 月 内 的死 亡率 大 约 是 2 0 ， 大多幸存者将面临终身残疾。髋骨骨折风险 随年 龄的增 加呈指数 增长 ， 预计到 2 0 2 5年全球 髋 骨 作者单位：6 5 0 0 9 1 昆明 ， 云南大学教育部 自然 资源药 物化 学 重点实验室( 雷泽 、 朱 洪友 ) ；昆明云大 医药开发有 限公 司( 雷泽 、 付 正启 、 木晓云、 温晓江) 通讯作者：朱洪友 ， E m a i l ： h o n g y o u z h u s o h u c o n 综述 骨折患 者将 从 1 9 9 0年 的 1 7 0万 以年 5 的 速度 增 至 6 3 0万 ， 保 守 估 计 ， 仅 美 国其 治疗 费 用将 从 1 9 9 0 年 的 1 0 0多 亿 美 元 猛 增 至 2 0 4 0年 的 2 4 0 0亿 美 元 。 自 1 9 9 5年 日本 首 次批 准维 生 素 K 作 为 骨 质疏松 治疗用 药 以来 ， 其 疗效 及 药用 安 全性 得 到 了 广泛而深人的研究和认可。目前 ， 国内尚无维生素 K 类产品上市 ， 多家制药企业正在进行相关产品的 研制 与报批 工作 。 1 维生素 K：的结构 、 体 内分布 天然存在的维生素 K根据其侧链不 同可分为 维 生素 K ， 和维生 素 K ( MK n ) 两种 ( 图 1 ) ， 维 生 素 K 为单一 化合 物 ， 而维 生 素 K 是 一 系 列含 有 2 一 甲 基一 1 ， 4 一 萘醌母 核 及 C 位 带有 数量 不 等 的异戊 二烯 结构 单元侧 链化合 物 的 统称 ， 其 中具 有 高 活性及 重 要药用价值 的是维生素 K ： ( 2 0 ) ( M K - 4 ) 及K ( 3 5 ) ( MK 一 7 ) 。由于原料合成上的难度限制， 目前 ， 用于 中 国骨 质 疏 松 杂 志2 0 1 0年 1 月 第 1 6卷 第 1期C h i n J O s t e o p o r o s ，J a n u a r y 2 O 1 0， V o l 1 6 ，N o ， 1 维生素 K1 H 维生 素K 2 n =l 1 4 维生 素K 2 ( 2 O )n = 4 维 生素K 2 ( 3 5 )n = 7 图 1 维生素 K 和维 生素 K ： 的化学结构式 防治骨质 疏松 的维 生素 K ： 类 药物 主要 是 MK - 4 。 MK n是 人 体 肠 道 细 菌 的 代 谢 物 ， 在 人 体 内 MK 11 3都有 存在 。维生 素 K在体 内选择 性 分布 ， 维 生素 K， 在 肝 脏 中含 量 较 高 ； MK - 4在 肝 外 组 织 ， 如 。肾、 胰 、 睾 丸 、 骨及 血管 壁 中含 量较 高 。食 物 中 维 生素 K 在 体 内通 过 组 织 酶 转 变 为 MK， 是 组 织 MK - 4的主要 来 源 。骨 小 梁 和骨 皮 质 含 有 较 多 的维 生素 K 和 MK， 是 维生 素 K的 主要储 存器 官 。 人体 维生 素 K 主 要来 源 于 蔬 菜 ， MK - n主要 来 源 于奶酪 ， 饮食 中摄 入 维生素 K不 足将 导致 血清 中维 生素 K 浓 度 急 剧 下 降 ， 日本 人 常 吃 含 有 较 高 MK( 9 0 01 2 0 0 IL g 1 0 0 g ) 的发 酵 纳 豆 ， 其 血 清 中 MK的含量 明 显 高 于 欧 洲 人 ， 常食 用 纳 豆 者 的股 骨 颈骨 折率 明显 下降 ， 维生 素 K缺 乏容 易 表 现 在骨 与 血管 ， 导致 骨 质 疏 松 及 动 脉 硬 化 。 因此 ， 通 过 体 外补充 维 生 素 K ，能 有 效 增 加 骨 密 度 ， 降 低 骨 折 风 险 ， 防治骨 质疏 松 。 2 MK防治骨质疏松 的作用机 制 维生素 K的经典作用是维持机体的正常凝血 ， 促进肝 脏 合 成 凝 血 酶 原 ( 因子 ) ， 参 与 凝 血 因 子 ， X以及 蛋 白 C、 s合 成 。但 是 近年 来 的 大量 研 究 表 明 ， MK还 具 有 促 进 骨 形 成 ， 增 加 骨 密 度 ， 维 持 骨 健康 ， 防治 骨质 疏松 的 l临床作 用 。 2 1促 进骨形 成 MK - 4 是 谷 氨 酸一 - 羧 化 酶 的 辅 酶 ， 将 骨 钙 蛋 白 谷 氨酸 残 基羧 化成 一 羧化 谷 氨酸 残 基 ， 又是 一 种 骨 特 异基 因 的转录 调 节剂 ， 通过 类 固醇 及 异 质 物 受 体 ( S X R) 诱 导成 骨 细胞标 记 物 的表 达 。在 骨基 质形 成 过 程 中 ， M K参 与 骨 钙蛋 白羧 化 和被 S X R介 导 的 转 录调节， 对骨形成具有重要作用 。人体骨膜来源 成骨 细胞 的体 外 钙 化 实 验 表 明 ， MK 具 有 比维 生 素 K 更 强 的促进 骨 的钙化 能 力 ， 可促 进 谷 氨酸 残基 羧 化成 一 羧化 谷氨 酸残 基 ， 增 加 骨钙 素含 量 。