（高分子化学与物理专业论文）聚乳酸及其微球的制备研究.pdf

摘要 聚乳酸及其微球的制备研究 摘要 吡虫啉和啶虫脒是国内外近年来发展较快的广谱杀虫剂，目前常 用剂型主要是乳油和可湿性粉剂，而乳油等传统剂型需要使用大量的 有害溶剂如甲苯、二甲苯等，极大地污染了环境。缓释农药制剂可使 药物浓度在较长时间内保持在有效的浓度范围之内，不仅延长药物作 用时间，提高作用效果，而且还可降低给药剂量和毒副作用。目前缓 释农药制剂的载体材料大部分采用聚脲、聚酰胺、聚氨酯等非降解性 材料，又给环境增加了新的问题。聚乳酸是一种具有优良生物相容性 和生物降解性的聚合物，可逐渐降解为二氧化碳和水，因此成为当今 药剂载体材料中的一大研究热点。目前聚乳酸通常采用丙交酯开环聚 合制备，工艺路线长，价格贵，致使其应用受到很大限制。为降低聚 乳酸的成本、扩大其应用范围，本论文采用直接缩聚法合成的低分子 量聚乳酸为载体，采用简易的乳化溶剂挥发法制备聚乳酸微球和聚 乳酸p t t 虫啉、聚乳酸啶虫咪载药缓释微球，研究了制备工艺条件对 微球粒径的影响，并对微球释药性能进行了研究。主要工作如下： 1 以d ，l 乳酸为原料，采用直接缩聚法合成聚( d ，l 乳酸) ，考 察了催化剂的种类及用量、溶剂种类及用量、反应温度和反应时间等 条件对聚合物分子量的影响。研究表明，以甲苯为溶剂，使用3 对 甲苯磺酸催化剂，溶液缩聚制备聚乳酸的最佳反应条件为：聚合温度 1 4 0 ，聚合时间2 9 h ，单体溶剂体积比为：乳酸：甲苯= 1 ：4 ，最终 得到黏均分子量在1 8 7 0 0 左右的聚乳酸。 2 以溶液缩聚法制得的低分子量聚( d ，l 乳酸) ( 数均分子量 5 6 0 0 ) 为载体材料，采用溶剂挥发法制备了聚乳酸微球，考察了乳化 剂种类及用量、乳化温度及时间、聚乳酸浓度、水油相配比、搅拌速 度等因素对微球粒径和形貌的影响。结果表明：聚乳酸浓度增加，微 球粒径增加；增加聚乙烯醇浓度和水油相比例，微球粒径降低。当聚 乳酸浓度8 o ，聚乙烯醇浓度1 o o ，水油相配比2 ：1 时，所得微 球在显微镜下观察呈现光滑完整的球形。 3 在上述微球制备的最佳工艺条件下，采用溶剂挥发法制备了聚 摘要 乳酸1 ：1 - , 虫啉、聚乳酸啶虫脒载药缓释微球，并且用紫外分光光度法 绘制了吡虫啉、啶虫脒的标准曲线，探讨了聚乳酸t - i ：虫啉、聚乳酸 啶虫咪缓释微球的释药性能。实验结果表明，药物在一定的浓度范围 内与吸光度呈良好的线性关系，载药微球具有明显的缓释效果。 关键词：聚乳酸；溶液缩聚法；微球；溶剂挥发法；药物缓释 l i 摘要 s t u d yo np r e p a r a t i o no fp o l y l a c t i ca c i d a n dp o l y l a c t i ca c i dm i c r o s p h e r e s a b s t r a c t t h ec a r r i e rm a t e r i a l so fb i o d e g r a d a t i o na r eu s e dm o r ea n dm o r ei n d r u gc o n t r o l l e d r e l e a s es y s t e mn o w p o l y l a c t i ca c i d ( p d l l a ) ，w h i c h g r a d u a l l yb i o d e g r a d e s i n t ow a t e ra n dc a r b o n d i o x i d e , h a sg o o d b i o c o m p a t i b i l i t ya n db i o d e g r a d a b i l i t y t h e r e f o r e ，t h er e s e a r c ho fd r u g c a r r i e rm a t e r i a l si sn o wf o c u s e do i lf a m i l i e so f p o l y l a c t i ca c i d h o w e v e r ， o n eo ft h eb i g g e s tp r o b l e m so fp d l l al a y si ni t se x t r e m e l yh i g hp r i c e 。a n di t sa p p l i c a t i o ni sl i m i t e d ，b e c a u s et h ep o l y m e ri sc o n v e n t i o n a l l y o b t a i n e db yr i n g - o p e n i n gp o l y m e r i z a t i o np r o c e s sf r o ml a c t i d e i nt h i s p a p e r ，p o l y l a c t i ca c i dw a ss y n t h e s i z e dt h r o u g hd i r e c tc o n d e n s a t i o n p o l y m e