MHC分子的结构.ppt

第六章主要组织相溶性抗原复合体majorhistocompatibilityantigencomplex mhc mhch 2复合体hla复合体小鼠h 2分子人类hla分子 主要组织相溶性抗原系统引起急而强的器官移植排斥反应 编码主要组织相溶性抗原系统的基因复合体称为主要组织相溶性复合体 mhc 编码人类白细胞抗原系统的基因复合体称为人类白细胞抗原复合体 hla 编码小鼠主要组织相溶性抗原系统的基因复合体称为h 2复合体 mhc是免疫系统三种主要抗原识别分子之一 即tcr bcr mhc 一 mhc分子的基本结构与组织分布stuctureandcellulardistributionofmhcmolecules mhc分子分类mhc 分子 由mhc 区基因编码mhc 分子 由mhc 区基因编码mhc 分子 由mhc 区基因编码 各类mhc分子又有经典mhc分子和非经典mhc分子之分 前者有明显的多态性 6 1mhc分子的基本结构与组织分布 mhc分子的基本结构 mhc i mhc ii a2 a3 a1 b1 b2 b2m a1 a2 肽结合单位 ig样单位 跨膜单位 一 mhc分子的结构 均为跨膜结构 mhc 分子结构mhc 分子结构组成 由 链和 2 m组成 由 链和 链组成 2 m非mhc编码结构域 链有3个结构域 链各有2个结构域 1 2 3 1 2和 1 2抗原结合槽由 1 2构成由 1和 1共同构成 mhc分子的功能单位 1 抗原肽结合单位 与抗原肽结合的部位 也就是被tcr识别的部位 2 ig样单位 与cd4分子或cd8分子结合的部位 3 跨膜单位 由连接肽 穿膜区和胞浆区组成 具有一定的信号转导功能 6 1mhc分子的基本结构与组织分布 mhc分子的基本结构 mhc i mhc ii a2 a3 a1 b1 b2 b2m a1 a2 肽结合单位 ig样单位 跨膜单位 二 mhc分子的组织分布 二 人mhc基因的结构与多样性 structureandpolymorphismofhumanmhc 6 2人mhc基因的结构 二 人mhc基因的结构与多样性structureandpolymorphismofhumanmhc hla复合体位于第六对染色体的短臂上 区 靠近端粒 总长度为200万个碱基对 大约50个基因座位 编码hla 分子 区 靠近丝粒 总长度为80万个碱基对 大约34个基因座位 编码hla 分子 区 位于 区与 区之间 总长度为220万个碱基对 大约23个基因座编码hla 分子 hla分子 drb1具有明显的多态性 经典hla ii基因座 hla dr hla dp hla dq hla ii类分子 经典hla 基因座 hla a hla b hla c 非经典hla 基因座 hla e hla g hla i类分子 经典hla 基因又称mhc ia基因 具有明显的多态性非经典hla 基因又称mhc ib基因 多态性有限 非经典hla ii基因座 hla dn hla dm do lam2 lmp7tap1 tap2 复等位基因座复等位基因个数hla a59hla b118hla c36hla drb1168hladpb173hladqb130hladqa119hladpa18 hla基因的多态性 一个基因座上有多个等位基因 对于某一个基因座 每一个体最多只能有两个等位基因 分别来自父亲和母亲 不同的个体所表现的基因型不同 多态性是指一个群体中的不同个体 所表现的基因型的差异 是群体的概念 氨基酸序列 氨基酸残基变异数 hla基因的多态性的特点 1 经典hla基因的复等位基因数众多 2 各复等位基因出现的频率相近 3 不同复等位基因的差异明显 hla drb复等位基因之间的差异主要集中在编码hla 分子的 1结构域 hla 分子的抗原结合槽 的基因 hla ia类复等位基因之间的差异主要集中在编码hla i分子的 1 2结构域 hla i分子的抗原结合槽 的基因 mhc的遗传规律 1 mhc基因以共显性方式遗传2 mhc基因连锁不平衡3 单元型遗传 单元型是指同一染色体上不同座位复等位基因的特定组合 由于mhc连锁不平衡 mhc紧密连锁的基因 特定组合的基因 是整段遗传的 hla基因的遗传规律 hla dr基因家族包括一个dra和2 5个drb基因座 不同drb基因座在同一染色体上的组合形成hla