这是 MK - 4最 重要 的作用 机制 。 H 6l 2 2 抑 制骨 吸收 骨骼 的吸收 主要通 过破 骨细 胞 的质子泵 制造 酸 性环境 ， 引起骨的脱钙以及溶酶体酶 ( 组织蛋 白酶) 溶解 骨 基 质 。MK - 4可 通 过 抑 制 C O X 4( c y t o c h r o m e c o x i d a s e s u b u n i t IV： C O X 4 )的表 达和 P G E ， ( 前列 腺 素 ) 的合 成 而 抑 制 破 骨 细 胞 。MK特 异 性 诱 导 破 骨 细胞 的凋亡 ， 并呈 时 间 依赖 性 地 出现 凋亡 细 胞 显 著 增多 ， 对单 独分 离 出 的破 骨 细胞也 有诱 导凋亡 功能 ， 而对 基质 细胞 无 此 作 用 ， 但 MK可 抑 制 组 织 蛋 白酶 K的 m R N A 表 达 ， 从 而 抑 制 组 织 蛋 白 酶 溶 解 骨 基 质 。在 小 鼠 颅 盖 骨 器 官 培 养 系 ， 用 浓 度 3 l 0。 。 。 31 0 M 的 MK - 4 可 抑 制 1 ， 2 5 ( O H) D ( 31 0 。 M) 或 P G E ： ( 1 O 。 M) 诱 导 的骨钙流 失 ， 其 侧链 在抑 制骨 吸收 过程 中可 能扮演 重要 角色 。 3骨代谢指标 的改变 MK能 将血 清 中未羧 化 的骨 钙 蛋 白快 速 转化 为 羧 化蛋 白 ， 降低 未羧 化骨钙 蛋 白的浓 度 ， 促 进 骨钙素 的合成 ， 显 著提 高血 清 中的骨钙 素含 量 ， 增 强 骨矿化 过程 ， 血清 中未 羧 化 骨 钙 蛋 白( U C O C ) 的浓 度 与 血 中 的 MK水平 、 骨 密度及 骨折 风 险直接 相关 。 4 MK的疗效 以骨 矿 测 量 评 估 骨 折 风 险 具 有 较 高 的 特 异 性 ， 骨密度越低 骨折 的发生率越高 ， 骨折 的发生 率随着骨密度的降低而进行性增加。骨质疏松患者 每 天服 用 MK( 4 5 mg d ) 1年后 ， 其 骨 密 度 明显 高 于 对 照组 ， MK增加 骨 密 度 的作 用 优 于 一 羟 基 维 生 素 D ( 1 I x g d ) 1 8 和乳 酸钙 。大 鼠松质 骨 ( 胫 骨 近 端 ) 的 3 D重 建 Mi c r o C T影 像 显 示 ， 8周 的 四 烯 甲萘 醌 ( MK - 4 ) 使 用 ， 可 防止 O V X 大 鼠 的骨 丢 失 及 骨 小 梁 的连续性 的破坏 。关 于骨折发 生率 ， 有研究 显 示 ， MK - 4可 使 绝 经 后 妇 女 的 椎 骨 骨 折 发 生 率 降 低 5 3 ； 另外 一个 为期 2年 的研 究 显示 ， M K- 4可 将 椎体 骨折 发生 率 降低 约 6 4 ， 将 所有 观 察 部位 的骨 6 2 折发生率降低约 5 6 j 。 5 MK的药用安全性 中国骨质疏松杂志2 0 1 0年 1月第 1 6卷第 1 期C h i n J O s t e o p o r o s ， J a n u a r y 2 0 1 0 ， V o l 1 6 ， N o 1 与现 有 的绝 大 多数 市售 防治 骨 质 疏 松 药 物 不 同 ， MK为 人 体 内 源性 物 质 ， 具 有 良好 的药 用 安 全 性 ， 具有很 宽的安 全用量范 围 ， 几 乎 没有 副作 用 。 大量 以维生 素 K ( 主要 是 MK - 4 ) 进行 的临床 实验表 明 ， 即使 K ：剂 量超 过 每天 4 0 m g ， 也未 见 高 凝血 状 态 的不 良反应 ， 2年 日摄人 9 0 m g K ，的人体 双 盲试 验未 发现任 何 不 良反应 。动 物 及 临 床 实 验 都表明 K ： 不影响止血活性 ， R o n d e n等 给予大 鼠 MK 2 5 0 m g k g ， 每 日1次 ， 连用 1 0 d ， 结果血小板凝 集及 凝血功 能未见 明显 变化 。A s a k u r a等 的临 床 实验中， 垒 9例老年骨质疏松患者使用 K ， ( 1 5 ra g 次 ， 每 日 3次 ) 1 2周 ， 监 测结 果 所 有 止血 指 标 均保 持 在 正常范 围 内。MK防治 骨质 疏松 药物 的 常用 剂量 为 4 5 mg a。 抗 凝药 苄丙酮香 豆 素 ( 华 法林 ， Wa r f a r i n ) 与 MK 的凝结效应存 在拮抗作用 ， 大约只需 1 m g左 右的 MK即可抵消其作用， 从而降低华 法令 的疗效 ， 因此使用华法林治疗抗凝期 问应禁用 M K。但是 ， 肝 素及新 型 的抗 凝药如 利伐 沙班 等 与 M K - d间无 配 伍禁 忌 。 骨质疏松 已成 为常见病 、 多发病 的第 7位 ， 大 多 数的患者均需要通过药物治疗来减少疼痛与骨折风 险 。 