r i z a t i o nm e t h o ds o a st or e d u c et h ec o s ta n dt o e x p a n di t s a p p l i c a t i o n t h e np o l y l a c t i ca c i dm i c r o s p h e r e sw e r ep r e p a r e db ys o l v e n t e v a p o r a t i o nm e t h o da p p l i e dp d l l a a sf o u n d a t i o nm a t e r i a l i nt h es a m e w a y , p d l l am i c r o s p h e r e sw i t hi m i d a c l o p r i d o r a c e t a m i p r i d w e r e p r e p a r e da n dt h ed r u g r e l e a s i n gp e r f o r m a n c eo ft h e mw a sa n a l y z e d t h e r e s u l t so ft h er e s e a r c hw e r ee x p a n d e da tt h ef o l l o w i n gp o i n t s ： f i r s t l y , p o l y l a c t i ca c i dw a sp r e p a r e dt h r o u g hd i r e c tc o n d e n s a t i o n p o l y m e r i z a t i o nm e t h o d t h ei n f l u e n c eo fc a t a l y s tt y p e s ，c a t a l y s tq u a n t i t y ， s o l v e n tt y p e ，s o l v e n td o s a g e ，r e a c t i o nt e m p e r a t u r ea n dt i m eo nm o l e c u l a r w e i g h tw e r es t u d i e d i nt h i ss t u d y ，r e s u l t ss h o w e dt h a tt h eb e s tr e a c t i o n c o n d i t i o nw a sf o u n d ：t h es o l u t i o nw a st o l u e n e ，t h ec a t a l y s tw a s p - t o l u e n e s u l f o n i ca c i du s i n g3 ，t h ep o l y m e r i z a t i o nt e m p e r a t u r ew a s14 0 ，t h ep o l y m e r i z a t i o nt i m ew a s2 9 h ，t h em o n o m e rs o l v e n tv o l u m er a t i o o fl a c t i ca c i da n dt o l u e n ew a s1 ：4 ，f i n a l l y s t i c k i n g i nt h ea v e r a g e m o l e c u l a rw e i g h to fp o l y l a c t i ca c i dr e a c h e da r o u n d18 7 0 0 s e c o n d l y , p o l y l a c t i c a c i d m i c r o s p h e r e s w e r e p r e p a r e db y c o n v e n t i o n a ls o l v e n te v a p o r a t i o nm e t h o d i no r d e rt og a i nt h eo p t i m a l p r o c e s s ，t h ei n f l u e n c e so fd i f f e r e n tf a c t o r so na v e r a g ed i a m e t e ro f m i c r o s p h e r e s w e r ee v a l u a t e d f i v ef a c t o r sw e r ec o n s i d e r e di nt h e i i i 摘要 e x p e r i m e n t ，w h i c hw e r ed i f f e r e n to r g a n i cs o l u t i o n ，m i x t u r er a t i oo f p d l l aa n dp v a ，p d l l ac o n c e n t r a t i o n ，s u r f a c t a n ta n da g i t a t i n gr a t e s e