生物制剂的免疫原性探讨讲座.pptx

生物制剂的免疫原性探讨 内容 什么是免疫原性 免疫原性是指蛋白质药物引发机体免疫反应的能力所有转基因改造的蛋白质分子都有免疫原性的风险可能与治疗失败或不良反应相关 janimetal rheumatology oxford 2014 53 2 213 22 bendtzenk frontimmunol 2015 6 109 免疫原性反应的发生机制 sethusetal archimmunoltherexp warsz 2012 60 5 331 44 iggadab igm iggadab 各种tnfi分子能引起免疫原性的可能部位 bendtzenk frontimmunol 2015 6 109 英夫利西单抗 阿达木单抗 英夫利西单抗 依那西普 阿达木单抗 英夫利西单抗 依那西普 阿达木单抗 英夫利西单抗 依那西普 阿达木单抗 依那西普 根据抗药物抗体结合部位分为中和性抗体和非中和性抗体 kielypd rheumatology oxford 2015 pii kev356 pmid 26424837 bendtzenk frontimmunol 2015 6 109 vanschouwenburgpaetal natrevrheumatol 2013 9 3 164 72 与tnfi分子的互补决定区结合的抗药物抗体或者抗药物抗体与其它区域结合后 导致tnfi分子与tnf结合受干扰的称为中和性抗体与tnfi分子的互补决定区以外区域结合抗药物抗体称为非中和性抗体 不论中和性还是非中和性抗体均可能会影响药物的生物利用度 kielypd rheumatology oxford 2015 pii kev356 pmid 26424837 影响免疫原性的因素 患者免疫状态遗传易感性疾病状态等 给药量及频率给药途径联合用药 配方中的杂质结构性特征鼠源成分等 检测类型采样时机治疗持续时间 抗药物抗体的检测 药物相关因素 患者个体特征 治疗相关因素 janimetal rheumatology oxford 2014 53 2 213 22 小结 所有异种蛋白质分子都有免疫原性的风险 导致抗药物抗体生成根据抗药物抗体结合部位分为中和性抗体和非中和性抗体 但不论中和性还是非中和性抗体均可能会影响药物的生物利用度诸多因素会影响蛋白质药物的免疫原性 内容 tnfi是异种蛋白质分子均不可避免存在免疫原性风险 humira美国药品说明书 remicade美国药品说明书 enbrel美国药品说明书 阿达木单抗目前在中国获批适应症为ra和as 根据 fda 药物说明书描述的常见tnfi抗药物抗体发生率 首先 抗药物抗体的检测方法本身特点决定了 不同生物制剂的抗药物抗体阳性率之间无可比性 elisa法是当前最常用检测方法 vanschouwenburgpaetal natrevrheumatol 2013 9 3 164 72 生物制剂血清中的抗药物抗体 固体基质 任何检测方法都存在假阳性和假阴性 bendtzenk frontimmunol 2015 6 109 elisa法常见的假阳性及假阴性假阳性 其它蛋白分子结合药物fc段假阴性 抗药物抗体被溶解的药物截获 存在单价抗药物抗体 adab 抗药物抗体 adab adab adab adab 抗药物抗体不是 非有即无 任何检测结果仅能用作参考 vanschouwenburgpaetal natrevrheumatol 2013 9 3 164 72 采用不同检测方法 检出的抗药物抗体并不相同考虑到难以避免的假阳性和假阴性 以及诸多影响因素的存在 任何检测结果仅能用作参考 游离抗tnf药物 药物 抗药物抗体复合物 游离抗药物抗体 抗药物抗体生成 抗tnf药物水平 抗药物抗体检测方法 pk检测 tnf捕获 受多种因素影响不同药物的阳性率无可比性 三种生物制剂美国药品说明书均强调 抗药物抗体阳性率 elisa 受多种因素影响 因此与其它药物数据直接比较会导致误导性结论elisa检出抗药物抗体阳性高度依赖于以下因素 humira美国药品说明书 remicade美国药品说明书 enbrel美国药品说明书 抗药物抗体水平与3种tnfi治疗疗效无相关性 99例长病程ra患者 接受tnfi治疗6个月后 患者疾病活动度与特异性抗药物抗体 iga和igm 不相关 benuccimetal openrheumatolj 2013 7 75 80 依那西普 阿达木单抗 英夫利西单抗 那么 联合用药是否有助于降低抗药物抗体的发生风险 是 联合csdmards显著降低抗药物抗体发生风险 thomasssetal biodrugs 2015 29 4 