替比夫定对慢乙肝患者肾功能的影响ppt课件.pptx

替比夫定对慢乙肝患者肾功能的影响 1 肾小球滤过率 GFR 的临床意义 SEB1430313 2 HBV病毒导致肾脏损伤机制 病毒介导细胞损伤病毒抗原和宿主抗体免疫复合物的沉积病毒介导特异性免疫效应机制导致肾脏损伤 如特异性T淋巴细胞或抗体 病毒诱导肾脏组织产生细胞因子 介质对肾脏损伤 1 BhimmaR CoovadiaHMetal AmJNephrol2004 24 198 211 SEB1430313 3 核苷类似物如ADV肾毒性导致肾脏损伤 2 Cihlaretal NucleosidesNucleotidesNucleicAcids2001 20 641 8 一项旨在评价人尿酸盐转运蛋白 hOAT1 在抗病毒核苷酸类似物肾毒性作用的体外研究证实 核苷类似物如ADV的肾毒性可能通过作用近曲小管上皮细胞导致肾脏损伤 细胞生长 实验组 对照组 细胞生长 实验组 对照组 SEB1430313 4 近年来发现eGFR60 90ml min 1 73m2即已增加CV和ESRD死亡的风险 研究显示 eGFR下降至60 90ml min 1 73m2 CV和ESRD死亡风险升高 3 MatsushitaKetal JAMA 2012May9 307 18 1941 51 美国一项meta研究 共入选2011年3月至2012年3月1 100 000例正常健康 心血管疾病高风险人群以及慢性肾脏病患者 旨在比较分析采用CKD EPI公式和MORD公式计算GFR SEB1430313 5 血肌酐 是人体肌肉代谢的产物 血肌酐与体内肌肉总量关系密切 不易受饮食影向 是小分子物质 可通过肾小球滤过 在肾小管内很少吸收 每日体内产生的肌酐 几乎全部随尿排出 一般不受尿量影响 临床上检测血肌酐是常用的了解肾功能的主要方法之一 血肌酐正常值 血肌酐正常值不同的试剂衡量标准不一样 一般来说血肌酐正常值标准为 44 133umol L 当血肌酐超过133umol L时意味着肾脏出现损伤 已经肾功能不全 肾衰竭 晚期为尿毒症 评估肾功能方法 血肌酐 SEB1430313 6 NKF DOQI慢性肾脏病指南指出 单纯的血清肌酐不足以评价肾功能血清肌酐在监测肾功能长期变化时 月 年 并不可靠计算eGFR是最佳的肾功能评价指标GFR已被广泛接受作为肾功能评价指标 4 NationalKidneyFoundation AmJKidneyDis39 S1 S266 2002 suppl1 NKF DOQI指南推荐 GFR是最佳的肾功能评价指标 SEB1430313 7 从替比夫定单药或与其他药物联合治疗的随机临床研究中 我们了解到替比夫定对肾功能具有改善作用 SEB1430313 8 失代偿性肝硬化的治疗2301研究 替比夫定与拉米夫定治疗2年随机双盲对照 SEB1430313 9 替比夫定治疗失代偿性肝硬化 研究设计 目的 评估替比夫定或拉米夫定用于失代偿性肝硬化患者治疗的临床及病毒学转归 替比夫定600mgN 116 拉米夫定100mgN 116 筛查 4个月安全性随访 4个月安全性随访 基线 52周分析 104周最终分析 双盲治疗 5 ChanH etal JViralHepat 2012Oct 19 10 732 743 SEB1430313 10 替比夫定与拉米夫定治疗失代偿性肝硬化的生存率比较 N LDT 116103998566N LAM 115102977963 97 91 替比夫定87 拉米夫定79 5 ChanH etal JViralHepat 2012Oct 19 10 732 743 SEB1430313 11 替比夫定治疗失代偿性肝硬化为期2年治疗期间的肾功能改变 血肌酐 mg dL 60周时 P 0 05 68周时 P 0 04 84周时 P 0 08 5 ChanH etal JViralHepat 2012Oct 19 10 732 743 SEB1430313 12 替比夫定治疗失代偿性肝硬化为期2年治疗期间 基于MDRD CKD EPI的肾功能改变 60周 P 0 01 68周 P 0 01 84周 P 0 01 60周 P 0 08 68周 P 0 06 84周 P 0 07 5 ChanH etal JViralHepat 2012Oct 19 10 732 743 SEB1430313 13 假设问题1 当对大样本代偿性慢乙肝患者进行检测时 eGFR改变仍然存在吗 GLOBE研究分析 替比夫定与拉米夫定治疗2年随机 双盲研究的疗效比较 SEB1430313 14 GLOBE研究设计 迄今为止为期2年最大规模随机 双盲CHB相关研究 ITT N 1367 替比夫定N 680 拉米夫定N 687 52周分析 104周最终分析 HBeAg 和HBeAg 延长治疗至4年 研究2303 随机分组1 1 6 LiawY Fetal Gastroenterology2009 136 486 495 SEB1430313 15 替比夫定治疗代偿性慢乙肝2年肾功能改变 ITT Novartis dataonfile 40周 P 0 01 48至104周 P 0 0001 40周 P 0 01 48至104周 P 0 0001 周 SEB1430313 16 治疗2年时 总人群的eGFR改变 P 0 0001 8 GaneE etal 