x p e r i m e n tr e s u l t ss h o w e dt h a tt h e s ef a c t o r ss i g n i f i c a n t l ya f f e c t e dt h e a v e r a g ep a r t i c l es i z eo ft h em i c r o s p h e r e sa n dt h eb e s tp r o c e s st oo b t a i n s m o o t ha n ds p h e r i c a lp d l l am i c r o s p h e r e sw a sf o u n d ：c o n c e n t r a t i o no f p 、厂aw a s1 o o c o n c e n t r a t i o no fp d l l a8 o a n dv o l u m er a t i oo f w a t e rp h a s et oo i lp h a s e2 ：1 f i n a l l y , p d l l am i c r o s p h e r e sw i t hi m i d a c l o p r i do ra c e t a m i p r i dw e r e p r e p a r e db yc o n v e n t i o n a ls o l v e n te v a p o r a t i o nm e t h o d s t a n d a r dc u r v e so f d r u gw e r ed r a w na n dt h ed r u g r e l e a s i n gp e r f o r m a n c eo fm i c r o s p h e r e s w a sa n a l y z e du s i n gu l t r a v i o l e ts p e c t r o m e t r y e x p e r i m e n tr e s u l t ss h o w e d t h a tt h el i n e a r i t yo fi m i d a c l o p r i do ra c e t a m i p r i dw a sb e t t e ri nc e r t a i nr a n g a n dt h a tt h ec o n t r o l l e dr e l e a s ee f f e c to f p o l y l a c t i ca c i dm i c r o s p h e r e sw a s n o t a b l e k e yw o r d s ：p o l y l a c t i ca c i d ；s o l u t i o n p o l y c o n d e n s a t i o nm e t h o d ； m i c r o s p h e r e ；s o l v e n t - e v a p o r a t i o nm e t h o d ；d r u gs u s t a i n e d - r e l e a s e i v 北京化工大学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下， 独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本 论文不含任何其他个人或集体己经发表或撰写过的作品成果。对本文 的研究做出重要贡献的个人和集体，均己在文中以明确方式标明。本 人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。 作者签名：整塞幽 日期：一 关于论文使用授权的说明 学位论文作者完全了解北京化工大学有关保留和使用学位论 文的规定，即：研究生在校攻读学位期间论文工作的知识产权单 位属北京化工大学。学校有权保留并向国家有关部门或机构送交 论文的复印件和磁盘，允许学位论文被查阅和借阅；学校可以公 布学位论文的全部或部分内容，可以允许采用影印、缩印或其它 复制手段保存、汇编学位论文。 保密论文注释：本学位论文属于保密范围，在上年解密后适用 本授权书。非保密论文注释：本学位论文不属于保密范围，适用本授 权书。 作者签名：茧塞叠豳日期： 导师签名：五丛咝e t 期： 导师签名： 趔丝圣烂 期： 第一章绪论 1 1 聚乳酸的制备及应用 第一章绪论 聚乳酸( p l a ，又称聚丙交酯1 ，是一种以可再生的植物资源为原料经过化学 合成制备的全生物分解高分子材料，具有良好的生物相容性。聚乳酸的生产耗能 只相当于传统石油化工产品的2 0 5 0 ，产生的二氧化碳气体则只为相应的 5 0 左右，由于其无毒、可降解、能再生等特点，符合环保和可持续发展的要求， 因而越来越受到材料研究者和企业界人士的关注。聚乳酸的玻璃化转变温度( 1 g ) 约为6 0 ，熔点约为1 8 0 ，是与聚苯乙烯( p s ) 、聚酯( p e t ) 等物理机械性能相近 的热塑性高聚物，加工性能良好，可利用通用的塑料加工设备进行挤出、流涎制 膜、吹膜、注塑、吹瓶、纤维成型，也可与通用塑料共混或共聚进行改性。