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难治性FSGS治疗策略 内容 FSGS概述FSGS治疗现状2012KIDIGOFSGS治疗指南难治性FSGS治疗及进展小结 内容 FSGS概述FSGS治疗现状2012KIDIGOFSGS治疗指南难治性FSGS治疗及进展小结 FSGS 定义 什么是FSGS FSGS不是一种疾病 而是一种不具备任何预后判断价值的组织学改变FSGS可以统称为肾小球足突病变免疫学源性足突病变病毒性足突病变中毒性足突病变遗传性足突病变 NephrolDialTransplant2004 19 2437 2444 FSGS 组织学特征 光镜下局灶节段性肾小球透明样变为主要特征最初为局灶性随病情进展可发展为球性硬化病变最早出现在皮髓交接处的肾小球电镜下上皮足突融合免疫荧光IgM和C3呈节段沉积 www G SecondaryFSGS 原发性FSGS病因不明 影响各年龄段见于20 的成人和儿童蛋白尿患者的肾小球病变占成人 儿童肾病综合征的12 7 黑人发病率是白人的2 4倍40 80 vs 15 25 近年来发病率正在逐渐升高是导致终末期肾脏病的主要原因之一 FSGS 流行病学 www GNephronClinPract2006 104 c75 c82 FSGS 临床表现 原发性FSGS临床表现蛋白尿 通常达到肾病综合征水平 镜下血尿高血压肾功能不全 StephenMKorbet Primaryfocalsegmentalglomerulosclerosis treatment Basel Switzerland2004 FSGS 临床病程 FSGS肾病综合征患者6 8年进展为终末期肾病 ESRD 大量蛋白尿FSGS患者 10g 24h 3年内进展为ESRD蛋白尿未达到肾病综合征水平的FSGS患者10年肾脏存活率 80 不会发生ESRD的唯一预测因素蛋白尿缓解蛋白尿自行缓解罕见 NephrolDialTransplant2004 19 2437 2444 内容 FSGS概述FSGS治疗现状2012KIDIGOFSGS治疗指南难治性FSGS治疗及进展小结 FSGS 免疫抑制剂治疗选择 糖皮质激素烷化剂CNI 环孢素 他克莫司 NephrolDialTransplant2004 19 2437 2444 FSGS治疗 糖皮质激素 仍然是FSGS肾病综合征的重要治疗方法必须足剂量 足疗程强的松1mg kg 天 持续12 16周如果仅获得部分缓解延缓减量的过程 防止复发 NephrolDialTransplant2004 19 2437 2444Biodrugs1999Nov 12 5 327 341 FSGS治疗 糖皮质激素 治疗反应很多患者对糖皮质激素不耐受糖皮质激素敏感患者完全 部分缓解率为50 25 糖皮质激素频繁复发 依赖型 SDNS 患者 50 患者经糖皮质激素治疗后再次或多次复发需要再次接受糖皮质激素治疗 增加患者发生不良反应的风险糖皮质激素抵抗型 SRNS FSGS患者通常为糖皮质激素抵抗型 SRNS NephrolDialTransplant2004 19 2437 2444Biodrugs1999Nov 12 5 327 341 SDNS SRNS型患者 FSGS治疗领域的难题 FSGS治疗 烷化剂 应用药物环磷酰胺对于FSGS肾病综合征儿童患者治疗12个月的疗效优于短疗程与维持剂量的糖皮质激素联合使用增加疗效疗效取决于既往对糖皮质激素的治疗反应 NephrolDialTransplant2004 19 2437 2444 FSGS治疗 烷化剂 糖皮质激素依赖型 SDNS FSGS烷化剂最佳适应症完全缓解率 部分缓解率 51 23 最大优势 延长缓解期SRNS型FSGSFSGS治疗领域最主要的难题烷化剂治疗失败的预测因素烷化剂对此类患者未带来明显收益完全缓解率 部分缓解率 17 15 NephrolDialTransplant2004 19 2437 2444 SDNS SRNS型患者 烷化剂未能解决的难题 内容 