目前防 治 骨 质 疏 松 症 的 药 物 主 要 有 维 生 素 D 和钙 、 雌激 素 、 雷 洛昔芬 、 双磷 酸盐及 降钙素等 ， 但这 些 药物在 治疗骨质 疏 松 方 面具 有 引发 诸如 冠 心 病 、 鼻炎 、 深静脉血栓等副作用 。MK是人体 内源性 营养 物质 ， 不 仅具有 良好 的安 全性 ， 适 用于从 婴儿 到 中老 年各年龄人 群 ， 而 且具 有 独 特 的促进 骨 形 成及 抑 制骨 吸收双 向调节 机 制 ， 在 防治 骨 质疏 松 症方 面 疗 效显著 。 同时 ， MK与 其 他 骨 质 疏松 药 物 如 维 生 素 D 、 双磷 酸盐及 雷洛昔 芬等 的联 合应用 正 在得 到 较深 入 的研 究 。虽 然 早 在 1 9 9 5年 MK - d 已作 为 骨 质疏松治疗用药， 但由于其从发酵的纳豆中提取 ， 来 源有限且价格 昂贵， 难 以普及 。随着 MK化学合成 技术的突破 ， 其制成品药物在防治骨质疏松方面 将得到更广泛的应用与普及。 【 参 考 文 献 】 1 Wo r l d H e a l t h O r g a n i z a t i o n a p p li c a t i o n t o s c r e e n in g f o r Te c h n i c a l Re p o rt S e r i e s As s e s s me n t o f f r a c t u r e r i s k a n d i t s p o s t me n o p a u s a l o s t e o p o ros is W HO 8 4 3 Ge ne v a： W o dd He a l t h Or g a n i z a t i o n，l 9 9 4 2 Ma P e i Q i A d v a n c e a n d d e v e l o p m e n t o f d r u g s i n t r e a t i n g o s t e o p o r o s i s S h a n g h a i Me d P h a r m a c e u t i J ，2 0 0 8 ， 2 9( 5) ： 2 2 7 2 3 0 3 Me l t o n L J ，C h fi s c h i l l e s E A，C o o p e r C L ，e t a 1 Ho w m a n y wo me n h a v e o s t e o p o r o s i s ? J Bo n e Mi n e r Re s ， 1 9 9 2，7， 1 0 0 5 1 0 l 0 4 C u m mi n g s S R， N e v i t t MC， B r o w n e r WS ， e t a 1 R i s k f r a c t o r s f o r h i p f r a c t u r e i n w h i t e wo me n N En g l J Me d， 1 9 9 5，3 3 2： 7 6 7 - 7 7 3 5 B a e t t C o n n o r E T h e e c o n o mi c a n d h u ma n C O S T S o f o s t e o p o r o t i c f r a c t u r e Am J Me d，1 9 9 5，9 8 ( S u p p l 2A)： 3 S 8 S 6 M e l t o n L J E p i d e mi o l o g y o f s p i n a l o s t e o p o r o s i s S p i n e ，1 9 9 7 ， 2 2 ( S u p p l 2 4 S ) ： 2 s - 1 1 s 7 N e v i t t MC，E t t i n g e r B ，B l a c k D M，e t a 1 T h e a s s o c i a t io n o f r a d i o g r a ph i c a l l y d e t e c t e d v e r t e b r a l f r a c t u r e s wi t h b a c k pa i n a n d f u n c t io n： a p r o s p e c t i v e s t u d y An n I n t e r n Me d， 1 9 9 8，1 2 8： 7 9 3 8 0 0 8 S c h n e i d e r E L， G u r a l n i k J MT h e a g i n g o f A m e r i c a J A m Me d As s o c ，1 9 9 0， 2 6 3： 2 3 3 5 2 3 4 O 9 C u m mi n g s S R， R u b i n S M， B l a c k DT h e f u t u r e o f h i p f r a c t u r e s i n t h e Un i t e d S t a t e s ： Nu mb e r s ， c o s t s ， a n d p o t e n t i a l e f f e c t s o f p o s t me n 。 