丹参的药用成分PPT课件.ppt

丹参的药用成分及临床研究进展 天津市第二人民医院吴丽新 1 摘要近年来对丹参药用成分及临床应用上的研究 无论从深度及广度上都有了很大的进展 丹参中的水溶性和脂溶性成分具有广泛而复杂的药理作用 丹参有效成分的药理作用表现在多个方面 丹参酮类化合物以改善血液循环 抗菌和抗炎作用为主 而丹酚酸类化合物则以抗氧化 抗凝血和细胞保护作用尤为突出 临床上广泛应用于感染性疾病 心脑血管疾病等 现对相关文献进行归纳和总结 对丹参的药用成分及其在临床上的应用作一综述 2 1 化学成分研究丹参提取的化学成分包括脂溶性成分和水溶性成分 根据多年来的文献报道 脂溶性成分的有效成分为结晶性菲醌类化合物 主要包括隐丹参酮 丹参酮I 丹参酮IIA 丹参酮B 以及羟基丹参酮A 异丹参酮I 异丹参酮A 异隐丹参酮 丹参新酮 二氢丹参酮 羟基丹参酮等 水溶性成分多为邻苯二羟基类化合物 其主要有效成分为丹参素 原儿茶醛 丹参多酚酸B镁 其他的有原儿茶酸 丹参酸乙 丹参酸丙 丹酚酸A 丹酚酸B 丹酚酸D 丹酚酸E等 3 2O世纪9O年代 学者们发现丹参的主要作用在于其水溶性酚酸类物质 从中可分离出丹酚酸 迷迭香酸 咖啡酸等27种成分 其中丹酚酸A 丹酚酸B的抗氧化活性比维生素E强百倍至千倍 中科院上海药物所发现 以丹参乙酸镁为主要成分的丹参多酚酸盐是丹参中最重要的有效活性物质 其在抗氧化 抗凝血 细胞保护 扩张血管 抗衰老等方面具有明显作用 2005版国家药典首次将丹酚酸B作为丹参片的质控标准 4 2药理作用2 1清除自由基和抗脂质氧化自由基引发的脂质过氧化反应与许多疾病的发生及发展有密切关系 丹酚酸类化合物具有很强的抗氧化作用 可以清除超氧阴离子和羟基自由基 从而抑制脂质过氧化反应 丹参酮 A是一种有效的细胞内脂质过氧化产物与DNA互相作用的抑制药 它对DNA的保护作用可能是通过清除脂类自由基 阻断脂质过氧化的链式反应 从而抑制DNA加成物的生成以减少细胞毒性 5 另外 丹参具有显著的抗脂质过氧化损伤作用 亦可用于减轻或避免病毒 乙醇和药物对肝脏造成损伤 1 2 2抗血小板聚集和抗血栓形成实验研究 2 表明 丹酚酸对多种因素引起的血小板聚集均有显著的抑制作用 而且在抑制血小板聚集的同时 对胶原诱导的血小板释放5一羟色胺也有显著抑制作用 丹参多酚酸盐通过抑制血小板P 选择素表达 阻断血小板与单核细胞 中性粒细胞等的黏附及其血液凝固瀑布反应 并通过降低TXB2和P 选择素水平 发挥显著的抗血小板聚集作用 从而有助于维持血运和预防血栓形成 6 2 3减轻缺血组织再灌注损伤组织在缺血再灌注中产生的大量氧自由基可明显抑制钾通道活动 从而对组织尤其是心肌组织和脑组织造成损伤 丹酚酸B可通过减少内皮素的释放 改善血栓素 依前列醇 TXA2 PGI2 系统的平衡状态 从而减轻心肌细胞的损伤 3 丹参多酚酸盐还可通过抑制内皮细胞参与的炎性反应 改善能量代谢 促进血管内皮细胞迁移 抑制醛糖还原酶活性及减轻钙超载等机制 对缺血再灌注损伤组织进行保护 7 动物实验表明 丹参酮 A能使脑缺血大鼠的神经行为明显改善 脑梗死范围和脑含水量显著降低 提示其对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤具有较好的保护作用 