dr单倍型 drb1 drb3 drb4和drb5是功能基因 drb9是一个基因片段 drb2 drb6 drb7 drb8为假基因 pseudogene 一 mhc分子的抗原肽结合单位 peptide bindingunitofmhcmolecules 一 mhc分子的抗原肽结合槽 肽槽是接纳抗原肽的部位肽槽结构 侧壁为相反走向的两组 螺旋 底部是一组8个折叠的 片层 凹槽 肽槽中凹陷的部位 凹槽是mhc分子与抗原肽的氨基酸残基高亲和力结合的部位 此时 氨基酸残基称为铆钉残基 凹槽称为铆钉位 mhc 分子与mhc 分子的肽槽比较mhc 分子的肽槽mhc 分子的肽槽组成 1 2结构域 1 1结构域形状两端呈封闭状两端呈敞开状接纳氨基酸残基数8 10个12 17个肽槽内凹槽数5 6个 较深 4个 较浅 3 铆钉残基与铆钉位之间的亲和力大于排斥力 二 抗原肽 mhc分子所结合的抗原肽有特定的氨基酸序列称为抗原肽基序 motif 抗原肽与mhc分子结合的条件 1 抗原肽必须与mhc分子的肽槽结构互补 相互吻合 2 肽链上的铆钉残基嵌入mhc分子的铆钉位中形成稳定的氢键和疏水键 结合抗原肽 mhc i nh2 抗原肽 凹槽 铆钉侧链 mhc ii分子 6 4抗原肽 c00h 三 mhc分子作为抗原肽受体 3 mhc分子能够与具有相同基序的多种抗原肽结合 特异性不高 mhc分子作为抗原肽受体的特点 1 mhc分子在细胞膜上的表达依赖于所结合的抗原肽 i内 ii外 2 mhc分子与抗原肽结合后将从一而终 四 蛋白质抗原的处理和递呈processingandpresentationofproteinantigens 蛋白质抗原 内源性抗原 在细胞内合成的抗原外源性抗原 来自细胞外的抗原 一 内源性抗原递呈途径 3 内源性抗原的递呈 处理过程 抗原通过蛋白酶体时被酶降解成抗原肽 处理场所 细胞内的蛋白酶复合体 proteasome 简称蛋白酶体 2 内源性抗原的处理 肿瘤细胞合成的蛋白质 胞浆变性衰老的蛋白质 细胞内合成的微生物 病毒 蛋白质 1 内源性抗原的来源 1 具有一定基序的多肽通过转肽蛋白 transportersassociatedwithantigenprocessing tap 进入内质网 2 内质网中的mhc 链和 2m与具有一定基序的抗原肽 8 10个氨基酸 结合成稳定的抗原肽 mhc 分子构象 3 抗原肽 mhc 经高尔基体转运至细胞表面 mhc i抗原抗原递呈途径 classiantigenpresentationpathway 二 外源性抗原递呈途径 1 外源性抗原的来源 来自细胞外的抗原 细菌 3 外源性抗原的递呈 恒定链起决定性作用 处理场所 溶酶体 lysosome 胞内小体 endosome 处理过程 抗原在酸性环境中被蛋白酶水解成抗原肽 2 外源性抗原的处理 1 mhc 恒定链复合体在内质网形成阻止内质网中的内源性抗原肽占据肽槽 4 抗原肽 mhc 复合体形成并运送至细胞表面胞内小体与溶酶体融合成为吞噬溶酶体 在吞噬溶酶体的酸性环境下clip mhc 解离 抗原肽 12 17氨基酸 与mhc 结合成为抗原肽 mhc 复合体 然后被吞噬溶酶体运送至细胞表面 3 恒定链提供mhc 分子进入胞内小体的信号肽 2 mhc 恒定链复合体向胞内小体运输过程形成mhc clip 恒定链的c端被降解成为clip class associatedinvariantchainpeptide clip 细胞核 cd4t细胞 apc b7 cd28 5 mhc ii类分子抗原呈递途径 mhc ii分子的合成 a b链和不变链的运输 运输至膜表 4 3 2 溶酶体 吞噬体 cd4 tcr 抗原肽 1 mhc ii抗原递呈途径 classiiantigenpresentationpathway 三 递呈脂类抗原的cd1分子 cd1分子家族 cd1a cd1b cd1c cd1d和cd1e 主要表达于apc细胞表面 cd1分子的抗原结合槽深而窄 只适于递呈脂类和糖脂类抗原 接纳cd1分子递呈抗原的细胞有 t细胞 t细胞和nkt细胞 小结1 mhc 分子与mhc 分子比较mhc mhc 分布几乎所有的有核细胞表面apc细胞和活化t细胞表面组成由 链 1 2 3 由 链 1 2 和 2m链组成和 链 1 2 组成肽槽 1 2结构域 1 1结构域结合抗原内