p a u s a l e s t r o g e n C l i n Or t h o p，1 9 9 0， 2 5 2： 1 63 1 6 6 1 O S c h u r g e r s L J ，K n a p e n MH J ，V e r me e r C V i t a mi n K 2 i mp r o v e s b o n e s t r e n g t h i n p o s t me n 。 p a u s a 1 wo me n I n t e r n a t i o n a l Co n g r e s s S e r i e s ，2 0 0 7。 1 2 9 7： 1 7 9- 1 8 7 1 1 Wa n g L i Mi n g V i t a mi n K 2 a n d o s te o p o r o s i s J S i C h u a n C o n t i n u in g E d u c a t i o n C o ll e g e o f MS ， 2 0 0 7 ， 2 6 ( 4 ) ： 2 9 3 - 2 9 5 ( i n C h i n e s e ) 1 2 We b e r P V i t a m i n K a n d B o n e H e a l t h N u t r i t i o n ，2 0 0 1 ， 1 7 ( 1 0)： 8 8 0 8 8 7 1 3 Z h o u Z h i Q i a n g R e s e a r c h p r o g r e s s o n v i t a m i n K 2 C h i n J O s t e o p o r o s ， 2 0 0 5 ， 1 1 ( 3 ) ： 3 8 9 - 3 9 2 ( i n C h i n e s e ) 1 4 L u o X i a o R u E f f e c t o f v i t a m i n K2 o n t r e a t m e n t o f p 0 s t me n 。 p a u s a l o s t e o p o r o s i s F o r e i g n me d i c a l s c ie n c e s s e c t i o n o f p h a r m a c y ， 2 0 0 6 ， 3 3 ( 5 ) ： 3 7 9 -3 8 0 ( i n C h in e s e ) 1 5 Ha r a K， A k i y a m a Y， N a k a m u r a T， e t a 1 T h eI n h i b i t o r y e f f e c t o f v i t a m i n K 2( M e n a t e t r e n o n e )o n b o n e r e s o r p t i o n m a y b e r e l a t e d t o i t s s i d e c h a i n B o n e ， 1 9 9 5 ， 1 6 ( 2 ) ： 1 7 9 1 8 4 1 6 X i n F e n g ，Z e n g H u t ，L i J i Y u n E f f e c t o f v i t a m i n K 2 o n v e r t e b r a l b o n e s o f o s t e o p o r o t i c r a t s Ch i n J Os t e o p o r o s，2 0 0 6， 1 2 ( 4 )： 3 5 7 3 5 9 ( i n C h i n e s e ) 1 7 S e c o n d N a t i o n a l a c a d e m i c c o n f e r e n c e s u m ma ry o f m e t a b o l i c b o n e d i s e a s e a n d b o n e m e a s u r e m e n t C h i n J G e r i a t r ，1 9 9 4， 1 3 ( 1 ) ： 6 1 ( i n C h i n e s e ) 1 8 O r i mo H，S h i r a k i M，F u j i t a T ，e t a 1 C l i n i c a l e v a l u a t i o n o f Me n a t e t r e n o n e i n t h e t r e a t me n t o f i n v o l u t i o