双打击与双表达淋巴瘤的诊疗进展ppt课件.pptx

双打击与双表达淋巴瘤的诊疗 1 主要内容 2 双重打击DLBCL DHL 具有c MYC和BCL2和 或BCL6重排的DLBCL占新诊断DLBCL的5 10 标准R CHOP治疗预后不满意 Johnsonetal Blood2009 Greenetal JCO2012 Petrichetal Blood2014 MYC BCL2 BCL6的双色断裂点检测探针的FISH图 图形来自V Bedell 63倍Bioview成像系统 3 Double Hit淋巴瘤的临床与病理特征 AukemaSMetal Blood 2011 117 2319ClementineSarkozy LancetOncol 2015 16 e555 67 Slide32 PresentedByElaineJaffeat2017ASCOAnnualMeeting 从2008版到2016版WHO分类的演变 双打击 三打击淋巴瘤成为独立分类 5 MYC BCL2双表达DLBCL DEL 定义 经免疫组化检测 伴有c MYC和BCL2蛋白共表达的DLBCL 不包括BCL 6 通常Cut off值 MYC 40 BCL2 50 70 占新诊断DLBCL的21 34 non GCB亚型中30 40 为DELR CHOP治疗后结局不良 且独立于其它因素 Johnsonetal JCO2012 Greenetal JCO2012 图形来自S Rodig 1000倍成像 6 双表达淋巴瘤在2016WHO分类中的地位 2016WHO淋巴瘤分类中双表达淋巴瘤 DoubleProteinExpressionlymphoma DEL 并不是单独类别 但提到双表达是淋巴瘤新的预后因素 Blood 2016Mar15 pii blood 2016 01 643569 7 MYC BCL2双表达患者特征 DavidW Scottetal JCO2015 33 2848 2856 MYC BCL2共表达多见于老年患者 P 0 0016 有研究表明在DLBCL中DPL约占19 34 多为晚期 P2 P 0 0001 以及Ki 67增高 P 0 0002 常见 病理诊断多为ABC型来源 CR率低 P 0 0071 对比非双表达患者预后差 Ontarget2016Jan19 7 3 2401 16 LancetOncol2015 16 e555 67 8 Slide29 PresentedByElaineJaffeat2017ASCOAnnualMeeting 2 DHL THL与DEL TEL本质是完全不同的 如同不能比较苹果和橘子 DoubleHitvs DoubleExpressingaggressiveB celllymphomas KeyPoints PresentedByElaineJaffeat2017ASCOAnnualMeeting 双打击淋巴瘤VS双表达淋巴瘤关键区别 10 DHLandDPLinaggressiveB celllymphoma ChanYCBJH2014 Double Hit预后指导意义 193例DLBCL接受RCHOP方案治疗 其中MYC基因移位21 11 BCL 2基因易位位47例 25 Double Hit为11例 6 GreenTMetal JCO2012 30 3460 12 少部分DHL预后良好 DHL预后积分 白细胞增多 10X109 LAnnArborIII IV期LDH 3xULN 中枢侵犯 7 Blood 2014124 2354 2361 13 WorsePrognosisOnlyifMYCpartnerisIG IGH or EurJHaem2013 92 42 48 EurJHaem2013 92 42 48 MYC异位的伙伴基因与预后 14 同样DHL 接受R CHOP样治疗 易位伙伴基因不同的患者可以长期生存 说明诊断时进一步精准分析对DHL患者分层的重要性 DHL异位的伙伴基因非IG时预后好 15 Slide26 PresentedByElaineJaffeat2017ASCOAnnualMeeting 双表达淋巴瘤预后要好于双打击淋巴瘤 16 60 HGBLs检出Mycprotein水平异常75 HGBLs检出Bcl 2protein水平异常80 HGBL DH Myc Bcl2异位20 HGBL DH Myc Bcl6异位20 30 HGBL存在TP53突变HGBL DH在90 ofGCB亚型 少部分属于ABC亚型 Myc Bcl6DH 尽管二者机制不同 但是双打击淋巴瘤中有二者重叠乃至更复杂的情况 