EMN并发症管理PPT课件.ppt

内部资料 仅供医学药学专业人士参考 严禁翻印及传播 MEDHEMONC20160307001 多发性骨髓瘤相关并发症的科学化管理 孙春艳华中科技大学协和医院血液病研究所 欧洲骨髓瘤网络就多发性骨髓瘤最常见并发症的管理提出建议 2015EMN指南 代表EMN的多学科骨髓瘤专家团回顾了所有已发表的 关于MM并发症管理的随机临床研究 指南 荟萃分析 系统综述 观察性研究和病例报告 检索PubMed和美国科学信息研究所 ISI 数据库中截止到2014年8月28日发表的文献采用推荐分级的评估 制定与评价 GradingofRecommendationsAssessmentDevelopmentandEvaluation GRADE 系统来对推荐进行分级 表1 在缺乏足够数据的情况下 基于专家共识制定建议 表1 证据分级的Grade建议 多发性骨髓瘤的常见并发症 骨痛 贫血 肾损害 PN 感染 VTE 骨质破坏是多发性骨髓瘤最具特征性的病变 MBD是造成患者生活质量和体力下降的主要原因 约70 80 的初发骨髓瘤患者合并不同程度的MBD 100 的骨髓瘤患者随着病程的发展会出现MBD 包括 弥散性的骨量减少灶性溶骨性损害病理性骨折高钙血症骨痛 MM骨病 MyelomaBoneDiseaseMBD MBD的影像学诊断新型技术 EMN提出的用于骨髓瘤相关骨病的影像学检查流程 在发生脊髓压迫时 需要紧急行MRI或CT检查 以便评估更好的治疗 在骨折碎片进入椎管的患者 考虑放疗或手术 在CT上提示某部位可能有浆细胞瘤时 需要行针吸活检 在患骨髓瘤时 WBLDCT 或在没有WBLD CT的情况下用标准的传统放射摄影术评价骨骼 可能提示或不提示溶骨性病变 如果存在溶骨性病变 则患者符合症状性疾病的标准 需要全身治疗 如果没有溶骨性病变 则需要行WB MRI 或在没有WB MRI时行脊柱和骨盆MRI检查 当MRI提示有一处以上局部病灶时 直径 5mm 经治医生应当按照症状性MM治疗患者 迄今为止 没有数据支持对MRI提示弥散性骨髓受累的无症状患者启动治疗 2015EMN指南 疑诊脊髓压迫 软组织肿块 疑诊浆细胞瘤或骨髓瘤 行CT扫描并考虑活检 WBLD CT 或在没有WBLD CT时行骨放射学检查 急诊MRI CT扫描和合理的药物治疗 是 是否有溶骨性病灶 否 骨折风险 WB MRI 或在没有WB MRI时行脊柱 盆腔MRI 是 否 局部病灶 1个 紧急骨科评估考虑放疗或手术 如果不符合其他的症状性MM标准 则进行观察 全身治疗 0 1个局部病灶正常或弥散模式 MBD的治疗 化疗 标准化规范化的化疗是治疗多发性骨髓瘤骨病的基础和最重要的部分 二磷酸盐 Bisphosphonate 放疗 低剂量的放射治疗 10 30Gy 10 15次 主要作为缓解骨痛的治疗 外科手术支持治疗 除非脊柱骨折的急性期 一般不建议患者绝对卧床 否则更容易发生脱钙 应鼓励患者进行适当的活动 如步行和游泳等 但应避免剧烈运动或对抗性运动 有脊柱病变的患者应卧加有软垫的硬板床 预防脊柱骨折导致的脊髓压迫 外科手术多是为了预防或治疗长骨的病理性骨折 椎管压缩造成顽固性疼痛患者需进行椎体成形术或后凸成形术以减轻疼痛 增强脊柱稳定性 双膦酸盐治疗有溶骨性病变MM患者的推荐 2015EMN指南 帕米膦酸和唑来膦酸 zoledronicacid ZA 双膦酸盐 bisphosphonates BP 2015EMN指南对双膦酸盐不良反应的管理推荐 支持治疗 疼痛是多发性骨髓瘤患者最痛苦的症状之一 也是评价患者生存质量重要的指标之一 止痛药是一种重要的辅助用药 联合二价膦酸盐类药物 按三阶梯的止痛用药原则 直至病人无痛 2015EMN指南对疼痛的管理推荐 