降血脂药物研究进展

降血脂研究进展摘要 高脂血症是心血管疾病的危险因素之一，因此降血脂类药物的研究成为热点。本文就从药物作用途径降血脂、降血脂药物分类对其进行系统介绍。关键词：降血脂；药物作用途径；药物分类1.前言血脂是指正常人体内血液脂质的含量，血液脂质成分主要包括胆固醇（TC）和甘油三酯（TG），另外还包括磷脂、游离脂肪酸等。目前国内以成年人空腹血清TC超过5.72mmol/L，TG超过1.70 mmol/L，即诊断为高脂血。脂质难溶于水，必须与蛋白质结合形成脂蛋白才能在血液循环中运转，因此血液中脂蛋白（LPa）含量也是血脂是否升高的重要体现，较为重要的脂蛋白包括低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）。高脂血症是动脉粥样硬化的主要诱因之一1。研究发现血脂过高会引发动脉粥样硬化，造成组织器官供血不足，由此引发冠心病、脑中风、肾衰竭等。此外，高血脂还与高血压、癌症等疾病有一定的相关性2。目前降脂药物主要从以下三个途径发挥降脂作用，即外源性脂质的吸收、内源性脂质的合成、体内脂质的代谢、转运、和排泄。2.从药物作用途径降血脂2.1抑制外源性脂质的吸收2.1.1胆固醇吸收抑制剂小肠组织对胆固醇的吸收能力可显著影响血液中胆固醇水平3。胆固醇吸收抑制剂主要减少肠道内胆固醇的吸收发挥作用。依折麦布是新型胆固醇吸收抑制剂。闫丰等4对慢性肾脏疾病2期伴高胆固醇血症患者进行联合治疗观察。研究中对比了全部患者在治疗前后的血脂及肾小球过滤率（GFR）变化情况。结果发现氟伐他汀对患者各个观察指标无显著治疗作用，加用依折麦布治疗则可显著降低LDL-c水平，降幅达15.4%。2.1.2胆酸盐螯合剂胆固醇为胆汁酸的唯一前体，在正常的消化过程中，胆汁酸分泌至肠道，大量胆汁酸从肠道吸收后重新进入肝脏。胆汁酸结合树脂可与肠道中的胆汁酸结合，阻断其重吸收，从而使血液中的LDL和TC的含量减少5。已上市的药物有考来烯胺、盐酸考来维仑、考来替兰等。田哲6对辛伐他汀联合考来烯胺治疗混合性高脂血症的临床进行评价。研究发现，经过辛伐他汀治疗后，TC、LDL-c、TG三项达标者为19.7%，辛伐他汀考来烯胺联合治疗后TC、LDL-c、TG进一步降低，且HDL-c明显提高，达标率为36.2%。2.2抑制内源性脂质的合成2.2.1 HMG-CoA还原酶抑制剂HMG-CoA还原酶是肝内胆固醇合成的限速酶。他汀类药物是人工合成的HMG-CoA还原酶抑制剂，它能竞争性地与HMG-CoA还原酶结合，从而有效减少或阻断体内胆固醇的合成。2.2.2 角鲨烯合成酶抑制剂 角鲨烯合成酶体内胆固醇合成过程中的另一种重要酶，它与体内胆固醇合成密切相关，已成为调脂药物开发的一个新兴靶点7。目前已经报道的角鲨烯合成酶抑制剂主要来源于微生物代谢产物，包括Zara gozic Acid族化合物、Schizostatin类等8。2.3.作用于脂质的代谢、转运和排泄过程2.3.1促过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）表达PPARs在脂代谢及糖代谢中起关键作用。PPARs有3种亚型PPARs 、PPARs /及PPARs 。其中，PPARs 与心血管系统的研究最为深入，其降脂作用已被广泛关注。近来研究发现PPARs 的激活可改善动脉粥样硬化、心肌缺血再灌注及心衰过程中的炎症反应9。贝特类调节血脂药是一类人工合成的PPARs 的配体，是降TG的最有效药物，同时具有升高HDLc的作用10。牛秀明等11对非诺贝特的调脂机制进行研究。将wister大鼠随机分为正常组、高脂组、非诺贝特组（低、高剂量）。实验中测定血清及肝脏TC和TG水平、PPAR mRNA表达情况。