SesquesP JohnsonNA Blood 2017Jan19 129 3 280 288 17 DH患者中myc bcl 6预后要比myc bcl 2和 要好 而且随着 分值的升高 myc bcl 6对比myc bcl 2的比例降低 ErikaM Moore etal AmJSurgPathol2017 41 1155 1166 匹兹堡大学和安德森研究中心对 例患者进行分析证实myc bcl 6预后相对较好 18 ErikaM Moore etal AmJSurgPathol2017 41 1155 1166 预后进展 DTHL中双表达会进一步恶化生存 DTHL中可以发现DEL患者加剧了DHL的不良结局 DTHL P 0 0328 19 双打击但是无双表答患者预后较好 20 的双打击患者既不表达MYC也不表达BCL2既不表达MYC也不表达BCL2的双打击患者预后要好于既表达MYC也表达BCL2的患者 SesquesP JohnsonNA Blood 2017Jan19 129 3 280 288 20 MYC和BCL2状态与预后分层模型 SesquesP JohnsonNA Blood 2017Jan19 129 3 280 288 高中低三个危险度分层 高危包括 双打击患者 检测MYC异位伙伴基因为IG 和双表达患者 伴随基因异位 检测MYC异位伙伴基因为IG 中危包括 双打击患者 检测MYC异位伙伴基因为非IG 和双表达患者 不伴MYC基因异位 低危包括 双打击患者 但无双表达 和非双表达患者 21 3 对DHL DEL还有哪些影响因素 MYC拷贝数的变化 研究发现MYC单打击 双打击 三打击无差异 MYC拷贝数的增加预后介于MYC重排和非重排之间 同MYC重排类似 高强度的化疗无法改善MYC拷贝数增加患者的结局 MDAndersonCancerCenter2016ASH MYC R MYC EC 22 颠覆以往的结果 BCL 2作用凸显 2017ICML 23 GOYA NCT01287741 研究设计 一线治疗DLBCL患者的国际 开放标签 随机III期研究 每个中心的患者均提前计划了CHOP的周期数INV 研究者 IRC 独立委员会 DFS 无疾病生存 DoR 反应持续时间 EFS 无事件生存 TTNT 至下次治疗时间应用基因表达谱 Nanostring淋巴瘤分型 评估细胞来源 COO BCL2和MYC的临床相关性 BCL2和MYC双表达 DE 患者是临床上一组高危患者 与没有双表达患者相比 预后差1 65 年PFS率 27 47 forDEvs70 73 fornon DE3 4BCL2和MYC两者基因易位 双打击 DH 也与临床侵袭性病程相关 与非DH患者相比 预后差1 83 年PFS率 46 forDHvs65 fornon DH1COO分型显示ABC亚型患者预后较GCB亚型患者差5 年PFSrates 48 forABCvs73 forGCB4大部分ABC DLBCL患者是DE 但多数DH是GCB DLBCL1 4COO和BCL2 MYC之间的预后关系目前并不清楚2 4 1 GreenTM etal JCO2012 2 JohnsonNA etal JCO2012 3 HuS etal Blood2013 4 ScottDW etal JCO2015 5 EnnishiD etal Blood2017 6 StaigerAM etal JCO2017 7 JohnsonNA etal Blood2009 8 AukemaSM etal Blood2011 GOYA研究预先计划的回顾性分析旨在阐明BCL2和MYC易位和表达的预后影响以及与COO表型的相关性 ABC activatedBcell like COO celloforigin DE dualexpressor DH doublehit GCB germinalBcell like PFS 基于BCL2和MYCIHC状态 DE的不良预后影响看起来是由BCL2的表达驱动IHCMYC 并不能进一步的区分BCL2 IHC患者的预后 IHCperformedusingVentanainvestigational useassay BCL2 124 c MYC Y69 Sensitivityanalysisalsoconfirmedthesefindings AproportionofspecimenstestedwerebeyondthevalidatedcutslidestabilityforoneorbothInvestigationalUseOnlydevices