2015EMN指南 高钙血症 重度骨损害 氮质血症和高尿酸血症的患者容易出现高钙血症 高钙血症的主要临床表现为厌食 恶心 呕吐 多尿 便秘 烦渴和脱水等 高钙血症的症状常常进展很快 最终患者出现嗜睡 意识模糊 谵妄或昏迷 国外报道初诊时有15 30 的MM患者有高钙血症 整个病程中发生率为30 60 但我国发生率远低于此 约为6 11 实验室检查 血清钙 2 75mmol L 11mg dl 白蛋白校正的血清钙 mmol L 患者血钙 mmol L 40 血清白蛋白测定值 0 025 mmol L 抑制破骨细胞活性 双膦酸盐是治疗骨髓瘤高钙血症的理想选择 但其降低血钙的最大作用需两天以上的时间 严重和症状性的高钙血症需要其他治疗措施 包括 水化 碱化 补充足够的液体 如患者尿量正常 则日补液2000 3000ml 注意维持水 电解质平衡 利尿 补液同时合理使用利尿剂 呋塞米40 80mg静脉注射 必要时重复 大剂量类固醇的应用降钙素血液或腹膜透析 患者合并肾功能不全时可行替代治疗抗肿瘤治疗 快速的抗骨髓瘤治疗也是治疗高钙血症的重要措施 高钙血症的治疗 多发性骨髓瘤的常见并发症 贫血 肾损害 PN 感染 VTE 骨痛 诊断时大多数MM患者表现有贫血 35 EurJHaematol 2006Nov 77 5 378 86 贫血是MM的另一个常见并发症 通常为正细胞正色素性贫血 MM贫血的主要原因是骨髓瘤细胞诱导的成红细胞凋亡 骨髓瘤细胞诱导的成红细胞凋亡骨髓瘤细胞的骨髓浸润导致红系祖细胞生成减少EPO缺乏 肾损害患者 成红细胞和CFU E对EPO的反应性降低慢性炎症等导致的铁利用障碍 ESA 红细胞生成促进剂 能减少输血需求 改善生活质量 一项针对20102例应用ESA的癌症患者的系统回顾证实 应用ESA可以降低因红系细胞反应增加所带来的输血的相对风险 39 BrJHaematol 2003Aug 122 3 394 403 42 CochraneDatabaseSystRev 2012Dec12 12 CD003407 输血的相对风险降低35 RR 0 65 95 CI 0 62 0 68 一项3期 随机 双盲 安慰剂对照研究纳入344例贫血的淋巴瘤或骨髓瘤患者 评估达贝泊汀治疗的有效性和安全性 2015EMN指南对贫血MM患者的治疗推荐 副作用 高凝状态 血栓栓塞 高血压 多发性骨髓瘤的常见并发症 贫血 肾损害 PN 感染 VTE 骨痛 贫血 多发性骨髓瘤 MM 的肾功能损伤 RI 140 左右肾脏受累12 20 的情况下发展为急性肾功能衰竭 ARF 约10 的患者需要血液透析 HD 定义 血清肌酐 177 mol L 2mg dL 或肌酐清除率 40mL min Nefrologia 2013 33 4 443 7 2 中华内科杂志 2013 52 9 791 5 单克隆免疫球蛋白病致肾脏损害 免疫球蛋白介导的机制 单克隆免疫球蛋白病致肾脏损害 非免疫球蛋白介导的机制 合并肾损害的多发性骨髓瘤患者的初始检查流程 2015EMN指南 诊断时 血清肌酐 尿酸 钠和钾 钙和eGFR MDRD或CKD EPI公式 测定总蛋白 24h尿样本的电泳和免疫固定电泳血清游离轻链 患者有蛋白尿 主要由轻链组成 患者有非选择性蛋白尿或选择性白蛋白尿 肾脏活检可能不是必需的 但是可能对存在其他疾病 糖尿病 长期高血压 的患者有帮助 考虑存在淀粉样变性或MIDD或其他并存疾病皮下脂肪活检或直肠活检可能显示淀粉样变性 刚果红 通常需要行肾脏活检 如果患者没有蛋白尿 考虑肾损害的其他诊断 2015EMN指南对肾损害MM患者的评价与治疗推荐 2015EMN指南 对于肾损害的评价 推荐MDRD公式用于血清肌酐稳定的患者 