结果表明：与高脂组比，非诺贝特可降低血清及肝脏TG、TC水平、升高肝脏PPAR mRNA表达。2.3.2促低密度脂蛋白受体（LDLR）表达体内绝大部分胆固醇结合LDL中进行转运和代谢。LDLR对LDL的吞噬和清除是LDL代谢过程中最为关键的环节，血液中75%以上的LDL经过肝细胞表面的LDLR清除12。2.3.3乙酰辅酶转移酶（ACAT）抑制剂ACAT是已知的细胞内唯一一个催化胆固醇与长链脂肪酸连接生成胆固醇酯的关键酶。ACAT有两种同工酶，即ACAT1和ACAT2。ACAT1几乎在各种组织和细胞中都有表达，主要作用是维持细胞内胆固醇的代谢平衡；ACAT2则只在肝脏和小肠细胞中表达，主要参与胆固醇的吸收和脂蛋白的装配。ACAT在肝细胞中的作用是保护细胞免受多余胆固醇的损害，ACAT抑制剂将成为调节血脂药物研究的热点，目前已知的ACAT抑制剂有阿伐麦布等13。2.3.4提高卵磷脂胆固醇酰基转移酶（LCAT）活性LCAT由肝脏分泌并释放入血液，其活性是催化HDL生成胆固醇酯，从而促进胆固醇的逆转运、降低血浆胆固醇水平14。2.3.5微粒体三酰甘油转运蛋白（MTP）抑制剂MTP可催化胆固醇、TG和磷脂酰胆碱的跨膜转运，抑制MTP可减少肝VLDL的分泌和小肠CM的合成，从而降低血浆VLDL、LDL和TG水平15。2.3.6胆固醇酯转运蛋白（CETP）抑制剂CETP是HDL中CE与LDL和VLDL三酰甘油交换过程中的重要调节因子。CETP活性的增强，可增加HDL中CE转移到其他脂蛋白（如LDL和VLDL），从而使血浆HDLc降低16。鉴于HDLc水平与冠心病的发生呈负相关，因此通过抑制CETP活性来可以提高HDLc水平，从而发挥降脂作用，正日益成为研究热点。2.3.7提高胆固醇7a-羟化酶（CYP7a-1）活性药物CYP7a-1是胆固醇代谢转化为胆汁酸途径的主要限速酶，这是机体清除胆固醇的主要途径，大约占日常分泌（外排）胆固醇的50%。2.3.8脂蛋白脂酶（LPL）激动剂LPL是脂蛋白代谢的关键酶，其可促进TG的水解，这一代谢过程提供了HDLc成熟过程的关键前体。大量研究表明LPL与HDLc水平呈正相关。因此LPC已成为降脂药物研发热点17。2.3.9肝脂酶（HL）调节血浆中脂蛋白的浓度HL由肝实质细胞合成的一种糖蛋白，是肝实质细胞合成的具有多种脂酶活性的脂蛋白代谢关键酶，在肝素的作用下释放入血。目前认为HL可继续LPL的工作，直接参与HDL-c的逆转运和HDL-c残粒的分解代谢，促进肝细胞摄取HDL中的胆固醇或LDL残粒，调节血浆中脂蛋白的浓度，故进一步催化水解CM和VLDL残骸颗粒中的TG。3.降血脂药物分类3.1按药理作用不同分类目前临床所用西药降血指药物种类繁多、专属性强，且不良反应也多，因此，临床对收治的高脂血症患者多会进行血脂化验检查，待分清患者属于哪一类型高血脂后，再给予对症降血脂药物进行治疗。临床将高血脂症分为三种类型，所对症的降血脂药物便也分为三类。3.1.1降低甘油三酯类药物若检查甘油三酯160 mg/dL，则可诊断为甘油三酯型高血脂症。治疗此类高血脂的药物主要有深海鱼油3脂肪酸、贝特类、烟酸类降血脂药物。此类药物的药物作用为：降低脂类合成与释放，加快脂类的代谢与排出。药物在应用过程中，也会出现相应的不良反应，例如，深海鱼油3脂肪酸长期服用，易导致视力下降、出血；贝特类降血脂药包括非诺贝特、吉非贝齐、苯扎贝特等，应用易出现肝肾功能改变、消化道反应等不良症状；烟酸类降血脂药物常见有阿西莫司、烟酸肌醇脂等，应用时易出现消化道反应，个别患者还会出现皮肤瘙痒、皮肤潮红等不良反应18。3.1.2 降低胆固醇类药物检查患者的总胆固醇230 mg/dL，则可诊断为高胆固醇血症，临床所用降胆固醇药物主要有胆汁酸螯合剂、他汀类降血脂药物。