theperformanceofthedeviceshasnotbeenestablishedforcutslidesstoredformorethan4monthspriortostainingforBCL2andformorethan12monthsforc MYC PFSforBCL2 IHCvsMYC IHCstatusinthetotalpopulation N 363 PFS 基于non DEvsDE 状态和COO IHCperformedusingVentanainvestigational useassay BCL2 124 c MYC Y69 MultivariateHRwithtreatmentarm IPIscore planned ofCHOPcyclesandCOOsubtype ABCorGCB ascovariates GCBpopulation N 190 Probability ABCpopulation N 102 Totalpopulation N 363 No ofpatientsatrisk Probability No ofpatientsatrisk Probability No ofpatientsatrisk Time months Time months Time months 应用RNA序列检测BCL2和MYC基因表达对预后的评估 基因表达 RNA序列 的数据与蛋白表达 IHC 数据一致 证实了BCL2 的不良预后影响以及MYC 对预后影响的缺失高水平的BCL2基因表达与不良预后相关 Estimatedsurvivalfunction PFS days MYC LowHighCensored Estimatedsurvivalfunction PFS days BCL2 LowHighCensored 低vs高BCL2 MYC基因表达的PFS mediansplit 根据BCL2基因表达的四分位评估PFS 500 1000 0 1500 1stquartile 75 Censored PFS days Estimatedsurvivalfunction No ofpatientsatrisk No ofpatientsatrisk 来自GOYA研究的结论 评估BCL2和MYC预后价值的最大样本临床研究FISH数据表明了DH和BCL2易位有不良的预后影响BCL2的表达有一致的不良预后影响蛋白 IHC 和基因 RNA序列 表达数据独立的COO亚型提示DE有不良的预后影响可能是因IHCBCL2 患者驱动并不独立于COO CAUTION VENTANABCL2 124 andc MYC Y69 CDxAssaysareinvestigationaldevices LimitedbyFederal orUnitedStates lawtoinvestigationaluse NotforsaleintheUnitedStates Theassaysarenotapprovedforclinicaluse 细胞来源因素也起作用 R CHOP治疗的GCB患者中 双表达和MYC阳性患者预后显著的差 AnnetteM Staiger etal JClinOncol35 2515 2526 30 AnnetteM Staiger etal JClinOncol35 2515 2526 细胞来源因素 R CHOP治疗的非GCB患者中 与非双表达患者比双表达和MYC阳性患者预后差异不显著 31 TP53是肿瘤研究中最为重要抑癌基因 约20 的DLBCL患者会出现TP53突变 往往其突变会使P53基因功能丧失 TP53突变也会在免疫组化上显示P53高表达 也会预示预后不良 P53高表达常常作为TP53突变的替代标志 但是P53高表达的发生频率 预后价值和在MYC R即MYC基因单打击 MYC单表达 以及DHL和DEL淋巴瘤患者中的价值不详 2010 2015年范德堡大学和MDAnderson中心对201名初治DLBCL患者进行了包括MYC BCL2 P53在内的免疫组化研究 其中MYC BCL2 P53表达的阳性界定值分别取MYC 40 BCL2 50 和P53 50 同时所有标本都以FISH双色荧光探针对MYC重排 大部分样本进行了DHL的分析 XuanJWang LJeffreyMedeirosetal JModernPathology 2017 30 194 203 3 其他因子 P53与DHL DEL的关系 32 研究人群的临床病理特征 WangXJ JeffreyMedeirosL etal