n a l o s t e o p o r o s i s - a d o u b l e - b l i n d mu hi c e n t e r c o mp a r a t i v e s t u d y wi t h 1 - a h y d r o x y v i t a m i n D 3 ( a b s t r a c t ) J B o n e Mi n e r R e s ， 1 9 9 2 ， 7 ( S u p p l I )： S 1 2 2 i 9 Ma w a t a r i T， Mi u r a H，H i g a k i H，e t a 1 E ff e c t o f v i t a m i n K 2 o n t h r e e d j me n s i o n a 】 t r a b e c u 】 a r mj c r o a r c h i t e c t u r e i n o v a fi e c t o mi z e d 中国骨质疏松杂志2 0 1 0年 1月第 1 6卷第 l期C h i n J O s t e o p o r o s ， J a n u a r y 2 0 1 0 ， V o l 1 6 ，N o 1 2 O 2 1 2 2 2 3 r a t s J B o n e Mi n e r R e s ， 2 0 0 0， 1 5 ( 9) ： 1 8 1 0 1 8 1 7 S h i r a k i M ，S h i r a k i Y，Ao k i C，e t a 1 Vi t a mi n K2 (M e n a t e t r e n o n e) e f f e c t i v e l y p r e v e n t s f r a c t u r e s a n d s u s t a i n s l u mb a r b o n e mi n e r a l d e n s i t y i n o s t e o p o r o s i s Bo n e Mi n e r Re s ， 2 0 0 0， 1 5 ( 3 ) ： 5 1 5 5 2 1 S a t o Y， Ho n d a Y， Ku n o H ，e t a 1 Me n a t e t r e n o n e a me l i o r a t e s o s te o p e n i a i n d i s u s e - a ffe c t e d l i mb s o f v i t a mi n D-a n d K- d e f i c i e n t s t r o k e p a t i e n t s B o n e ，1 9 9 8， 2 3： 2 9 1 - 2 9 6 Us h i r o y a ma T，I k e d a A ， Ue ki M E f f e c t o f c o n t i n u o u s c o mb i n e d t h e r a p y wi t h v i t a mi n K2 a n d v i t a mi n D3 o n b o n e mi n e r a l d e n s i t y a n d c 0 a g u l 0 f i b r i n 0 l y s i s f u n c t i o n i n p 0 s t me n 0 p 8 u s a l wo me n Ma t u r i t a s ，2 0 0 2， 41 ： 2 1 1 2 21 As a k u r a H ，My o u S，On t a c h i Y，e t a 1 Vi t a mi n K a d mi n i s t r a t i o n t o e l d e r l y p a t i e n t s wi t h o s t e o p o r o s i s i n d u c e s n o h e mo s t a t i c a c t i v a t i o n，e v e n i n t h o s e wi t h s u s p e c t e d v i t a mi n K d e fi c i e n c y Os t e o p o r o s I n t ，2 0 01， 1 2： 9 9 6 1 0 0 0 2 4 S h ir a k i M， S h i r a k i Y， A o k i C， e t a 1 V i t a mi n K 2 2 5 2 6 2 7 2 8 63 ( me n a t e t r e n o n e) e f f e c t i v e l y p r e v e n t s f r a c t u r e s a n d s u s t a i n s l u mb a r b o n e mi n e r a l d e n s i t y in o s