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环糊精包合技术 1 包合技术 包合技术系指一种分子被包嵌于另一种分子的空穴结构内 形成包合物的技术 这种包合物是由主分子 host molecule 和客分子两种组分加合组成 主分子具有较大的空穴结构 足以将客分子容纳在内形成分子囊 2 包合物类型 按包合物的结构和性质分类多分子包合物单分子包合物大分子包合物 按包合物的几何形状分类 3 包合原理 4 可与环糊精形成固体包合物用于口服剂型的有机物 化合物结构中原子数大于5个 C P S N 化合物在水中的溶解度小于10mg ml 化合物的熔点小于250 化合物的稠环小于5个 化合物的分子量在100 400之间 5 环糊精的研究进展 1891年由Villes首先发现二十世纪初期分离成功 环糊精50年代处确定了环糊精的化学结构1968年美国CPC公司开始小批量生产 环糊精1972年日本帝人公司发现利用细菌可大量生产 环糊精我国1984年工业生产试验通过鉴定 6 环糊精的结构 7 环糊精的立体结构 8 9 10 11 12 环糊精在体内的吸收过程 13 饱和水溶液法 环糊精 饱和水溶液 客分子化合物 搅拌混合30min 包含物溶解度大的客分子加有机溶媒促进沉淀与包含物的分离 水中难溶的客分子 加少量溶媒溶解后再加入饱和溶液中 包含物为沉淀 则过滤 水洗 取少量适当有机溶媒洗除残留药物 干燥即得 14 研磨法 用1 5倍的水与环糊精混合 再加入药物 必要时溶于有机溶剂 在研磨机中充分研磨混合2 5h 反应物逐渐粘稠成糊状 干燥后用有机溶媒洗净 即得稳定的包合物 本法适于不溶于水的固体药物 15 冷冻干燥法 对溶于水且不耐热的包含物 遇热挥发 分解 变色 可采用本法制备 用其它方法得到的包含物采用冷冻干燥 所得产品疏松 溶解性能好 16 环糊精包合物在药剂学上的应用 提高药物的稳定性使潮解性 挥发性或液体药物粉末化增加不溶性药物的溶解度提高药物的生物利用度降低药物的毒副作用 刺激性 掩盖不良气味调节释药速率 17 环糊精包合物在中药领域的研究与应用 中药成分环糊精包合物的制法环糊精包合物在中药领域的工艺研究环糊精包合物在中药领域的应用前景存在问题 18 中药成分环糊精包合物的制法 液 液法固 液法将 CD加蒸馏水研匀后 加入肉桂油或肉桂油的乙醇溶液混匀 置胶体磨中 充分研磨至糊状物 冷风吹干即得 气 液法将含有挥发油或芳香化合物的蒸汽吹入环糊精溶液中 使之包结 经过滤 干燥后即得挥发油 CD粉末 19 环糊精包合物在中药领域的工艺研究 不同制法对包封效果的影响主客体的投入比例对包封效果的影响溶媒和添加剂对包封效果的影响其它因素对包封效果的影响温度 用水量 搅拌时间 沉淀方法和干燥方法等等 20 环糊精包合物在中药领域的应用前景 防止挥发性成分的挥发 提高中药制剂的稳定性改善有效成分的溶解性 提高制剂的溶出速率和生物利用度使中药挥发油粉末化 便于制剂制备掩盖药物的不良气味 利于患者服用降低药物的刺激性 减少药物不良反应用于有效成分的分离和含量测定 21 环糊精包合物的验证 显微镜法和电镜扫描紫外可见分光光度法红外分光光度法核磁共振法X 射线衍射法 热分析法相溶解度法薄层色谱法荧光光谱法园二色谱法 22 环糊精衍生物 23 烷基化 CD衍生物 甲基 环糊精既溶于水又溶于有机溶剂中 乙基环糊精二乙基 环糊精三乙基 环糊精随着取代度的增加 水溶性降低 乙基 环糊精微溶于水 且比母体 环糊精具有较小的吸湿性 具有表面活性 在酸性条件下 比 环糊精母体更稳定 24 羟烷基化 CD衍生物 羟丙基环糊精羟丙基 环糊精极易在水中溶解 溶解时吸热 2 羟丙基 环糊精较 环糊精具有更小的吸湿性 取代程度的增加 使含水量减少 羟乙基环糊精羟乙基环糊精 极易溶于水 比母体环糊精更具吸湿性 无表面活性 25 其它 CD衍生物 羧基 CD衍生物 羧甲基 CD CD CD的硫酸酯或磺烷基醚型衍生物 硫酸钠或氢 CD 丁磺基钠或氢 CD混合型 CD衍生物环糊精聚合物 26 环糊精衍生物的稳定性 烷基化 CD的碱水解顺序为 CD CD CD CD CD 支链 CD 苷键越多 越易水解 其酸水解顺序为 CD CD CD CD 27 环糊精衍生物的安全性 与天然环糊精相比 溶血活性顺序如下 二甲基 环糊精 三甲基 环糊精 支连 环糊精 环糊精 羟丙基 环糊精 羟乙基 环糊精 28 29 CD衍生物在药剂学上的应用 增加药物的溶解度提高药物的稳定性促进药物吸收 减轻药物对机体的刺激作为缓释和靶向制剂的载体提高药物的生物利用度 30 CD 14S的初步研究 环糊精的衍生物 环状硫酸酯多糖与氢化可的松联合离体实验 抑制内皮细胞增殖和迁移体内实验 抑制新生血管形成与化疗药物联合抑制肿瘤新生血管 延长动物生存期与同类药物比较 副作用最小 31 32 元素分析鉴定 项目测定值 计算值 C18 4517 91H3 453 00S15 5515 94分子式 C42H56O77S14 14H2O分子量 2492 9031 33 差示热量扫描曲线 34 生物学鉴定 无菌度 培养无需 厌氧菌生长致热源 动物静脉注药后30分钟 体温升高 0 4 安全试验 大鼠腹腔注药 1g kg 30天内无死亡 35 CD 14S选择性抑制血管内皮细胞增殖 36 肿瘤 TAF TAFR 血管 内皮细胞迁移 内皮细胞增殖 新生血管 CD 14S 37 38 CD 14S抑制血管内皮细胞的迁移运动 39 肿瘤 TAF TAFR 血管 内皮细胞迁移 内皮细胞增殖 新生血管 HGF CD 14S 40 5 FU CDS制备工艺 方法 采用溶剂挥发法制备5 FU CDS 正交试验筛选处方 优化5 FU CDS制备工艺 优化后5 FU CDS制备工艺 1 5g CDS 10mL蒸馏水溶解加热至60 加入5 FU混浊搅拌60min冷至室温过滤滤液80 的干燥白色包结配合物5 FU含量为4 510 w w 41 5 FU 环糊精硫酸酯包合物在大鼠肝癌动物模型肝中正常组织和肿瘤组织中分布研究 动物和给药方法16只大鼠肝癌动物模型随机分为两组 每组8只 对照组和实验组 穿刺门静脉并注入药物 对照组给予5 FU实验组给予5 FU 环糊精硫酸酯包合物剂量按5 FU计为20mg Kg体重给予 42 样品采集于给药后1h 切取肝脏正常组织和肿瘤组织各约10mg 置 80 冰箱中保存至测定 数据统计采用t 检验 检查正常组织和肿瘤组织中5 FU浓度的差异性 43 44 5 FU 环糊精硫酸酯包合物在大鼠肝癌动物模型肝脏药物分布研究 动物和给药方法60只大鼠肝癌动物模型随机分为2组 每组30只尾静脉给药对照组给予注射用5 FU实验组给予5