肿瘤抗血管生成治疗耐药机制.ppt

2019 12 23 1 肿瘤抗血管生成治疗的耐药机制 胡晓璐MG1530110药理学 肿瘤血管依赖性理论的提出 1787最初描述血管生成DrJohnHunter1800一些德过病理学家观察到部分人类肿瘤高度血管化1945Algire提出肿瘤血管生成 tumorangiogenesis 和血管新生化 neovasclarzation 的概念1971里程碑的发表 JudahFolkman 2019 12 23 2 TumorGrowthIsAngiogenesisDependent 2019 12 23 3 血管生成与肿瘤的关系 肿瘤无新生血管时 直径很少超过2 3nm 处于休眠状态肿瘤分泌大量血管内皮生长因子 VEGF 促进血管生成 促进供给营养和氧的血管形成一旦血管长入肿瘤 供给营养和氧的方式由周边弥散变为血液灌注 代谢产物也被及时清除 肿瘤血管生成 tumorangiogenesis 是肿瘤发生 生长和浸润与转移的重要条件 2019 12 23 4 抗血管生成治疗 抗血管生成 阻断血供来抑制肿瘤生长逐步成为治疗肿瘤的一个重要方案 肿瘤血管生成抑制剂 tumorangiogenesisinhibitor 已得到深入研究并广泛应用于临床 目前研究显示 抗肿瘤血管生成治疗 可改善患者的生存状况 常见肿瘤的治愈率也有了一定程度的提高 但临床中仍遇见一些问题 2019 12 23 5 研究表明许多肿瘤患者在接受血管抑制剂治疗时或治疗数月之后 肿瘤能够适应血管生成抑制剂的存在 逃避抗血管生成治疗 即肿瘤对血管生成抑制剂产生了耐药现象 耐药现象 2019 12 23 6 替代性促血管生成因子或通道的增强表达替代性促血管生成因子的增强表达Dll4 Notch信号通路肿瘤缺氧环境血管重构机制缺氧易动员骨髓来源细胞 肿瘤抗血管生成耐药的分子机制 2019 12 23 7 VEGF VEGF 轴 抗血管生成治疗主要作用靶点 VEGF vascularendothelialgrowthfactor 是调节血管生成的最重要调节因子 血管生成抑制剂通过阻断VEGF通路的某个特定环节而发挥作用 例如 贝伐单抗作用于VEGF 酪氨酸激酶抑制剂 Sunitinib 阻断VEGFR 1 VEGFR 2等 定向迁移 管形成 攀形成 VEGF Tumor VEGFR EC活化 血管建立 贝伐单抗 酪氨酸激酶抑制剂 2019 12 23 8 替代性促血管生成因子的增强表达 在肿瘤的发展中可以产生包括成纤维细胞生长因子 fibroblastgrowthfactor FGF 血小板源性生长因子 plateletderivedgrowthfactor PDGF 胎盘生长因子 placentalgrowthfactor PLGF 和肿瘤坏死因子 等其他血管生成因子 2019 12 23 9 2019 12 23 10 肿瘤血管生成另一关键通路 Dll4 Notch信号通路 Notch受体有多种跨膜配体 与血管生成相关的Delta样配体4 delta likeligand4 Dll4 只表达于内皮细胞表面 Notch信号的产生是通过相邻细胞的Notch配体与受体相互作用 Notch蛋白经过三次剪切 由胞内段 NICD 释放入胞质 并进入细胞核与转录因子CSL结合 形成NICD CSL转录激活复合体 从而激活HES HEY HERP等碱性 螺旋 环 螺旋 basichelix loop helix bHLH 转录抑制因子家族的靶基因 发挥生物学作用 Dll4基因及蛋白在A549细胞中表达 特异性阻断Dll4 Notch信号通路能有效促进A549细胞凋亡 抑制肿瘤血管生成来达到阻遏肿瘤的生长 2019 12 23 11 2019 12 23 12 肿瘤缺氧环境 在缺氧微环境中 肿瘤细胞能够通过改变代谢方式 抑制免疫细胞的抗肿瘤作用 易于发生侵袭 转移和激活耐药基因等途径提高自身的适应能力 缺氧诱导因子 1 hypoxiainduciblefactor 1 HIF 1 是调节肿瘤细胞缺氧反应的重要调控因子 HIF 1 在许多肿瘤中大量表达 并与肿瘤的发生发展 侵袭转移 新生血管生成 凋亡及化疗耐药等密药中 缺氧也起了重要的作用 2019 12 23 13 缺氧易动员骨髓来源细胞 Du等在研究神经胶质瘤过程中发现 在缺乏HIF的对照组中 骨髓源性细胞较少 肿瘤血管生成被抑制 而实验组中肿瘤的新生血管明显增多 这与HIF募集髓源性CD45 CDl33 细胞参与血管生成相关 2019 12 23 14 2019 12 23 15 缺氧致血管重构 缺氧致血管重构 vascularremodeling V 血管重构是慢性缺氧的重要标志 肿瘤由于自身的生长特性易出现缺血缺氧 且抗血管生成治疗会进一步加重其缺血缺氧 因此很可能会出现V 重构的中心血管管腔直径增大 血管壁细胞 vascularmuralcell VMC 增殖 ephrinB2等因子表达增加 重构血管的稳定性增加 据报道 抗VEGF治疗停止后会出现快速的肿瘤血运重建 2019 12 23 16 血管重构机制 Huang等研究表明 长期使用血管生成抑制剂后 肿瘤出现了V 这些血管稳定性提高 更好地增加了肿瘤血供 促进其生长 展 长期抗血管