2012EASLPosterpresentationApril18 22 2012 Barcelona Spain SEB1430313 17 治疗2年时 基线年龄 50岁患者的eGFR变化 P 0 0001 P 0 0001 8 GaneE etal 2012EASLPosterpresentationApril18 22 2012 Barcelona Spain SEB1430313 18 治疗2年时 eGFR降低患者的eGFR改变 8 GaneE etal 2012EASLPosterpresentationApril18 22 2012 Barcelona Spain SEB1430313 19 假设问题2 抗 HBV疗效 DNA水平 和耐药与eGFR改变相关吗 对基线eGFR偏低替比夫定治疗患者亚组 N 256 进行的分析 SEB1430313 20 HBVDNA水平和耐药与eGFR改变无关基线eGFR为60 90替比夫定治疗患者 N 256 治疗2年实现和未实现HBVDNA检测不到患者的eGFR变化相似 Novartis dataonfile SEB1430313 21 假设问题3 HBeAg状态与eGFR改变相关吗 对基线eGFR偏低患者亚组进行的分析 SEB1430313 22 HBeAg阳性或阴性患者的eGFR变化相似基线eGFR为60 90替比夫定治疗患者 N 256 Novartis dataonfile SEB1430313 23 假设问题4 替比夫定治疗产生的eGFR改变持久吗 对入组GLOBE延长研究患者进行的分析 SEB1430313 24 替比夫定长期治疗4年的疗效1 2 GLOBE延长研究中eGFR较基线改变 9 Wangetal J VirHep acceptedOct2012 GaneE etal 2011AASLDPoster 1439 10 GaneOralAPASL2012 在39例基线eGFR轻度降低 60 90ml min 患者中 连续替比夫定治疗6年后 随访结束时 37 39 95 患者的eGFR恢复至正常水平 SEB1430313 25 假设问题5 替比夫定与其他核苷 酸 类药物联合治疗仍可观察到eGFR改变吗 SEB1430313 26 替比夫定路线图策略I EFFORT研究 加用阿德福韦 未治疗CHB患者 N 599 被随机分组 组I LDT 组II LDT单药治疗 I A 24周HBVDNA 300copies mL自28周加用ADV I B 24周HBVDNA 300copies mLLDT单药治疗 若确认出现病毒学突破 加用ADV 基线 24周 52周 104周 11 JHou etal JHepatol 2012 56 S2 S203 204 SEB1430313 27 EFFORT研究 76周eGFR改变替比夫定 阿德福韦 基线GFR较低患者的GFR增加较显著 11 JHou etal JHepatol 2012 56 S2 S203 204 SEB1430313 28 替比夫定路线图策略II CLDT600A2410研究 加用替诺福韦 入组前 筛查 6周 300copies mL Ldt单药治疗 N 55 基线 24周 52周 104周 300copies mL Ldt TDF N 45 Ldt单药治疗N 105 12 T Piratvisuthetal JHepatol 2012 56 S2 S214 SEB1430313 29 2410研究 LDT对LDT TDF 基线GFR为60 90mL min患者的GFRa 104周 GFR MDRD 11 4mL min P 0 0122 104周 GFR MDRD 14 1mL min P 0 0463 12 T Piratvisuthetal JHepatol 2012 56 S2 S214 SEB1430313 30 Reallife研究 核苷 酸 类药物联合治疗 替比夫定600mg 替诺福韦300mg LDT TDF 恩替卡韦0 5mg 替诺福韦300mg ETV TDF N 53 13 AmarapurkarDNandPatelN submittedtoAnnalsofHepatolandEASL2012 拉米夫定100mg 替诺福韦300mg LAM TDF 主要疗效终点为病毒学应答 包括自基线至24 52和104周的HBVDNA水平平均改变和实现PCR检测阴性 HBVDNA 300copies mL 的患者比例 SEB1430313 31 Reallife研究 联合替比夫定可显著改善eGFR 14 4 18 9 18 6 P 0 003 P 0 005 6 4 11 1 12 7 P 0 045 P 0 09 2 1 4 4 4 7 AllPs NS 13 AmarapurkarDNandPatelN submittedtoAnnalsofHepatolandEASL2012 替比夫定 替诺福韦组 N 19 拉米夫定 替诺福韦组 N 19 恩替卡韦 替诺福韦组 N 15 周 周 周 SEB1430313 基线2452104 基线2452104 基线2452104 32 假设问题6 替比夫定诱导的eGFR改变在各研究中一致吗 SEB1430313 33 替比夫定诱导的eGFR改变回顾性总结 Novartis dataonfile SEB1430313 34 结论 纳入约2500例患者的7项不同研究显示 对于