肾衰竭的患者应当依据KDIGO分类标准进行分类 1B级 现有数据支持以硼替佐米为基础的治疗用于肾损害的MM患者的疗效和安全性 因此硼替佐米联合地塞米松 联合或不联合沙利度胺 多柔比星或环磷酰胺 是推荐的治疗 1A级 来那度胺是轻中度肾损害患者可行的和有效的治疗选择 推荐依据肾功能调整来那度胺的剂量 1B级 国际骨髓瘤工作组推荐肾损害MM患者化疗应首选硼替佐米为基础的方案 56 JClinOncol 2010Nov20 28 33 4976 84 PAD治疗组BLC 2mg dL或 2mg dL的OS和PFS均无显著差异 在新诊断多发性骨髓瘤的患者中自体干细胞移植治疗前后应用以硼替佐米为基础的治疗方案可以有效克服肾功能损坏的不良预后 以硼替佐米为基础的治疗方案可以有效克服肾功能损坏的不良预后 haematologica 2014 99 1 Figure4 Progression freesurvival A andoverallsurvival B accordingtobaselinecreatinine BLC andtreatmentarm PAD bortezomibforinductionandmaintenance VAD VADforinductionandthalidomideformaintenance 注意事项 水化利尿有重度肾功能不全者 积极透析避免使用非甾体消炎药避免使用静脉造影剂长期接受双磷酸盐治疗的患者需监测肾功能 多发性骨髓瘤的常见并发症 贫血 PN 感染 VTE 骨痛 贫血 肾损害 75 的MM患者发生外周神经病变 约1 20 多发性骨髓瘤 MM 患者诊断时存在外周神经病变 PN 治疗过程中高达75 的患者曾经历不同程度的PN 74 RichardsonPG etal Leukemia 2012 26 4 595 608 RichardsonPG etal Leukemia 2012 26 4 595 608 药物治疗相关PN是MMPN的主要影响因素 骨髓瘤本身疾病相关的PN 包括M蛋白及继发性代谢异常 以及肿瘤压迫 浸润所致 占1 20 药物治疗相关 BiPN 40 60 TiPN 25 75 长春新碱治疗相关 10 24 顺铂等药物所致Morawska etal HematolOncol2014 DimopoulosMA etal EurJHaematol 2011RichardsonPG etal Leukemia 2012 MM患者采用不同治疗方案会影响PN发生率 CTD 环磷酰胺 沙利度胺 地塞米松 MPR 马法兰 强的松 来那度胺 Rd 来那度胺联合小剂量地塞米松 RD 来那度胺联合大剂量地塞米松 SPM 第二原发恶性肿瘤 V 硼替佐米 VMP 硼替佐米 马法兰 强的松 VMPT 硼替佐米 马法兰 强的松 沙利度胺 VTE 静脉血栓栓塞 VTP 硼替佐米 沙利度胺 强的松 100 JClinOncol 2014Feb20 32 6 587 600 诱导治疗 挽救治疗 TiPN的发生率和严重程度呈剂量累积效应 1 MileshkinL etal JClinOncol 2006 24 27 4507 14 2 TosiP etal EurJHaematol 2005 74 3 212 6 TiPN发生率和严重程度呈剂量累积效应 沙利度胺200mg d使用约14周 累积剂量低于20g 即可出现TiPN 长期用药PN将逐渐加重 BiPN症状通常在4或5个疗程 累积剂量约26mg 后出现 8个疗程后 累积剂量 42mg PN症状一般不会随着剂量增加而继续加重 BiPN常在4或5个疗程后出现 8个疗程后达到平台期 RichardsonPG etal BrJHaematol 2009 144 6 895 903 