ModPathol 2017Feb 30 2 194 203 中位年龄64岁 60 为60岁以上 174人接受了免疫化疗 其中17人接受过干细胞移植 27人未接受含美罗华的方案治疗 后续分析被排除 P53 n 67 占33 P53 n 134 占67 P53 有较高的LDH CNS侵犯比例 以及MYC高表达和DEL情况 生存期较差 33 WangXJ JeffreyMedeirosL etal ModPathol 2017Feb 30 2 194 203 研究结果 MYC R DHL以及MYC表达是预后不良因素 而DEL和BCL2重排以及BCL2表达则显得不那么重要 34 WangXJ JeffreyMedeirosL etal ModPathol 2017Feb 30 2 194 203 研究结果 P53高表达在整个人群中 或在MYC重排和表达以及DEL的背景下对预后有不良影响 甚至可以取代DHL中BCL2重排的影响 OS 40mvsNR OS 7 4mvs67m 35 WangXJ JeffreyMedeirosL etal ModPathol 2017Feb 30 2 194 203 研究结果 P53表达 MYC重排或者IPI都是独立的预后不良因素 36 WangXJ JeffreyMedeirosL etal ModPathol 2017Feb 30 2 194 203 结论1 P53高表达是否是DLBCL的不良预后因素不同研究结果有争议 取决于不同研究中人群的生物学异质性 治疗方法差异和P53阳性的界定值 本研究发现选取50 作为界定值显示了P53高表达在以R为基础的免疫化疗治疗的DLBCL人群中可以作为独立的不良预后因素 2 研究同时发现P53高表达有较高的LDH CNS侵犯比例 以及MYC高表达和DEL情况 生存期较差 3 MYC R MYC单表达和DHL以及DEL被公认为预后不良因素 本研究也证实在上述患者中 P53加剧了负面影响 其中MYC R与P53对预后不良影响的协同作用是第一次报道 研究发现P53的负面作用只和MYC相关 和BCL2状况无关 本研究临床价值在于证实P53免疫组化检测对初治DLBCL分层具有实用价值 尤其是对TP53突变情况未知的情况下 37 第58届ASH会议上Prof Coiffer推荐如下筛查 2016ASH 蓝色字体强调了IHC分析BCL 2 MYC P53以及FISH分析MYC BCL2 BCL 6的重要性 38 小结 DHL THL与DEL TEL是在生物学本质上是不同的 WHO2016新分类将DHL THL独立出来正式对这一点认识的强调 DHL THL与DEL TEL都是预后不良的因素 DEL TEL的结局介于DHL THL与OTHERDLBCL之间 但是并非所有DHL THL患者预后都不良 只有MYC异位伙伴基因为IG基因的才是真正预后差的患者 提出对DHL THL与DEL TEL患者适宜的分层模型无疑对真正鉴定患者预后有促进作用 MYC和BCL的遗传学异常非常复杂 重排 扩增等不同的分子机制会导致不同的结果 双打击与双表达并不简单 本身可能进一步分层 除此之外 配合P53等外部因素还能进一步对患者分层 复杂的分层并非坏事 除了进一步揭示DLBCL的异质性 更可以为精准治疗有的放矢的组合提供了分子层面的靶点 39 主要内容 40 什么样的患者应该筛查 Atourinstitution everynewlydiagnosedaggressivelargeB celllymphomaisreferredforFISHtestingwithamycandbcl 2translocation Restrictionbecauseofdiagnosticcause GCBsubtype shouldbeidentifiedbyGEP Highproliferative Ki67 MYCexpression CutoffValue 30 Blood2017 Withexceptions DHLoccursintransformation ParticularlyFollicularLymphoma 21 wereDHL Blood2015 不能根据MYC BCL2组化水平预测DHL THL因为DEL TEL和DHL THL只是有部分重合 从而导致漏诊 推荐每位患者做FISH检测 41 如何对双打击患者进行评估 双打击患者应做如下常规评估 PET CTscansBonemarrowaspirateandbiopsyLDH liverandkidneyfunction