制备 的各种薄膜、片材、纤维经过热成型、纺丝等二次加工后得到的产品可以广泛应 用在服装、纺织、无纺布、包装、农业、林业、土木建筑、医疗卫生用品、日常 生活用品等领域。经过耐久性、耐热性等改性的聚乳酸材料还可以作为工程塑料 应用于r r 、汽车等行业。聚乳酸也可以应用在生物医用领域，这是由于聚乳酸能 够在体内降解并被肌体吸收或通过新陈代谢排出体外，从而避免二次手术带来的 相关问题，使得其在外科手术缝合线、伤口敷料、组织或器官的修复与再生、药 物缓释等方面已有临床应用，例如美国每年要销售一亿二千五百万条可吸收性缝 合线。同时聚乳酸的可天然降解特性使其在解决包装材料“白色污染方面具有重 要意义。因此聚乳酸作为一种新型生物降解材料，具有十分广阔的应用前景。 1 1 1 聚乳酸的基本性质 聚乳酸的制备一般是以发酵法制得的乳酸为原料。乳酸，学名a 羟基丙酸， 分子中含有一个手性碳原子，是一种最简单的手性分子，有两种光学异构体：l 型( 左旋) ，d 型( 右旋) 。因此乳酸的二聚体一丙交f l 旨( l a ) 和乳酸的聚合物一聚乳 酸也存在不同的立体构型。丙交酯( l a ) 中有两个手性碳原子，因此有4 个光学异 构体： d ，l 丙交f l 旨( d l l a ) 、l ，l 丙交f l 旨( l l a ) 、d ，d 丙交酯( d l a ) ，m e s o 一丙交 酯。聚乳酸有聚d 乳酸( p d l a ) 、聚l 一乳酸( p l l a ) 、聚( d ，l ) 乳酸( p d l l a ) 及 n l e s o 聚乳酸。其中m e s o 聚乳酸不常使用。聚d 哥l 酸为结晶性结构，聚一l 乳酸 为半结晶性结构，而聚( d ，l ) 哥l 酸为非结晶性结构，降解快，强度一般，适用 于药物控释。同时，可用三种聚乳酸的不同比例来调整材料的强度及降解周期， 以适应不同的需要【。 第一章绪论 另外，不同聚乳酸的强度均随分子量的增加而提高。在分子量低于2 5 0 0 时， 在生理食盐水中浸泡几周就会分解；当分子量在1 0 万以上时，不易分解，可作 为强度材料；当分子量达1 0 0 万以上时，放置空气中1 年以上也无任何变化，其 拉伸强度为聚乙烯的4 倍，既可成膜又可纺丝。 聚乳酸的最重要特性就是其在水环境下的可降解性【2 】其根本原因是聚合物 链上酯键的水解。研究表明，p d l l a 的端羧基对其水解起自催化作用。对半结 晶性的p l l a ，其降解过程分两步。第一步：水迅速渗透进无定形区引发水解， 在这一步大部分机械性能会损失；第二步：结晶区水解。对于无定形的p d l l a ， 只发生第一步水解。水解速率不仅与聚合物的化学结构、分子量及分子量分布、 形态结构和尺寸有关，而且依赖于水解环境。 1 1 2 聚乳酸的制备 由于聚乳酸在自然界并不存在，因此一般通过人工合成制得。目前制备聚 乳酸的方法，主要有乳酸直接缩聚法、间接聚合法。为了得到相对高分子量的聚 乳酸，先聚合得到低分子量的聚乳酸后再固相缩聚或在挤出机等设备中进行熔融 扩链也在积极尝试。 1 1 2 1 间接聚合法 间接聚合法又叫丙交酯开环聚合法，它是目前工业上生产聚乳酸的基本方 法：第一步，由乳酸脱水环化制得丙交酯；第二步，由精制的丙交酯开环聚合制 得相对分子质量较高的聚乳酸。 丙交酯开环聚合是迄今为止研究最充分的一种聚合方法，通过此法制得的 聚乳酸的相对分子质量可达7 0 万至1 0 0 力j 【引。 到目前为止，依据催化剂的不同，主要把丙交酯的开环聚合分为阴离子型 丌环聚合、阳离子型开环聚合和配位开环聚合三种m 】： ( 1 ) 阳离子开环聚合。催化机理是以催化剂阳离子先与单体中氧原子作用 生成氧筠离子，然后单体开环( 酰氧键断裂) 产生酰基正离子，最后单体再对这个 增长中心进攻。这类催化剂很多，主要包括三类：质子酸和烷基化试剂体系，例 如对甲苯磺酸、h c l 、h b r 、c f 3 s 0 3 h 、c f 3 s 0 3 m e 、b f 3 0 e t 2 等；路易斯金属盐 及其氧化物，例如a 1 c 1 3 、z n c l 2 、b b r 3 、t i b r 3 、f e c l 3 、z n b r 2 、s n c l 2 、s n c h 、 m n c l 2 、s b 2 0 3 等；路易斯金属盐水体系，例如s n c l 2 2 h 2 0 、s n c l 4 h 2 0 、 z n c l 2 h 2 0 等。其中，s n c l 2 被认为是乳酸开环聚合的高效催化剂。 2 第一章绪论 ( 2 ) 阴离子开环聚合。催化机理是以催化剂负离子亲核进攻丙交酯羰基碳， 酰氧键断裂。这类催化剂一般为强碱，主要有醇钠、醇钾、丁基锂、n a 2 c o ；、 l 认l h 4 等。阴离子开环聚合比阳离子聚合速度快，活性高，可进行溶液和本体聚 合，但常伴有消旋现象，副反应明显，不易得到高分子量的聚合物。 ( 3 ) 配位插入开环聚合。在开环聚合中，配位开环聚合一直是人们关注的 焦点。其催化机理是丙交酯环上氧原子与催化剂中金属原子空轨道配位，然后单 体的酰氧键对金属y 键进行插入，并在金属y 键上链增长。