241 58 对68项tnfi治疗的临床研究 共14651例患者 进行meta分析 其中36项联合其他免疫抑制剂分析显示 免疫抑制剂 尤其是mtx 硫唑嘌呤 6 mp可显著降低tnfi的免疫原性 阿达木单抗联合mtx治疗ra抗药物抗体发生率仅1 汇总分析3项ra研究 1062例ra患者接受阿达木单抗治疗1年 58例患者期间检测出 1次抗药物抗体阳性 elisa 抗药物抗体平均发生率为5 humira美国药品说明书 5 联合mtx 总体 1 另外 抗药物抗体是否会导致药物不良事件发生率升高 抗药物抗体与不良事件是否相关 阿达木单抗未观察到抗药物抗体发生与治疗不良事件之间存在明显相关性英夫利西单抗治疗初期 最早第2次给药时 和长期停药后恢复用药时 部分患者发生发热 皮疹 头痛 喉痛 水肿等反应 这些反应与抗药物抗体水平升高相关抗药物抗体阳性患者发生输液反应风险是阴性患者的2 3倍依那西普未观察到抗药物抗体发生与治疗不良事件之间存在明显相关性 humira美国药品说明书 remicade美国药品说明书 enbrel美国药品说明书 英夫利西单抗的免疫原性与输液反应有关 85例ra患者接受英夫利西单抗治疗4 42年 28例患者 32 9 检出抗药物抗体9例患者 10 5 发生输液反应 均为抗药物抗体阳性发生输液反应患者的抗药物抗体水平 显著高于其它抗药物抗体阳性而未发生输液反应的患者 pascual salcedodetal rheumatology oxford 2011 50 8 1445 52 小结 三种tnfi均有一定比例的抗药物抗体生成 不同药物之间无可比性抗药物抗体 低血药浓度 临床疗效之间存在某种关系 然而 这些都是复杂且尚未研究清楚的话题 抗药物抗体 并不能充分预测患者是否能够达到满意的临床疗效阿达木单抗联合mtx可显著降低抗药物抗体发生风险安全性方面 英夫利西单抗的抗药物抗体与输液反应风险显著相关 而对依那西普和阿达木单抗 未发现抗药物抗体与安全性事件的相关性 内容 premier及de019研究阿达木单抗持久缓解疾病长达10年 keystoneecetal jrheumatol 2014 41 1 5 14 keystoneecetal jrheumatol 2013 40 9 1487 97 真实世界danbio研究阿达木单抗强效改善治疗反应及缓解率 hetlandmletal arthritisrheum 2010 62 1 22 32 danbio研究中观察到的生物制剂临床优势比 26周时 阿达木单抗vs 英夫利西单抗 阿达木单抗vs 依那西普 acr70反应率acr50反应率eular良好反应率eular中等至良好反应率das缓解率cdai缓解率 acr70反应率acr50反应率eular良好反应率eular中等至良好反应率das缓解率cdai缓解率 2 05 1 52 2 76 1 92 1 51 2 44 2 10 1 66 2 66 2 76 2 04 3 74 1 78 1 37 2 31 1 83 1 32 2 55 1 15 0 82 1 60 1 28 0 97 1 69 1 49 1 13 1 96 1 39 0 97 2 00 1 36 1 00 1 84 1 58 1 07 2 34 or 95 ci 对照组生物制剂占优势优势比阿达木单抗占优势 acr70反应率acr50反应率eular良好反应率eular中等至良好反应率das缓解率cdai缓解率 eular良好反应率cdai缓解率 真实世界dream研究阿达木单抗强效改善患者功能水平 klevitwetal annrheumdis 2008 67 1229 34 haq di 至1年haq di改变 阿达木单抗显著优于英夫利西单抗 时间 月 0 3 6 9 12 阿达木单抗依那西普英夫利西单抗 p 0 05 阿达木单抗vs 英夫利西单抗 总结 修美乐 产品基本信息 通用名称 阿达木单抗 adalimumab 商品名称 修美乐 humira 上市时间 2010年8月中国适应症 类风湿关节炎 强直性脊柱炎规格 40mg 0 8ml 支 预充式注射器包装 1支 盒 预充式针剂类别 重组全人源化肿瘤坏死因子 单克隆抗体用法用量 推荐剂量为40mg 两周一次 皮下注射公司 艾伯维医药贸易 上海 有限公司 修美乐 连续4年获得全球销量第一处方药称号 修美乐 是目前国内唯一全人源抗tnf 单克隆抗体单克隆抗体的开发过程 完全人源 鼠源 嵌合 人源化 5 10 鼠源 100 人源 25 鼠源 100 鼠源 英夫利昔单抗remicade humira 阿达木单抗 阿非莫单抗segard 赛妥珠单抗 人源化fab片段