HIVandhepatitisBvirusCardiacFunction 另外MYC重排患者有较高中枢侵犯以及中枢复发率 10 inDELandDHL Blood2016 应做如下检查 RecommendBaselineCSFSamplingAnalyzedbyFlowCytometry NotOnlybyCytology MRImagingperformedonlywithneurologicalsymptomsorpositiveCSF 42 DHL高强度的治疗似乎更好 2016ASHDisclosuresforBertrandCoiffier DiffuseLargeBCellLymphoma RCHOPFailure WhattoDo 43 R CHOP与强化方案组间比较 DA EPOCH R方案 CR率 OS PFS 2 3年 高于R CHOPR hyperCVAD方案 CR率高于DA EPOCH ROS PFS 2 3年 低于DA EPOCH RR CODOX M IVAC方案 OS PFS高于R CHOP80 达到PR以上 其中36 达到CR 25人Trial R hyperCVAD MA方案 PFS高于R CHOP OS无明显变化 Sarkozy LancetOncol 2015 16 e555 67 44 双打击淋巴瘤患者取得第一次CR后临床结局 进一步支持一线强化方案 RyanD Cassadayetal JClinOncol2017 35 2260 2267 45 双打击淋巴瘤患者取得第一次CR后临床结局 进一步支持一线强化方案 46 一线治疗进展 更多证据巩固了强化方案的地位 DivisionofHematology MayoClinic Rochester MN 2016ashabstract155 47 一线治疗HGBL DH治疗进展 第一次诱导缓解后进行ASCT是否获益 UniversityofPennsylvania的一项回顾性研究试图回答这一问题 总共163名DHL患者纳入研究 其中68例 42 CR1后接受HSCT 95例 58 CR1后未接受HSCT 结果显示 SCTgroupnoSCTgroup3yPFS87 vs74 p 0 213yOS89 vs80 p 0 49 HR 3 45 95 CI1 59 7 45 p 0 002 结果显示接受强化方案 R EPOCH R HyperCVAD或R CODOX M IVAC 方案的患者比接受标准方案的患者 R CHOP 更不容易复发 2016ashabstract3455 48 纳入其他预后因素的复杂情况 R DA EPOCH方案在HGBL DH中有效 但是无法克服TP53突变的影响 来自波兰TheMariaSklodowska CurieMemorialInstituteandOncologyCentre的小型研究表明 对30例接受R DA EPOCH方案的患者进行随访 其中10例为HGBL患者 HGBL DHn 8和HGBL NOSn 2 中位随访5个月 1 17个月 1yOS91 1yPFS62 但是有4例患者PD 其中3例TP53缺失 2016ASHabstact1754 49 50 ESMO BCSH ESMO2015 51 MDAndersonClinicalAdvisoryCommittee的建议 DefinitionMYC BCL2and orBCL6rearrangementMorphology DLBCLorBCL UWillberecognizedasEitheraseparateentity subdividedbymorphologyAseparatecategorywithinDLBCLorBCL UCriteriafordoingMYCFISHonDLBCLAllpts DA EPOCH R consolidativetransplantunclear 双打击患者推荐 DA EPOCH R 移植与否尚不清楚 DoubleMycandBCL2positiveDLBCLIfABC considerNF kBinhibitor 双表达患者如果是ABC型推荐加入NF kB信号通路的抑制剂 Young 2015 52 国内各中心DHL的治疗选择 53 双表达淋巴瘤治疗进展R CHOP R CHOP治疗DPL 5年PFS约为27 5年OS约为30 36 LancetOncol2015 16 e555 67 54 66位患者入组 中位年龄48岁 18 76 男性47 71 IPI低危vs中危 高危分别为18 27 versus48 73 HIV阳性22 33 IHCMYC阳性28 