根据催化活性中心 不同，催化剂可以分为以下四类：金属烷基化合物体系；金属烷氧基化合物体系； 金属烷氧基化合物一水体系；双金属催化体系。在丙交酯的配位开环催化体系中， 研究较多的是有机锡和有机铝催化剂。其中辛酸亚锡是目前效果最好的催化剂， 它在有机溶剂或熔融丙交酯中的溶解性很好，贮存的稳定性好，反应活性高，催 化剂用量少，可制得高相对分子质量聚合物，缺点是只能进行高温本体聚合，且 相对分子质量达到最高时其转化率只有5 0 左右。近年来，研究稀土催化剂对内 酯的开环聚合较为活跃，由于稀土金属元素具有较强的络合能力，因而引发内酯 开环聚合反应一般属于配位催化开环聚合，其机理与烷氧基铝的催化机理相似， 反应速度却高得多，但是稀土化合物制备困难，易被氧化，纯化难度大，不易直 接得到，另外通过稀土化合物催化合成的生物材料对生物活体是否有害尚待考 证。 影响开环聚合的因素有很多，如单体纯度、聚合真空度、温度、时间、催 化剂等，其中关键在于丙交酯的提纯和催化剂的选择【9 1 9 1 。近年来，人们对丙交 酯开环聚合法的合成工艺进行了广泛研究，有微波法【2 0 】和在超i 临界流体【2 l 】中制 备高分子量聚乳酸法。 虽然通过丙交酯开环的二步法聚合易于获得高相对分子质量的聚乳酸，但 其工艺路线冗长，成本高，且中间体丙交酯易吸水，不易长时间保存，影响了聚 乳酸产品的商品化推广【2 2 1 。目前，国内外对聚乳酸的研究都转向了工艺路线简单 的直接缩聚法。 1 1 2 2 直接缩聚法 乳酸直接缩聚是制备聚乳酸的最简单方法。利用乳酸的活性，通过加热， 乳酸分子间发生脱水缩合反应，可直接合成相对分子质量较高的聚乳酸。 直接缩聚法在反应体系中存在着游离的乳酸、水、聚酯和丙交酯，该反应 为平衡反应，时间、温度、压力、催化剂等因素对平衡反应有很大影响，进而影 响聚合物的相对分子质量【2 3 - 2 4 1 。若要利用该法制备得到较高分子量的聚乳酸，水 第一章绪论 分的脱出及抑制聚合物的降解是关键。因为只有尽量脱去聚合过程中不断产生的 小分子水，才能使反应向生成聚乳酸的方向移动；另外，聚乳酸在反应后期可能 会发生水解、酸解等副反应，进而使聚乳酸相对分子质量降低。 由于聚乳酸具有较高强度时所需的相对分子质量应大于2 5 0 0 0 ，而直接缩 聚法合成出的聚乳酸分子量仅在l 万到2 万之间，因而物理机械性能较差，实用 价值较低。目前，乳酸直接聚合已经有溶液聚合、熔融聚合等多种方法来提高分 子量。 ( 1 ) 溶液缩聚 溶液聚合法是在反应中加入不溶于水的溶剂，进行加热共沸回流，以便反 应脱水时所产生的水分单独成相，易于通过相分离或用分子筛除水，使产物获得 较高的分子量。这是直接缩聚法中最常用的一种方法。日本a j i o k a 等【2 5 】首先采 用溶液聚合法使日本的m i t s u it o a t s u 公司实现了聚乳酸的商品化生产，方法是以 锡粉作为催化剂，二苯醚为溶剂，不断的真空加热共沸回流4 0h ，制备了相对分 子质量达到3 0 万的聚乳酸。但是目前国内该方面研究水平还有待提高【2 3 3 1 。 溶液聚合法由于脱水控制的要求较高，目前仅有分子量3 0 多万的报道。而 且溶液聚合有两个不足：第一，溶剂的使用，会导致回收溶剂设备的增加、装置 复杂，不便于操作；第二，高沸点溶剂的使用给聚乳酸的纯化带来困难，特别是 残留的高沸点溶剂气味，甚至会影响聚乳酸的应用，但与丙交酯开环聚合的二步 法相比，溶液聚合法制备成本还是相对较低【3 4 1 。 ( 2 ) 熔融缩聚 熔融聚合是一种发生在聚合物熔点温度以上，不采用任何介质的本体聚合。 所形成的副产物( 水、丙交酯等) 通过惰性气体携带或借助于体系的真空度而不 断排除。在熔融聚合过程中，随着反应的进行，体系的粘度越来越大，越来越难 以排出小分子水，会抑制聚合反应往正向移动。产物相对分子质量对反应条件的 依赖性很大。真空度越高，反应时间越长、反应温度越高，聚乳酸的分子量就越 高；但如果反应温度太高，聚乳酸会发生降解反应，使聚乳酸分子量降低。因此， 目前熔融聚合法合成的聚乳酸相对分子质量不高，最高的也不过十几万p 孓5 3 】。 熔融聚合法虽然工艺简单、化学原料及试剂用量少，得到的产物纯净，不 需要分离介质，成本低，但仍须进一步提高其相对分子质量，才能使其具有更加 广泛的用途。 ( 3 ) 扩链法 获得高分子量聚酯的有效方法是利用扩链剂处理缩聚物。先用乳酸单体通 过直接法合成预聚体，再使用各种扩链剂进行扩链，可以得到相对分子质量较高 的聚乳酸。扩链剂能够生成具有不同官能基的聚合物，可改善聚合物的力学性能 4 第一章绪论 和柔韧性。二异氰酸酯、二环氧化物、双嗯唑啉、二酸酐、双乙烯酮缩醛等是典 型的含- - o h 和- - c o o h 的扩链剂。w o o 掣5 4 】最早采用扩链法合成了相对分子质 量达到7 6 万的聚乳酸，方法是首先通过熔融聚合法制备相对分子质量为1 1 万 的p l l a 预聚体，然后在氮气氛下，以1 , 6 2 - - 撑异氰酸酯( n o i ) 为扩链剂，反 应温度为1 6 0 时进行1 0m i n 的扩链反应即得。 乳酸直接聚合制备扩链的预聚体既可通过溶液聚合法合成，也可通过熔融 聚合法合成。虽然乳酸溶液聚合扩链法获得的聚乳酸衍生物分子量较高，但是合 成预聚体的溶液聚合的操作较熔融聚合要复杂。