另外 丹参酮 A亦能拮抗脑缺血再灌注引起的SOD活力下降及MDA含量升高 并可使脑组织氧化亚氮 NO 水平显著下降 4 8 2 4抗肝肾损伤及肝肾间质纤维化丹参具有良好的保护肝细胞损伤 促进肝细胞再生作用 其主要机制包括改善肝脏局部血液循环 抗脂质过氧化 阻滞钙离子内流和提高网状内皮系统吞噬作用等 另外 还可通过抗肝细胞变性 坏死 间接抑制肝纤维组织重吸收 从而阻断肝纤维化的进程 丹酚酸在急性和长期肝损伤过程中能够对抗Ih半乳糖胶引起的大鼠肝损伤 显著降低血清丙氨酸转氨酶 天冬氨酸转氨酶活性及肝组织丙二醛和羟脯氨酸水平 并抑制胶原在肝组织中沉积 9 另外 丹酚酸可减少I型胶原合成和mRNA表达量 其作用强于维生素E 5 杨伟峰 6 等发现 丹参酮可剂量依赖性地抑制HSC增殖 不同程度抑制I型胶原 透明质酸和层粘连蛋白分泌 提示其在细胞水平有抗肝纤维化效应 丹参酮 A磺酸钠 DS 201 抑制人肾间质纤维化来源的成纤维细胞 hR 体外增殖 可能是通过抑制细胞中cyclinE基因的表达阻滞细胞通过G1 S关卡 从而延长细胞周期实现的 这种显著抑制作用可能是其治疗肾间质纤维化的机制之一 7 10 2 5抗心肌缺氧作用孙学刚等 8 研究丹参酮对缺氧心肌细胞膜电位 MP 和线粒体膜电位 MMP 的影响 结果表明丹参酮能显著降低因缺氧引起的心肌细胞钙离子 Ca2 的升高 抑制缺氧细胞钙超载 减少触发活动和折返 降低心率而防治心律失常 并且通过降低细胞膜离子通透性 抑制因缺氧导致的离子顺浓度梯度透过细胞膜 减少钙离子 Ca2 内流导致的细胞内钙离子 Ca2 增加和K 外流导致的细胞内K 减少 从而升高了缺氧引起的MP和MMP降低 使缺氧状态下心肌细胞膜电位 MP 和 11 线粒体膜电位 MMP 保持在基线水平 保护心肌细胞 防治心律失常 丹参酮的作用可能在于抑制钙内流 减少钙依赖钾通道的通透性 减少钾外流 或直接抑制钙离子Ca2 内流 使细胞膜电位维持在正常水平 保护心肌细胞 2 6对脑血管的作用 12 2 6对脑血管的作用脑血管作用新生儿缺血缺氧性脑损伤 HIBD 是引起神经系统后遗症的主要疾病之一 脑细胞发生一系列病理生理变化 其中钙离子的聚集又可引起一系列如氧自由基的损害 因此对细胞内游离钙聚集的治疗成为HIBD研究的重点 黑明燕等 9 研究丹参酮对大鼠缺氧缺血性脑损伤对脑细胞内游离钙 Ca2 的影响 结果发现 缺氧前腹腔注射丹参酮可明显降低左 右大脑半球脑细胞 Ca2 比值 说明丹参酮可影响脑细胞 Ca2 浓度的变化 降低缺血缺氧损伤后极早期脑细胞内钙聚集 13 此外 丹酚酸可诱导脑内C fos基因和蛋白的表达 抑制脑组织中NO含量和诱导型NO合酶活性 促进突触体的蛋白磷酸化 从而抑制神经细胞的凋亡 10 丹参多酚酸盐的抗氧化作用 对NO的代谢调节作用和对信号传递的调控作用 有助于保护脑组织 改善学习记忆功能 此作用有望使其用于老年性痴呆 脑萎缩 脑血管损伤后遗症和颅外伤后遗症的辅助性治疗 14 2 7抗肿瘤作用 1 丹参酮对肿瘤细胞有杀伤作用 体内外实验研究表明 一方面 丹参酮类化合物有着广泛的菲醌结构 其中菲环结构与DNA分子相结合 