微刺激和自然周期IVF-刘嘉茵PPT课件.ppt

微刺激和自然周期IVF在卵巢低反应患者的应用 南京医科大学第一附属医院临床生殖科刘嘉茵 1 Doubtsaboutitsmethods especiallyoverendocrinology concernitscomplexityanditsexpense IVFhasspreadworldwidesinceitsbeginningsintheUK butitscurrentpractice termedroutineIVF isbeingchallengedbysimplerroutines IVF技术从英国开始已经遍布世界 但目前所谓的 常规IVF 技术因其超内分泌状态 复杂 昂贵 为更简单的技术所挑战 这些简单的IVF技术包括自然周期IVF 微刺激周期IVF 和卵母细胞体外成熟IVF IVM 试管婴儿之父 2010年Nobel医学奖得主RobertEdwards教授 ReproductiveBioMedicineOnline 2007 15 1 106 119 2 IFFS教育委员会主席Dr CookeIanD 无论对于保险支付或自行支付的IVF治疗 都必须认真考虑提供低成本的方案 这是未来辅助生殖生育技术的未来方向 现代常规IVF治疗忽视患者的感受 冗长的刺激时间 多次的注射 频繁就诊 过度的监测 造成患者强大的压力和焦虑 迫使一些患者退出治疗 VerbergMFGetal HumRep 2008 23 2050 5 高性价比的IVF治疗方案包括另外两个指标 适时 患者至上 VanEmpelIWHetal HumRep 2008 23 1242 5 CookeID IFFS20thCongressonFertilityandSterility 2010 3 50年后中国人口的平均年龄将高于美国 4 全世界妇女的生育年龄都在推迟 20 的妇女到35岁才生育第一个孩子 建立事业等待配偶关系稳定渴望经济上的保障以为 试管婴儿 能解决一切问题 女性生育年龄的延迟是全球不孕症率升高的首位因素 对促排卵和ART的需求增加 5 女性生育年龄和卵母细胞质量 6 目前对卵巢低反应患者无有效的治疗 大剂量Gns的刺激低剂量GnRH a降调GnRH a的Flare up方案 短方案或超短方案 GnRH A的方案添加rLH和HMG方案生长激素预处理方案 OC 雌激素 抗氧化剂 DHEA 等 微刺激和自然周期方案 目前为止 这些方案或不能提高低反应患者的妊娠率 或尚需要进一步的RCT研究证据 7 在2 6个周期的IVF ICSI治疗中 先后移植了10个以上的良好胚胎 未获怀孕者 TanBKetal BIOG 2005 112 7733个IVF ICSI治疗周期 合理数量的优质胚胎移植后 未获怀孕者 GurganTandDemirolA IFFS20thCongressonFertilityandSterility 2010 反复失败的IVF ICSI周期 RIF 可能有多个因素涉及IVF ICSI的反复失败 包括内膜 配子和胚胎 8 常规IVF促排卵方案募集多个卵泡发育 9 动物实验证明外源性Gn刺激对卵子和胚胎的不利影响 在啮齿类动物的大量研究中已经证明外源性大剂量Gns的卵巢刺激干扰和延迟小鼠胚胎的发育潜能 ErtzeidG StorengR JournalofReproductionandFertility 1992 96 649 655 VanderAI D HoogheT HumanReproduction 2001 16 1237 1243 对小鼠胚胎表面结构的研究证明卵巢刺激的囊胚细胞和微绒毛数目比自然周期明显减少 ChamplinAKetal BiologyofReproduction 1987 36 439 444 更多近期研究表明 外源性Gns刺激可以增加小鼠胚胎染色体异常的比例 姐妹染色体交换频率增加4倍 提示卵巢刺激诱导DNA损伤的机会增加 ElblingL ColotM MutationResearch 1985 147 189 195 10 外源性GnS刺激对人卵子和胚胎的作用 回顾性研究比较了自然周期和刺激周期 没有发现人的胚胎在卵裂速度 发育潜能和胚胎碎片等形态学指标的差异 ZiebeS etal HumanReproduction 2004 19 1457 1460 NgEH etal HumanReproduction 2000 15 250 255 NgEH etal JournalofAssistedReprod Genet 2003 20 186 191 但是暴露于高剂量Gns后 卵母细胞的成熟和减数分裂不良导致非整倍体比例增加 HodgesCA etal HumanReproduction 2002 17 1171 1180 近期的观察 提示在刺激周期胚胎形成中染色体不稳定性增加 导致嵌合性和单亲本染色体的比例异常升高 VannesteE etal NatureMedicine 2009 15 577 583 11 IVF刺激周期造成染色体异常率增加 一些研究报道了人IVF的早期胚胎阶段的非整倍体和嵌合型染色体比例增加 MunneS etal HumanReproduction1997 12 780 784 Katz JaffeMG etal FertilityandSterility2005 84 634 643 超促排卵周期中自然成熟胚胎和促成熟的胚胎的染色体非整倍体比例均显著增加 VerbergMF etal HumanReproductionUpdate 2009 15 13 29 比较两组不同剂量的FSH刺激方案 高剂量组的胚胎非整倍体比例显著增加 BaartEB etal HumanReproduction 2007 22 980 988 12 卵巢刺激对卵子和胚胎印记基因的影响 