因此，在以聚乳酸共聚物为预聚 体的扩链反应中，通常采用简单易行的熔融共聚。 扩链法合成聚乳酸类高分子已经取得了明显的进展【5 5 - t o ，可以合成线型或 交联的聚乳酸类生物降解材料，但是，目前除二异氰酸酯类扩链剂研究较多外， 其他类扩链剂在聚乳酸类生物降解材料合成中的应用还刚刚开始。此外，选择价 廉而无毒的扩链剂、单体和催化剂等进行扩链法研究，对广泛应用于聚乳酸类材 料的合成也很必要。 ( 4 ) 固相缩聚法 该法是首先使反应物单体乳酸减压脱水缩聚合成低分子质量的聚乳酸，然 后将预聚物在高于玻璃化温度但低于熔点的温度下进行缩聚反应。 在低分子质量的乳酸预聚体中，大分子链部分被“冻结”形成结晶区，而官 能团末端基、小分子单体及催化剂被排斥在无定形区，可获得足够能量通过扩散 互相靠近发生有效碰撞，使聚合反应得以继续进行。通过真空或惰性气体将反应 体系中的小分子副产物( 水) 带走使反应平衡向正方向移动，促进预聚体分子质 量的进一步提高。由于反应是在比较缓和的条件下进行，可以避免高温下的副反 应，从而提高聚乳酸的纯度和质量。 目前m o o n 6 1 】等已制得重均分子量达到6 7 万的聚乳酸，国内许多人也合成 了较高相对分子质量的聚乳耐6 2 彤】。熔融固相缩聚是近年来的研究发展方向之 一o ( 5 ) 反应挤出法 面对工艺复杂、效率低、成本高的聚乳酸传统合成工艺，研究人员积极探 索利用反应挤出对聚乳酸进行合成以及改性的工艺条件，试图利用反应挤出的技 术优势来降低聚乳酸材料的生产成本、扩大聚乳酸材料的应用领域 6 6 1 。所谓反应 挤出合成聚乳酸是指以乳酸的低聚物或是二聚体丙交酯为原料，以双螺杆挤出机 为反应器，通过挤出机螺块的组合和工艺参数的控制为合成反应提供适当的环 境，在引发剂和催化剂作用下，聚合单体( 或二聚体、低聚物) 在通过挤出机进行 挤出的过程中完成聚合反应，得到高分子量产物的一种合成方法。 5 第一章绪论 反应挤出合成聚乳酸作为一种新的方法，目前尚无大规模工业化应用的报 道。国外已有采用这项技术获得高分子量聚乳酸的实例。j a c o b s e ns 等【6 1 ，6 8 j 将 辛酸亚锡与三苯膦等当量混合作为催化剂，由丙交酯通过双螺杆反应挤出开环聚 合制备了聚乳酸，并详细研究了反应挤出的工艺条件包括螺杆转速、加料速率及 机头压力等对产物分子量的影响。在国内，成都新柯力化工科技有限公司通过长 期的研究，在聚乳酸反应挤出合成上取得了有价值的结果，形成了自己独特的技 术，已申请了相关专利并获授权，目前正在进行相关的工业化放大研究实验。国 内近年来对聚乳酸的研究和开发十分活跃，同济大学、东华大学、北京理工大学 也在进行反应挤出技术合成聚乳酸的研究【钞7 2 1 。 这种方法生产设备和工艺流程简单，自动化程度高，能耗低，而且反应快， 生产效率高，可连续化生产；残留单体可在生产过程中直接脱除，并能回收再利 用，产物在挤出机中停留时间短，热降解程度低；也可在生产过程中直接进行增 强或化学改性，因此从现有聚乳酸的合成技术来看，反应挤出法是聚乳酸合成的 种新型技术，是聚乳酸合成发展的一种技术趋势。 1 1 3 聚乳酸的应用 聚乳酸是一种具有良好生物降解性和生物相溶性的合成高分子材料，与传 统的性能稳定的高分子材料，例如塑料、橡胶等不同，聚乳酸材料在使用到一定 时间后逐渐降解，并最终变成对人类、动植物和自然环境无害的水和二氧化碳。 因此聚乳酸在众多领域得到广泛应用。 ( 1 ) 工农业生产、生活领域 塑料包装材料和泡沫塑料造成的“白色污染”日益严重，已成为世界性一大 公害。因此聚乳酸作为可完全生物降解性塑料，越来越受到人们重视。由聚乳酸 可制成农用薄膜、纸代用品、纸张塑膜、包装薄膜、食品容器、生活垃圾袋、农 药化肥缓释材料、化妆品的添加成分等。 ( 2 ) 生物医学领域 聚乳酸作为医用生物可吸收高分子材料是目前生物降解高分子材料最活跃 的研究领域。聚乳酸具有优良的生物相容性，无毒、可生物降解，降解产物不会 在重要器官聚集，同时聚乳酸还具有良好的物理、化学性能，而且制成制品的形 状可从微球、纤维、膜到膜塑成品等，成为医用材料的佼佼者。聚乳酸在生物医 学上的应用表现在以下几个方面：医用缝合线，药物控释载体，骨科内固定材料 和组织工程支架。 6 第一章绪论 1 1 4 聚乳酸工业发展现状 目前，世界上最大的聚乳酸生产企业是美国的n a t u r e w o r k sl l c 公司，其生 产能力从1 9 9 7 年的1 6 万吨年增长到2 0 0 5 年的1 4 万吨年，预计到2 0 0 9 年生 产能力将达4 5 万吨，1 0 年后达到1 0 0 万吨年。此外，世界上聚乳酸树脂产品还 有日本的e c o p d l l a s t i e ，将从年产量1 0 0 0 吨扩产至5 万吨，德国的i n v e n t a - f i s c h e r 将从年产量3 0 0 0 吨扩产至2 5 万吨。目前国内虽然也有不少科研机构和企业通 过购买专利或研发等手段，致力于聚乳酸工业化研究，如中科院长春应用化学研 究所浙江海正集团公司、上海同济大学、重庆大学、哈尔滨威立达药业有限公 司、江苏九鼎等，但一直处于建设或中试研究生产阶段。关键的问题是生产成本 高( 至少为4 5 万元吨，必须降至2 万元以下才有市场接受力) 、绝大多数生产 加工和应用技术掌握在一些发达国家手里、基础研究投入少等。