VISTA研究 多数BiPN具可逆性 60 BiPN在降低剂量或停药后中位时间5 7个月症状消失或缓解至基线水平 DimopoulosMA etal EurJHaematol 2011 86 1 23 31 多数BiPN患者在降低剂量或停药后具有可逆性 60 BiPN患者 在降低剂量或停药后中位时间5 7个月症状完全消失或缓解至基线水平 79 BiPN患者 在降低剂量或停药后中位时间1 9个月至少改善一个等级 2015MMPN诊疗中国专家共识对提高硼替佐米治疗耐受性的推荐 中国医师协会血液科医师分会多发性骨髓瘤专业委员会 中华内科杂志 2015 54 9 821 4 提高硼替佐米耐受性的策略 调整用药频率 调整用药剂量 调整给药方式 调整硼替佐米用药频率可降低PN的严重程度 Bringhenetal Blood2010 116 4745 4753 GIMEMA研究结果表明 每周1次硼替佐米能够显著降低PN发生率 P 0 001 以及严重程度 P 0 001 调整硼替佐米给药方式能够显著降低PN发生率 一项222例复发MM患者的多中心随机对照3期临床研究的结果显示 在PN发生率方面 皮下注射总体为38 明显低于静脉给药的53 P 0 044 皮下注射组PN各级发生率皆显著较低 包括 2级PN 24 vs41 P 0 012 及 3级PN 6 vs16 P 0 026 P 0 044 P 0 012 P 0 026 PN发生率 MoreauP etal LancetOncol 2011 12 5 431 40 采用神经病变特异性的患者自评问卷定义PN 仅限用于总体总神经病变评分 仅限用于总神经病变评分 下降 QST 定量感觉测试 ULN 正常值上限 LLN 正常值下限 0分提示无周围神经病变 peripheralneuropathy PN 1 9分提示轻度PN 10 19分提示中度PN 20分提示重度PN 总神经病变评分 2015EMN指南 2015EMN指南对MMPN患者的治疗推荐 预防是药源性PN最有效的策略 目前已在临床应用于治疗MM相关PN的预防措施包括 补充维生素 B1 B6 B12 叶酸 维生素E等复合物 补充镁增加膳食钾摄入量营养补充剂 鱼油 3脂肪酸 月见草油 亚麻种子油等 应用阿米福汀 氨磷汀 加强足部 双下肢 上肢及手部护理等 调整药物剂量 给药时间及给药方式 中国医师协会血液科医师分会多发性骨髓瘤专业委员会 中华内科杂志 2015 54 9 821 4 2015MMPN诊疗中国专家共识的治疗建议 原发病治疗 对于MM导致的PN 关键在于对原发病的控制 中国医师协会血液科医师分会多发性骨髓瘤专业委员会 中华内科杂志 2015 54 9 821 4 多发性骨髓瘤的常见并发症 贫血 PN 感染 VTE 骨痛 贫血 肾损害 感染是MM患者死亡的主要原因之一 感染是MM患者死亡的主要原因之一 MM患者细菌感染和病毒感染的风险分别是正常人的7倍和10倍 n 9253 随访一年 感染占MM患者死亡原因的22 流感嗜血杆菌 肺炎链球菌 G 杆菌和病毒感染 流感和带状疱疹 是MM患者常见的感染 感染的主要原因包括疾病本身导致的体液和细胞免疫低下 缺陷 治疗因素 年龄 以及合并症等 MM患者采用不同治疗方案会影响感染发生率 CTD 环磷酰胺 沙利度胺 地塞米松 MPR 马法兰 强的松 来那度胺 Rd 来那度胺联合小剂量地塞米松 RD 来那度胺联合大剂量地塞米松 SPM 第二原发恶性肿瘤 V 硼替佐米 VMP 硼替佐米 马法兰 强的松 VMPT 硼替佐米 马法兰 强的松 沙利度胺 VTE 静脉血栓栓塞 VTP 硼替佐米 沙利度胺 强的松 100 JClinOncol 2014Feb20 32 6 587 600 诱导治疗