卡泊芬净治疗曲霉感染的临床数据更新血液科ppt课件.ppt

1 卡泊芬净治疗侵袭性曲霉感染的新进展 2 大纲 血液病患者侵袭性真菌感染的流行病学特点抗真菌早期经验性治疗卡泊芬净治疗侵袭性曲霉感染的临床数据更新EORTC试验实际临床工作中卡泊芬净一线和挽救治疗侵袭性曲霉感染的研究小结 3 PfallerMA CriticalReviewsinMicrobiology 2010 36 1 1 53 2004 2008年间美国院内IFD病原体的分布 念珠菌和曲霉是血液科深部真菌感染主要的病原体 其它酵母包括6例马拉色菌属 26例肺孢子菌 12例红酵母 21例啤酒酵母和6例毛孢子菌 其它霉菌包括2例支顶孢菌 9例交链孢霉 3例双极孢菌 53例镰刀霉 10例拟青霉菌 13例赛多孢子菌 6例足分枝霉菌和1例白色簇孢霉 4 aIFI InvasiveFungalInfections PaganoL etal Haematologica 2006 91 1068 1075 恶性血液病患者IFI发病率为4 6 538 11802a 恶性血液病真菌感染的流行病学研究SEIFEMStudy inItaly 念珠菌隐球菌毛孢子菌其他 霉菌 酵母菌 曲霉接合菌镰刀菌其他 5 血液病患者IFI确诊困难 组织病理学检查仍是IFI诊断的金标准 但时效性不佳 并且血液病患者多为重症病人 组织病理活检受到限制IFI缺乏特征性的临床表现患者多处于免疫功能抑制状态 感染的炎症反应可不明显缺乏可靠的特异性的敏感的诊断方法胸部X光胸部CT痰培养G GM试验PCR 6 死亡率与抗真菌治疗起始时间的关系 抗真菌治疗起始时间 死亡率 Gareyetal CID2006 43 25 31 延迟治疗将严重影响病人的预后 P 0009 bytestfortrend 7 IFI的发病率和病死率高 IFI临床表现无特异性 缺乏高效的诊断方法 病原体的检出需要一定时间 难以早期确诊 延误治疗常导致患者病死率增加 需要早期经验治疗 Gareyetal CID2006 43 25 31Morrelletal AAC2005 49 3640 3645 早期经验性治疗的必要性 8 ChangesofIDSAguidelinesforempiricantifungaltherapy 2008IDSAforAspergillosis NeutropeniaPatientwithfebrile LF AmBorCaspoorItraorVori NewantifungalagentavailableNewstudiespublished 2000IDSAforAspergillosis NeutropeniaPatientwithfebrileAmB Whichalignto1997IDSAguidelinesfortheuseofantimicrobialagentsinneutropenicpatientswithcancer 9 多烯类两性霉素B及含脂质体制剂三唑类 triazole伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑 Posaconazole 即将中国上市 棘白菌素类 Echinocandins 卡泊芬净Caspofungin米卡芬净 常用抗曲霉菌药物 10 MarchettiO CordonnierC CalandraT EJC 2007 Suppl5 32 42 RAFAELDELACAMARA 34thAnnualMeetingoftheEuropeanGroupforBloodandMarrowTransplantation 2008AlisonFreifeld Clinicalpracticeguidelinefortheuseofantimicrobialagentsinneutropenicpatientswithcancer 2007update a对毛霉菌没有活性b输液相关毒性 发热 寒冷 缺氧 c与AmB相比达不到10 非劣效性 且未通过FDA认证 治疗曲霉菌的一线药 对念珠菌有效 治疗IFI突然发作有效 针对发热和中性粒细胞减少患者 伏立康唑Ba b cB I伊曲康唑Ca cB I 不同指南 经验性治疗的抗真菌药物的级别 11 卡泊芬净对四种临床常见曲霉菌保持高度敏感性 M A Pfalleretal DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease67 2010 56 60 12 曲霉对常见抗真菌药的体外敏感性中国的数据 ChineseMedicalJournal2010 123 19 2706 2709 13 侵袭性肺曲霉病治疗指南 IDSA2008 14 卡泊芬净治疗侵袭性曲霉病的临床数据更新 卡泊芬净一线治疗侵袭性曲霉EORTC临床试验卡泊芬净日常治疗侵袭性曲霉病回顾研究卡泊芬净挽救治疗侵袭性曲霉病回顾研究 15 多中心 开放的临床试验评估卡泊芬净一线治疗异基因干细胞移植患者确诊和临床诊断侵袭性曲霉感染的疗效和安全性 16 EORTC65041 症状 体征和 或实验室 影像学资料提示为确诊 临床诊断 疑诊的侵袭性曲霉菌病 2002EORTC MSG 确诊 临床诊断 疑诊 研究治疗开始 继续研究治疗推荐至少15天最多84天 是 否 成功 失败 转至口服维持治疗 二次预防 根据研究者的判断进一步治疗 7天内诊断升级 终止 严格按照EORTC MSG原则 只有halosign的不算在内 17 第一天 70mg负荷剂量维持剂量 50mg 天如果患者体重 80kg 维持剂量 70mg 天疗程 最短为15天 最长为84天剂量的调整依据厂家的指导 产品说明书在取得关于疗效的确切结论前 不得改变研究治疗方案 EORTC研究给药方案 18 主要终点卡泊芬净治疗结束时 EOT 完全或部分应答患者比例次要终点第84天 12周 的反应率 反应率的评估采用统一的标准第84天 12周 的生存率安全性 EORTC研究评估终点 19 