因此目前国内的 聚乳酸主要依赖进口，n a t u r e w o r k s 公司的聚乳酸纤维2 0 0 4 年开始进入我国市场， 非纤维用途的聚乳酸树脂2 0 0 5 年2 月进入我国市场，预计国内近3 年内有5 0 万 吨的市场需求。 1 2 缓释微球的制备及影响因素 微球，又称微球囊或者微囊，是一种以利用天然的或者是合成的高分子材 料为载体包裹或吸附药物而制成的球形或类球形的微粒。其粒径可以从几微米到 几百微米。微球拥有多种结构形式，如双层微球、成孔性微球等。根据应用需要 可采用适宜方法制备不同粒径、结构、分子量的微球。 载药微球可以用做缓释控制剂、靶向给药剂以及控释$ i j 齐u t 7 3 】，能够在较长 时间内维持体内有效药物浓度，提高药物的疗效，延长药物对病灶组织的作用时 间，降低药物的不良反应，是一种应用较为广泛的新型给药体系。载药微球的载 体材料有聚丙烯、乙基纤维素和聚苯乙烯等非生物可降解的载体材料，用此类材 料制得的微球多供口服；还有聚乳酸、聚乳酸羟基乙酸共聚物、白蛋白、明胶、 淀粉等生物可降解的载体材料，用此类材料制成的微球既可供口服，也可制成注 射剂或药栓。 目前在制备微球所用的载体材料中，可生物降解的合成高分子材料由于无 毒无刺激性，成膜性或成球性很好，化学稳定性高，生物相容性好，可控性强， 受到普遍的重视并得到广泛的应用。其中聚乳酸是迄今为止研究最多、应用最广 的可生物降解的合成高分子材料。p l a 的中间代谢产物是乳酸，最终代谢产物 是水和c 0 2 ，有良好的生物相容性和生物可降解性，已被批准用作手术缝合线、 7 第一章绪论 心血管支架以及注射用微囊、微球、埋植剂等制剂的载体。p l a 微球作为缓释 给药体系，其突出的优点越来越为医药学领域所重视，随着研究的不断深入，近 年来国内也制备出了一批医用聚乳酸微球，如利福平聚乳酸微球、伊维菌素聚 乳酸微球、明胶聚乳酸微球【7 4 - 7 9 1 等等。可以预见，p l a 载药微球将成为人类征 服疾病的又一有力武器。 1 2 i 药物控释制剂的制备方法 根据其应用目的不同，目前研制的药物制剂有棒状、多孔泡沫状、多孔膜 状、微球等诸多形式。其中微球的制备方法主要有化学方法、物理化学法、物理 方法等【8 0 - 8 2 1 。化学方法包括原位聚合法、界面聚合法、聚合物快速溶解法、气相 表面聚合法等。物理化学方法包括w o w 复乳干燥法、相分离法、溶剂挥发法 等。物理方法包括冷却造粒法、喷雾干燥法、流化床法、多孔离心法、空气悬浮 涂层法、真空喷涂法、静电气溶胶法等。在以上三类制备微球的方法中，物理化 学方法和化学方法一般通过反应釜就能进行，应用较广泛。而物理方法需要较复 杂的设备，投资较大，因此应用较少。 近年来，随着对微球的制备研究，出现了很多新方法。n y k a m p 等采用一种 新的微球制备技术一熔化研磨技术制备出了雌三醇的p l g a 微球，体外试验结果 表明药物呈零级释放，缓释时间为2 l 天，无突释现象。b o d m e i e r t s 2 等采用超临 界流体新技术，制备出了流动性、外观均较好的p l a ，p l g a 及乙基纤维素( e c ) 微球，而且表面活性剂用量和残留溶剂量比传统的制备方法低。刘海峰等瞵l j 采用 复合乳液溶剂挥发法制备出了五氟脲嘧啶的明胶聚乳酸微球，结果表明此法的成 球性较好，微球释药较稳定。 1 2 2 微球制备的影响因素 制备微球的方法有很多种，溶剂挥发法是最常用的方法之一。溶剂挥发法 应用范围广、载药量大、重复性好，选择合适的制备参数可在很宽的粒径范围内 制备载药微球。用溶剂挥发法制备微球时有许多因素影响载药量和包封率：有机 溶剂，油水相的体积比，表面活性剂，载体材料的分子量，成球温度等。 ( 1 ) 有机溶剂的影响 溶解性能好的溶剂能使聚合物链处于一种舒展状态，加速其在液滴表面的 浓缩，使其在液滴表面迅速沉淀并使溶剂的粘度增加，从而抑制了药物通过相界， 使载药量提高。 8 第一章绪论 当使用是低水溶性溶剂时，其渗透到水相中的速度较慢，液滴将长期保持 液态，药物非常容易扩散到液滴表面，从而使药物在聚合物沉降之前大量地扩散 到水相，使载药量降低，反之亦然。二氯甲烷易挥发且与水有一定的相容相，是 很好的有机溶剂，可提高载药量。 选择合适的混合溶剂可使载药量提高【7 4 1 。虽然和其它溶剂相比二氯甲烷的 包药率较高，但是当它与能与水混溶的有机溶剂( 如丙酮) 混合使用时，要比其单 独做为有机相时载药量高。这是因为丙酮的加入使油相挥发速率加快，药物被有 效的包埋于内部水相之中，向外扩散的时间短，药物损失小。 ( 2 ) 分子量的影响 疏水性聚合物的分子量越大，疏水性越强，由于水分子渗透引起的药物损 失程度小，可使微球载药量相对增加。陈善【8 3 】等将模型蛋白b s a 加入不同相对 分子质量的p l g a 溶液中，研究发现，p l g a 的相对分子质量越大，载药量和包 封率越大。 ( 3 ) 油水相体积比的影响 油相的浓度可影响微球的载药量和包封率。随着油相浓度下降，微球沉淀 速度减慢，从而减缓了药物的包裹，增加了药物降解、外流等损失的可能性，从 而使包封率降低。