而呋喃环 醌类结构可产生自由基 从而引起DNA损伤 抑制肿瘤细胞DNA合成 另一方面 丹参酮通过抑制抗增殖细胞核抗原 PCNA 和细胞增殖相关的基因表达 影响DNA多聚酶活性 以抑制DNA合成 从而抑制肿瘤细胞增殖 15 曲静等 11 发现 丹参酮 A对人阴性乳腺癌细胞具有生长抑制 凋亡诱导和多耐药逆转作用 其作用机制可能与抑制DNA合成 细胞周期阻滞 上调凋亡相关基因 以及下调多耐药相关基因BCRP ABCG2表达有关 2 丹参酮对肿瘤细胞有诱导分化作用 临床实验表明 丹参酮 A对多种白血病细胞有诱导分化作用 考虑其可能是通过抑制细胞原癌基因 诱导抑癌基因的表达 阻止细胞进入S期及DNA合成 从而诱导肿瘤细胞分化 16 3 丹参酮诱导肿瘤细胞的凋亡 丹参酮 A一方面通过对细胞周期的影响而抑制其增殖 另一方面 通过Fas途径 增加bax表达和减少bcl 2 以诱导凋亡 此外 丹参酮 A还可通过选择性的激活Caspase家族成员来发挥其抗癌作用 17 2 8抗菌作用总丹参酮中隐丹参酮 二氢丹参酮I 羟基丹参酮 丹参酮 B 丹参酸甲酯5种成分对革兰氏阳性细菌具有明显的抗菌作用 其中隐丹参酮作用最强 薛明等 12 通过体外不锈钢圈法 测定结果显示金黄色葡萄球菌对隐丹参酮 6 25mg L 高度敏感 这是由于通过与金属离子铁 锌形成1 1的配位体后 隐丹参酮锌具有更强的抑制金黄色葡萄球菌作用 18 2 9其他作用丹酚酸B能促进体外诱导骨髓基质细胞向心肌样细胞转化 可作为细胞外科一种良好细胞来源为细胞性心肌成形术探索一条新的途径 13 左强等 14 研究发现 丹参酮 A对瘢痕成纤维细胞的增殖具有显著抑制作用 并且能够诱导其发生凋亡 这为寻找治疗增生性瘢痕的药物提供了新的思路 丹酚酸B和丹参酮 A均可通过抑制动脉粥样硬化时炎症介质的表达 达到防治动脉粥样硬化的目的 15 19 3临床应用3 1感染性疾病3 1 1外科一般化脓性感染丹参酮用于治疗金黄色葡萄球菌及白色葡萄球菌感染的骨髓炎有较好的疗效 对初发或感染较轻的病例疗效显著 对病情较重病程长 有窦道和死骨的病例配合外科手术效果好 长期服用丹参酮未产生耐药性 对耐抗生素的金葡菌仍敏感 16 2 丹参酮凡士林油膏外用 有抗菌 消肿 消炎作用 能促进伤口愈合 20 3 1 2五官科感染性疾病吴玮等 17 选取慢性化脓性中耳炎和急性外耳道炎49例 随机分为两组 实验组使用丹参酮滴耳液 对照组使用氧氟沙星 安利 滴耳液 以病人症状减轻及细菌培养结果作为疗效判定标准 实验组总有效率为87 5 28 32 对照组总有效率为93 3 28 30 两组改善流脓症状的疗效无统计学差异 但丹参酮滴耳剂使用方便 用药次数少 作用持久 毒副作用少 可以作为一种安全 新型 高效的滴耳剂应用于感染性耳部疾病的治疗 21 田厚伦等 18 分别治疗小儿反复呼吸道感染患者各100例 对照组采用抗菌 抗病毒 退热 止咳 雾化吸入等西医治疗 治疗组在此基础上加服丹参酮胶囊 0 25g 粒 治疗组有效率66 对照组有效率44 两组比较差异有显著性 P 0 05 丹参酮与抗生素联合应用的方法对小儿反复呼吸道感染有明显疗效 丹参酮可以抑制白细胞的趋化性 从而阻止白细胞过度游出和聚集 