完全应答所有相关的临床症状和体征均改善无IA相关的新的临床症状或放射学异常与曲霉菌感染相关所有放射学病灶均消失部分应答发热和感染相关临床症状和体征有明显改善无IA相关的新的临床症状或放射学异常相关影像学的病灶面积至少缩小50 进展临床症状和体征恶化出现新的IA相关的临床症状或放射学异常相关影像学的病灶面积增加稳定不符合以上三条 疗效定义 20 EORTC卡泊芬净一线治疗侵袭性曲霉感染 异基因干细胞移植患者的基线特征 MITT 21 EORTC卡泊芬净一线治疗IA 异基因干细胞移植患者的基线特征 MITT BoneMarrowTransplantation 2010 45 1227 1233 22 EORTC卡泊芬净一线治疗IA 异基因干细胞移植患者在治疗结束和第12周的成功数 完全和部分反应 卡泊芬净的中位数治疗疗程为24天 范围 2 85天 BoneMarrowTransplantation 2010 45 1227 1233 23 79 50 EORTC卡泊芬净一线治疗IA 6周和12周的生存率 BoneMarrowTransplantation 2010 45 1227 1233 24 EORTC卡泊芬净一线治疗IA 异基因干细胞移植患者的安全性分析 胆红素 4级 ALT AST 3级 低钾血症 3级 BoneMarrowTransplantation 2010 45 1227 1233 25 一线治疗IA 异基因干细胞移植患者 26 卡泊芬净治疗侵袭性曲霉病的临床数据更新 卡泊芬净一线治疗侵袭性曲霉EORTC临床试验卡泊芬净日常治疗侵袭性曲霉病回顾研究卡泊芬净挽救治疗侵袭性曲霉病回顾研究 27 卡泊芬净日常治疗侵袭性曲霉感染 MaertensJ BMCInfectiousDiseases2010 10 182 最新的一项前瞻观察性研究 连续入组的103例临床诊断或确诊侵袭性曲霉感染患者11个国家的23个中心卡泊芬净单药治疗85例 联合治疗18例卡泊芬净作为一线药物20例 作为二线药物83例84 5 的感染发生在肺部粒缺患者57 3 28 不同病人群的有效应答率 N 101 MaertensJ BMCInfectiousDiseases2010 10 182 29 不良事件 Clinicaladverseeventsinclude bronchopneumonia skinreaction respiratoryfailure andabdominalpain Laboratoryadverseeventsinclude increaseinaspartateaminotransferase alanineaminotransferase gamma glutamyltransferase bloodalkalinephosphatase bloodbilirubin leukopenia hyperbilirubinemia andhypokalemia MaertensJ BMCInfectiousDiseases2010 10 182 30 卡泊芬净治疗侵袭性曲霉病的临床数据更新 卡泊芬净一线治疗侵袭性曲霉EORTC临床试验卡泊芬净日常治疗侵袭性曲霉病回顾研究卡泊芬净挽救治疗侵袭性曲霉病回顾研究 31 最新的一项回顾观察性研究 来自4个国家的55个确诊或临床诊断的侵袭性曲霉感染患者 EORTCcriteria 大部分病人患有恶性血液病 76 4 大部分感染部位在肺部 81 8 Mycoses Feb2010onlinepublish 卡泊芬净挽救性治疗侵袭性曲霉感染 32 用卡泊芬净进行挽救治疗的原因 Mycoses Feb2010onlinepublish 33 研究结束时的临床结果 Mycoses Feb2010onlinepublish 34 怀疑肺部侵袭性曲霉感染的肺移植病人肺泡上皮细胞的高卡泊芬净浓度 Highcaspofunginlevelsinalveolarcellsofalungtransplantpatientwithsuspectedpulmonaryaspergillosis2009 62岁 女性 白种人 机械通气肺纤维化史 双肺移植3年怀疑肺部侵袭性曲霉感染使用卡泊芬净治疗卡泊芬净注射后第5天 给药后1 4 24小时纤维支气管镜取样 35 Mycoses 2008 51 Suppl 1 47 57 卡泊芬净一线治疗侵袭性曲霉菌病 Review 36 a CaspocombinedwithAmBorAzoles Cancer 2006Dec15 107 12 2888 97b50Suppl1 24 37 卡泊芬净挽救性治疗侵袭性曲霉病 Review Mycoses 2008 51 Suppl 1 47 57 37 2008年IDSA曲霉病治疗指南关于侵袭性真菌感染治疗疗程的建议侵袭性肺曲霉病的治疗至少持续6 12周对于免疫抑制患者 整个免疫抑制期间均应持续治疗并直至病变缓解对于此后需免疫抑制治疗的侵袭性曲霉病治疗成功患者 重新开始抗真菌治疗可预防感染复发 治疗侵袭性曲霉感染的疗程 38 Maertens等报道 卡泊芬净挽救性治疗确诊或高度疑诊侵袭性曲霉菌患者 疗程大于7天者的应答率较MITT人群高11 56 vs45 1 MITT人群 接受至少一剂Caspofungin治疗的患者目前国外关于卡泊芬净治疗侵袭性真菌感染成功的研究都显示其平均或中位数疗程大多在14天以上 2 1 MaertensJ RaadLPetrikkosGetal EfficacyandSafetyofCaspofunginforTreatmentofInvasiveAspergillosisinPatientsRefractoryto orIntolerantofConventionalAntifungalThempy ClinInfectDis 2004 39 11 1563 15712 MaertensJ Caspofungin anadvancedtreatmentapproachforsuspectedorconfirmedinvasiveaspergillosis IntJAntimicrobAgents 2006 27 6 457 467 治疗侵袭