胆汁酸螯合剂如考来替泊、考来稀胺等，此类药物可以抑制胆固醇的吸收，但在服用时也有可能出现消化道反应、刺激性臭味等不良反应；他汀类降血脂药物多见氟伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀等，可起到抑制胆固醇合成的作用，且临床不良反应较小，个别患者用药后会出现肌肉疼痛症状。3.1.3降低混合型高脂血症类药物混合型高脂血症是指患者同时出现胆固醇升高与甘油三酯升高现象，基于两种血脂指标均有升高，在降血脂时所用西医药物也需联合应用。例如，将辛伐他汀、洛伐他汀与吉非贝齐、烟酸联用，联合用药时应该严格根据患者总胆固醇与甘油三酯的比例选择相应的剂量，同时注意配伍禁忌、不良反应，遵循小剂量用药原则。对混合型高脂血症患者在联合用药治疗期，需定期检查肌酐激酶、血清丙谷转氨酶等指标，根据指标变化情况合理调整剂量，以便于降低不良反应。3.2按药物品种不同分类根据西医降血脂药物的种类进行划分，可临床上常用的降血脂药物分为他汀类、烟酸类、贝特类、胆酸螯合剂类。3.2.1他汀类降血脂药物他汀类药物又称作羟戊二酰辅酶A还原抑制剂，也是目前临床应用最普遍，疗效理想的一类降血脂药物。该药物作用于高脂血症患者时，主要是通过抑制患者细胞内胆固醇合成早期阶段的限速酶HMG-CoA，阻断胆固醇合成，从而降低细胞内游离的胆固醇，反馈性上调细胞表面LDL受体表达，促进细胞内LDL受体数量增加，活性增强，进一步加快循环血液中LDL、VLDL、IDL的清除。市面上最常见的他汀类药物有普伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀等等，其中阿托伐他汀与瑞舒伐他汀是近年才出的新药，而匹伐他汀是潜在的“超级他汀”。目前形势来看，医学界对于降血脂他汀类药物的“me-too、me-better”研究，也主要集中在后面三种药物上19。3.2.2烟酸类降血脂药物烟酸类降血脂药物属于B族维生素，是一种代谢过程中的辅助因子，在药理剂量时，可起到理想的降血脂作用。临床用于调脂的烟酸类药物主要为烟酸肌醇酯、VE烟酸酯等，作用机制是：降低血浆内LDL-C与TG浓度，肝内VLDP合成，同时升高HDL-C。临床多在应用其他降血脂药物治疗甘油三酯血症不理想的情况下应用烟酸类药物。烟酸类药物也是西医降血脂药物中最廉价的，且在治疗高脂血症的同时还可起到降低心血管病的作用。3.2.3贝特类降血脂药物贝特类降血脂药物属于一类过氧化酶体增殖激活受体（PPAR）的配体，也是目前甘油三酯降低治疗比较常用的药物，其不仅能起到降低TG的作用，还可以升高HDL，同时也能起到延缓动脉粥样硬化发展的效果，因此也较受临床青睐。临床常用的贝特类药物有氯贝丁酯、吉非罗齐、非诺贝特、环贝特等。贝特类药物的作用机制为：药物作用患者体内后，可激活核膜上PPAR，诱导脂蛋白酶表达，同时促进富含TG的脂蛋白颗粒中TG的水解；还可诱导肝细胞特异性脂脉酸转运蛋白与乙酰辅酶A合成酶的表达，抑制肝脏合成TG，促进肝脏摄取脂肪酸，诱导肝细胞ApoA与的表达，促进胆固醇逆转运、增加HDL合成20。3.2.4胆酸螯合剂类降血脂药物胆酸螯合剂又被称为胆汁酸搁置剂，是Ch的代谢产物，作用于人体时，可在肝内不断转化成为胆汁酸，然后随胆汁排入肠腔，参与脂肪的消化与吸收，接着95%左右的胆汁酸再被小肠吸收，形成“肝肠循环”而重复利用。胆酸螯合剂类降血脂药物临床多用于治疗高胆固醇血症患者，常见有考来替泊、考来烯胺等。受药品来源的影响，胆酸螯合剂类药物以往在国内的应用较少，但近年来，随着我国医学技术的发展，该类药物在我国临床上已逐渐有使用，降脂效果与国外临床资料也比较相似21。参考文献1 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