防止溶酶体酶 氧化代谢产物等过多释放 减轻组织损伤 以控制炎症发展 22 3 1 3妇科感染性疾病张敏 19 应用丹参酮配伍甲硝唑治疗细菌性阴道病 实验组口服丹参酮 3片 次 3次 d 14d为一疗程 阴道填塞甲硝唑栓0 5mg 每晚1次 7d为一疗程 对照组阴道填塞甲硝唑栓0 5mg 每晚1次 7d为一疗程 两组均随访3个月 于每月月经后来院复查 实验组60例中 总有效率100 对照组58例中 总有效率66 23 两组总有效率差异有显著性 P 0 05 实验组疗效优于对照组 丹参酮的雌激素样活性对阴道黏膜的生理和药理作用 可以改进阴道壁的皱襞结构 使上皮细胞内糖原含量增加 在乳酸杆菌的作用下 上皮内糖原分解成乳酸 具有阴道内的自净作用 24 3 1 4肝炎白晶等 20 将62例慢性乙型肝炎患者分为两组 对照组30例 用甘草酸二胺 促肝细胞生长素等基础护肝治疗 治疗组32例 在基础护肝治疗同时 加用丹参酮注射液8mg 静注1次 天 两组治疗期均为3个月 采用放射免疫法测定血清透明质酸 HA 层黏蛋白 IN 前胶原III肽 PCIII IV型胶原 IV C 各项指标 两组在治疗后各指标均较治疗前下降 且差异有显著性 P 0 O1 丹参酮可以促进肝内胶原蛋白的降解 加速肝纤维化组织的重吸收 增加肝脏对HA PCIII及IN的摄取和分解 使其含量下降 改善肝纤维化程度 25 3 2心脑血管疾病3 2 1冠心病施爱群等 21 用参麦注射液联合丹参酮注射液治疗冠心病 对照组41例 口服肠溶阿司匹林75mg 1次 d 消心痛10mg 3次 d 倍它乐克25mg 2次 d 治疗组在对照组治疗基础上 静脉滴注参麦注射液30mL 5 葡萄糖注射液250mL 丹参酮注射液60mg 5 葡萄糖注射液250mL 1次 d 均治疗14d 治疗组4l例中 总有效率90 24 对照组4l例中 总有效率68 29 26 两组总有效率差异有显著性 P 0 05 结果表明 参麦和丹参酮注射液合用治疗冠心病是一种较好的治疗冠心病联合用药方法 丹参酮通过扩张冠状动脉 增加冠状动脉血流量供给心肌充足的氧 保护ATP酶的活性 纠正心肌细胞内异常的钙代谢 减少细胞内Ca2 超载 从而对心肌起到保护作用 27 3 2 2心绞痛张旭光等 22 将冠心病不稳定型心绞痛患者60例随机分成两组 治疗组30例 除用硝酸酯类 受体阻滞剂等常规药物治疗外 加用丹参酮 A磺酸钠60mg 1次 d 静脉滴注 对照组30例仅接受常规药物治疗 连续观察4周后 考察两组病人心绞痛缓解程度 心电图缺血性ST T改善的疗效及血压 心率的变化 结果表明 治疗组与对照组心绞痛缓解程度总有效率分别为86 67 63 33 两组比较差异有显著性 P 0 05 治疗组心电图缺血性ST T改善的疗效明显好于对照组 P 0 05 治疗组的心率较对照组明显减慢 P 0 05 血压变化两组无明显差异 丹参酮能够扩张微动的小动脉 缓解血管痉挛 改善微循环 加快血流速度 从而改善心肌供血功能及减少心绞痛的发作 28 3 2 3脑出血车玉琴等 23 将中小量急性脑出血患者64例随机分为观察组34例和对照组30例 观察组从发病第3天开始加用丹参酮 A磺酸钠 对照组只用常规治疗 于治疗前及治疗2周