48 58 BCL2阳性24 51 47 GCB36 51 71 和Non GCB15 51 29 患者接受DA EPOCH R或者short course SC EPOCH RR 若HIV阳性 中位随访10年 PFS和OS分别为67 5 和75 4组 MYC BCL2 MYC BCL2 MYC BCL2 和MYC BCL2 患者PFS和OS无显著性差异 GCB Non GCB可预测患者生存 PFS分别为78 GCB vs43 non GCB p 0 016 OS分别为80 GCB vs65 non GCB p 0 24 单独的MYC BCL2 高表达并未显示不良预后 Dunleavyetal ASH2013Abstract3029 DA EPOCH R方案似乎克服了MYC BCL2高表达的影响 55 中枢预防 一个有争议的话题 2017ICML 56 双打击患者容易发生中枢侵犯 Okietal BrJHaemotol 2014 13 BonemarrowinvolvementECOGPS 2 ITprophyiaxisCNSrecurrencefrom15 to5 3years p 0 017 57 DEL TEL应该中枢预防吗 Blood 2016 127 18 2182 2188 58 GOYA研究认为 BCL2和MYC双表达并非中枢侵犯的危险因素 CoxregressionanalysisincludingfactorsassociatedwithCNSrelapseandstudystratificationfactors numberofplannedchemotherapycycles geographicalregion COOandBCL2 MYC evaluablepopulation n 688 CNSrelapses n 22 70 5 136 193 ofpatientswiththeABCsubtypewerepositiveforBCL2 MYCDEvs30 7 117 381 withGCBand36 8 42 114 withunclassifiedsubtypes 2017ICML 似乎只建议对DHL THL中枢预防 2017ICML 60 ChadiNabhan AnthonyR Mato etal ClinLymphomaMyelomaLeuk 2017Sep 17 9 563 568 DHL DEL的筛查 诊断和治疗推荐 61 小结 双表达淋巴瘤1 20 30 DLBCL ABC non GCB亚型 疗效好于DH淋巴瘤 2 R CHOP疗效差 DA EPOCH R疗效较好 但是疗效似乎与细胞起源有关 GCB疗效佳 如ABC起源 NF KB通路药物考虑 BTK抑制剂 免疫调节剂等 3 中枢预防与否存在争议 谨慎起见应该预防 双打击淋巴瘤1 5 DLBCL 大多GCB来源 2 R CHOP化疗疗效差 3 DA EPOCH R疗效提高 考虑患者大多年龄 60岁 此方案更适合老年患者 4 CR后造血干细胞移植无获益 5 易中枢侵犯 需要预防性治疗 多因素分析 白细胞增多 10X109 L AnnArborIII IV期 LDH 3xULN 中枢侵犯为DH淋巴瘤患者的独立预后不良因素 62 尚无临床试验或回顾性研究报道 原先未用蒽环类药物治疗的患者 推荐使用R DA EPOCH方案 原先使用过蒽环类药物治疗的患者 推荐挽救治疗加自体干细胞移植 转化型DHL DEL患者的治疗 复发难治DHL DEL患者的治疗 R DHAPorR ICE挽救治疗加自体干细胞移植后结局仍然极差 4yearPFS 0 byJCO 2017 40 byASCO2016 之前接受过强化治疗的患者 推荐参加新药的临床研究 之前接受过RCHOP方案的患者 推荐进行挽救治疗或参加新药的临床研究 如 Bcl 2inhibitors Venetoclax Bromodomaininhibitors inhibithistonemodification Mycinhibitor JQ1 LenalidomidePD 1 CAR T 另 复发难治以及转化型DHL DEL怎么办 63 主要内容 64 复发难治患者带来的启示 异基因造血干细胞移植似乎可克服双打击和双表达患者的不良预后因素 2016ashabstract830 对Dana FarberCancerInstitute MassachusettsGeneralHospital 和CityofHopecenter的复发难治的DLBCL 转化的iNHL或HGBL经历过Allo移植 移植的患者进行分析