t e o p o r o s i s J Bo n e Mi n e r Re s ， 2 0 01， 1 5： 5 I 5- 5 2I Or i mo H ，S h i r a k i M ，To mi t a A ，e t a 1 E f f e c t s o f me n a t e t r e n o n e o n t h e b o n e a n d c a l c i u m me t a b o l i s m i n o s t e o p o r o s i s ： a d o u b l e b l i n d p l a c e b o c o n t r o l l e d s t u d y J Bo n e Mi n e r Me t a b，1 9 9 8， 1 6： 1 O 6 1 l 2 Ro n d e n J E， Gr o e n e n - v a n Do o r e n MM ， Ho r n s t r a G， e t a 1 Mo d u l a t i o n o f a r t e r i a l t h r o mb o s i s t e n d e n c y i n r a t s b y v i t a mi n K a n d i t s s i d e c h a ins At h e r o s c l e r o s i s ，1 9 9 7， 1 3 2： 61 - 6 7 C r o wt h e r MA， Do n o v a n D， Ha r r i s o n L，e t a 1 L o w d o s e o r a l v i t a mi n K r e l i a b l y r e v e r s e s o v e r a n t i c o a g u l a t i o n d u e t o wa r f a r i n Th r o mb Ha e mo s t ， 1 9 98， 7 9： 1 1 1 6 11 1 8 Mu Xi a o Yu n， Do n g Yu e W e i ， W e n Xi a o - J ia n g ，e t a 1 De t e r mi n a t i o n o f me n a t e t r e n o n e b y RP HP L C J Yu n n a n U n i v e r s i t y ， 2 0 0 8 ， 3 0 ( 4 ) ： 4 0 5 - 4 0 7 ( i n C h i n e s e ) ( 收稿 日期 ： 2 0 0 9 1 0 2 5 ) ( 上 接第 5 9页 ) 1 1 P i o t e r AK，S t a n i s l a w S ，h a b e l a D，e t a 1 E f f e c t o f r e p e a t e d I n fli x i ma b t h e r a p y o n s e l x l m ma t ri x me t a ll o p r o t e i n a s e s a n d t i s s u e I n h i b i t o r s o f me t a l l o p r o t e i n a s e s i n p a t i e nt s wi t h r h e u ma t o i d a rth r i t i s Rh e u ma t o l o g y，2 0 0 4，3 1 ( 2)：2 3 8 2 4 2 1 2 A i n o l a MM， Ma n d e l i n J A，L i lj e s t r o m MP， e t a 1 P a n n u s i n v a s i o n a n d c a r t i l a g e d e g r a d a t i o n i n r h e uma t o i d a r t h r i t i s ：I n v o l v e me n t o f MMP- 3 a n d i n t e r l e u k i n - 1 B Cl i n E x p Rh e u m， 2 0 0 5， 2 3： 6 4 4- 6 5 0 1 3 陈蔚东 ， 蒋青 ， 陈东阳 ， 等p 3 8阻断剂对 鼠关 节炎软 骨细胞 金属 蛋 白酶 表达 的作 用中 国医学 科 学 院学报 ， 2 0 0 7 ，2 9 ( 6 ) ： 7 7 7 7 8 1 1 4 Y e S ，P a to d i N，Wa l k e r B K，e t a 1 V a r i a t i o n i n t h e m a t r ix me t a l l 。 P 0 t e i n a s e 一 3， - 7， - 1 2， a n d 一 1 3 g e n e s i s a s s o c i a t e d wi