人类卵母细胞的甲基化基因印记的改变可能与卵巢刺激有关 DMRs Angelmansyndrome KCNQ1OT1 Beckwith Wiedemannsyndrome 和PEG1 MEST Silver Russelsyndrome 基因甲基化缺陷疾病发生在IVF子代 LawrenceLT MoleyKH SeminReprodMed 2008 26 143 152 造成DMRs的母源性基因 PEG1 和父源性基因 H19 的DNA甲基化基因印记在小鼠和人的刺激周期卵母细胞中均发生改变 SatoA etal HumanReproduction 2007 22 26 35 Snrpn和H19印记基因在小鼠的胎盘中单等位表达提示与卵巢刺激有关 FortierAL etal HumanMolecularGenetics 2008 17 1653 1665 13 IVF刺激周期对内膜的生物学影响 在卵巢刺激下 孕酮水平在黄体早期很高 接着在黄体中期急剧下降 组织学和扫描电镜的研究一致认为 腺体成熟延迟和间质发育提早 排卵前雌激素和少量孕酮下调了黄体期的内膜雌 孕激素的受体 并出现内膜生化学的改变 BourgainC etal HumReprod 2003 9 515 522KolibianakisEMetal FertilSteril2003 80 464 466GiudiceLC HumReprodUpdate 2003 9 223 235许多研究已经证明刺激周期内膜的接受性下降 特别是卵巢对Gn高反应的患者 低雌激素可以使内膜维持一个较好的接受状态 但大剂量雌激素则不利 FauserBC etal TrendsEndocrinolMetab 2003 14 236 242Simo nC TrendsEndocrinolMetab200314 197 199 14 自然和刺激周期子宫内膜基因的差异表达 基因芯片方法对自然周期和刺激周期黄体期和种植窗子宫内膜的调控因子表达分析 COH和自然周期在LH HCG 1 9的基因表达是很相似的 但是在LH HCG 7的种植窗阶段基因表达有很大差别 Horcajadasetal JClinEndocrinolMetab November2008 93 11 4500 4510 15 IVF刺激周期对胎儿丢失率的影响 ART周期的各种围生期并发症明显增加 和高多胎妊娠率以及不孕的疾病背景相关 一些研究提示 ART本身 包括卵巢刺激 可能对围生期产生不利影响 KapiteijnK etal HumanReproduction 2006 21 3228 3234 自然周期和IVF刺激周期的胎儿丢失率和活产率比较 16 温和刺激和微刺激的定义和差别 17 共同的目标 减轻药物对卵巢的刺激 降低药物刺激的副作用 防治卵巢过度刺激综合征 降低IVF成本 提高患者治疗的舒适度 预防治疗的退出 追求单胎 足月妊娠 温和刺激主要以低剂量Gns为主 配合低剂量激动剂或拮抗剂 减少药物注射的不适 降低OHSS的发生率 微刺激主要以克罗米芬为主 仅获极少的卵母细胞数 完全不发生OHSS 更接近自然周期的特征 17 微刺激方案用于卵巢低反应患者 TeramotoandKato 2007 报道一个用CC HMG rFSH微刺激促排行IVF ICSI的大规模的 44345周期 研究结果 18 18 低反应患者IVF ICSI的治疗策略 年龄 42岁Day3FSH 12u LAFC 4枚前次长方案反应不良 常规短方案IVF ICSI 微刺激方案IVF ICSI 自然周期IVF ICSI 1 3个周期 1个周期 南京医科大学第一附属医院生殖中心 2008 6 2010 6 19 微刺激自然周期IVF ICSI的选择和准备 南京医科大学第一附属医院生殖中心 2008 6 2010 6 20 微刺激周期IVF ICSI方案FSH 20u LE2 80pg L卵泡直径 8mm B超检测排卵E2水平测定 卵泡直径 15mmE2 300pg L 卵泡GnRH a0 2mg皮下消炎痛栓25mg肛栓 超声下经阴道取卵黄体酮 雌激素 肌注 阴道 口服 胚胎移植内膜 8mm胚胎冷冻HCG2000U 3天肌注 测血HCG确定是否妊娠 南京医科大学第一附属医院生殖中心 2008 6 2010 6 21 自然周期IVF ICSI方案FSH 20u LE2 80pg L卵泡直径 8mm B超检测排卵E2水平测定 卵泡直径 15mmE2 300pg L 卵泡GnRH a0 2mg皮下消炎痛栓25mg肛栓 超声下经阴道取卵黄体酮 雌激素 肌注 阴道 口服 胚胎移植HCG2000U 3天肌注 测血HCG确定是否妊娠 南京医科大学第一附属医院生殖中心 2008 6 2010 6 22 微刺激和自然周期周期IVF ICSI患者的临床结局 南京医科大学第一附属医院生殖中心 2008 1 2010 9 23 微刺激周期IVF ICSI患者的一般情况 未获卵或未授精或未受精或未移植 南京医科大学第一附属医院生殖中心 2008 6 2010 9 24 微刺激周期IVF ICSI的临床结局 南京医科大学第一附属医院生殖中心 2008 6 2010 9 25 自然周期IVF ICSI患者的一般情况 未获卵或未授精或未受精或未移植 南京医科大学第一附属医院生殖中心 2008 6 2010 9 26 自然周期IVF ICSI的临床结局 南京医科大学第一附属医院生殖中心 2008 6 2010 9 27 各周期序数微刺激和自然周期IVF ICSI的临床结局 南京医科大学第一附属医院生殖中心 2008 6 2010 9 28 小结 诱导排卵的IVF治疗已经发展到一个转折阶段 一个返璞归真的 安全 有效 价廉 舒适和简化的自然周期IVF治疗时代令人期待 动物实验和临床研究的结论提示 促排卵周期的IVF的配子和胚胎的形态学和细胞分