赵永亮1 8 3 】等在制备聚3 羟基丁酸酯和牛血清白蛋白微球时发 现，油水相的体积比对包封率的影响非常明显，油相的比例越大，包封率就越大， 油水体积比为l ：4 0 时包封率可达7 9 5 。 ( 4 ) 表面活性剂的影响 表面活性剂可改善药物与载体间的界面张力，增加其相容性，从而增加药 物的包封率。z h a n g 8 4 】等研究发现，随着内水相吐温2 8 0 浓度的增加，b s a 微球 的载药量和包封率增加，但当其浓度超过0 1 时则影响不大，这可能是因为吐 温2 8 0 的加入，提高了初乳的稳定性，降低了复乳化过程中药物进入外水相的可 能性。 ( 5 ) 温度的影响 成球温度越低，溶剂挥发速度减小，则可延长制备时问及药物向外水相扩 散的时间，会降低载药量；成球温度过高，分子的热运动加剧，药物向外水相扩 散速率增加，液体的黏度降低，药物扩散阻力减小，同样会降低载药量【7 9 】。因此， 在减压条件下低温挥发溶剂，有利于提高微球的载药量。 ( 6 ) 添加剂的影响 在外水相加盐( 如氯化钠) ，在内水相和油相加入小分子有机物( 如甘油) 或在溶液中加入脂肪酸盐均可提高包封率和载药型8 5 7 1 。 综上所述，可通过以下条件提高载药量和包封率：合适的有机溶剂和表面 9 第一章绪论 活性剂；具有合适分子量的聚合物；合理调节油水相体积比和成球温度；往水相、 油相中添加一定量添加剂。总之，合适微球的制得受许多因素影响，许多学者也 正在这方面努力进行探索。 1 2 3 控释性能的影响因素 微球作为一种新型靶向载体，要求制备的微球在到达靶器官前没有药物释 出，而到达靶器官后，有一定的释药速度并保持一定时间。但是，在许多情况下 释放特征很复杂，一般包括两个主要的释放过程：初始阶段，即从微球表面的突 然释放；第二阶段，释放速率取决于扩散和和微球的降解，是药物的较为稳定的 释放阶段。有许多复杂因素影响药物从载体材料中的释放，主要的影响因素有载 体材料的性质，微球的粒径和形态，载药量，p h 值等。 ( 1 ) 载体材料性质的影响 微球的释药速度与聚合物的分子量紧密相关【8 6 】。一般来说，随着分子量的 增加，释药速度会降低，但释药速度也可以在一定的分子量范围内基本恒定。例 如d l 聚乳酸微球在大鼠体内的释放实验中发现，开始时，特别是对于分子量较 大的聚乳酸，随着分子量的减低，释药速度较高，随后释药速度趋于平缓。 聚合物链的结晶性可影响微球的释药速度。无定形的微球释药速度比结晶 的快。因为微球的降解首先发生在非晶区，然后在晶区缓慢降解。 载体材料的浓度也会影响微球的释药速度。浓度越高，沉积速度越慢，微 球结构越疏松，释药速度就越快。 ( 2 ) 粒径的影响 粒径大的微球释放慢，粒径小的微球释放快【8 7 驯】。粒径越大，其表面积越 小，控释层厚度越大，释药速度越慢。反之亦然。因此可利用粒径的不同来控制 微球的释药速率。 ( 3 ) 载药量的影响 载药量会影响微球的释药速度，微球中的药物能提供释药过程中药物扩散 的势能，所以载药量越高，释药速度越快。c h r i s ti a n a h 【8 7 1 等研究了不同布洛芬含 量的蜂蜡微球释药性能，结果表明载药量为2 2 的微球4h 时释药量可达9 0 ； 1 2 h 基本释放完全，而载药量为9 、1 5 释药5 0 的时间为4 h 、1 2 h ，累积释 药量为8 0 。 ( 4 ) 孔隙的影响 在微球制备过程中由于溶剂蒸发会留有孔道，这些孔道同时也是药物释出 的通道，孔道越多药物释放越快。许多研究都证明了这一点【8 3 l 。所以，要增加微 1 0 第一章绪论 球的释药速率，需增加微球孔隙的数量。 ( 5 ) p h 的影响 释放介质p h 对体外释药速率有较大影响，给药系统可以结合p h 引发释放 来增强控释能力。a l b i n 硎研究发现，吲哚美辛多糖微球在p h 为7 2 的介质中释 放速率比p h 为6 2 或p h 为1 5 时快得多。甲氨喋呤明胶微球在0 1 m o l l 盐酸 介质中释药速度比在0 1 m o f l 磷酸盐缓冲液中要快。 1 2 4 微球的控释机理 为了精确地描述药物的释放过程，并揭示其释放机理，从而可根据用药体 系的要求设计出合适的药物释放体系。对于药物释放机理的研究，国内外许多研 究者做了大量的试验和理论工作。 药物的释放方式大致分为三类：在环境或其他外部因素的刺激下触发式的 释放；在一段时间内匀速释放；在较长时间内以某种方式周期性的释放。药物释 放过程的一般步骤是：首先释放介质浸入聚合物基质中，溶出分散的药物，然后 药物分子通过存在的浓度梯度扩散突破聚合物屏障，到达聚合物的表面，之后， 药物从聚合物表面上解吸附；最终药物扩散进入释放介质。 根据聚合物载体材料对药物分子的作用以及药物释放体系的设计，可将聚 合物控制药物释放体系的控制机理分为：物理过程控制扩散；化学过程控制一化 学反应；体外调节控制溶剂活化脚】。 ( 1 ) 物理过程控制药物释放体系。在此体系中，药物以扩散的方式传递。 载药微球进入体内后，药物将从缓释体系中直接扩散至外环境。药物释放的状态 受到其在聚合物中的溶解性或降解速度控制。如果降解速度远远高于扩散速度， 则扩散是释放的控制因素；反之，如果扩散速度远远高于降解速度，则降解是释 放的控制因素。所以在不同的条件下，采