FSGS概述FSGS治疗现状2012KIDIGOFSGS治疗指南难治性FSGS治疗及进展小结 KIDIGO FSGSCR PR Relapse FR SD SR定义 KIDIGO FSGS治疗指南 1 KIDIGO FSGS治疗指南 2 KIDIGO FSGS治疗指南 3 内容 FSGS概述FSGS治疗现状2012KIDIGOFSGS治疗指南难治性FSGS治疗及进展小结 难治性FSGS SRNSSDNSRelapse FR 糖皮质激素不耐受 难治性FSGS治疗 SRNSCNI MMFSDNSCTX CNI MMFRelapse FR CTX CNI MMF糖皮质激素不耐受CNI 难治性FSGS治疗 循证医学 CyclosporineinPatientswithSteroid ResistantNephroticSyndrome AnOpen Label Nonrandomized RetrospectiveStudy 环孢素治疗激素抵抗型特发性肾病综合征 SRNS 开放式 非随机 回顾性研究 CLINICALTHERAPEUTICs2004 26 1411 1418 研究设计 回顾性分析研究目的关注环孢素治疗 2年的SRNS型FSGS肾病综合征患者的临床预后主要终点环孢素治疗多年后患者的肾功能次要终点探讨环孢素对肾脏的影响 尤其对肾纤维化的影响 CLINICALTHERAPEUTICs2004 26 1411 1418 研究对象 来源1970 2002年间4家意大利临床中心各个年龄的散发SRNS患者随访 2年入选标准DNA分析排除遗传型SRNS肾性蛋白尿 40mg kg 天肾活检证实为FSGS曾接受如下治疗方案 CLINICALTHERAPEUTICs2004 26 1411 1418 患者背景 139例患者入选 CLINICALTHERAPEUTICs2004 26 1411 1418 环孢素减少SRNS患者蛋白尿 疗效持久 蛋白尿完全缓解率36 环孢素长期使蛋白尿保持在正常水平中位疗效维持时间达81月50 的患者疗效维持达4 10年 CLINICALTHERAPEUTICs2004 26 1411 1418 55例接受环孢素治疗的患者 20例蛋白尿完全缓解 缓解率达36 环孢素显著降低肾功能进行性恶化危险 环孢素敏感患者进展为ESRD的比例显著低于其他两组 进展为ESRD的患者比例 P 0 002 环孢素敏感N 20 环孢素抵抗 不耐受N 35 未接受环孢素治疗N 84 CLINICALTHERAPEUTICs2004 26 1411 1418 安全性 环孢素长期治疗未导致明显肾毒性 在环孢素敏感患者长达81个月的随访中环孢素使大部分患者的肾功能维持于正常水平环孢素治疗 4年的患者 每5年进行肾活检未观察到环孢素相关的肾间质纤维化 CLINICALTHERAPEUTICs2004 26 1411 1418 研究结论 CLINICALTHERAPEUTICs2004 26 1411 1418 对于类固醇抵抗型FSGS 小剂量环孢素长期治疗安全 有效环孢素敏感是影响SRNS患者远期预后的主要因素 难治性FSGS治疗 循证医学 Arandomizedtrialofcyclosporineinpatientswithsteroid resistantfocalsegmentalglomerulosclerosis 环孢素治疗类固醇抵抗型局灶性结段性肾小球硬化随机研究 KidneyInternational 1999 56 2220 2226 研究设计 前瞻性 单盲 随机 多中心研究49例SRNSFSGS患者随机分组治疗组 环孢素 小剂量强的松安慰剂组 安慰剂 小剂量强的松治疗26周平均随访200周 KidneyInternational 1999 56 2220 2226 治疗方案 环孢素 起始剂量3 5mg kg 天 Q12h维持12h谷浓度125 225ug L 0 26 0 4 8 时间 周 治疗期 减量停药期 逐渐减量至停药 强的松 0 15mg kg 天最大日剂量15mg 每隔4周减量2 3至第8周减完 KidneyInternational 1999 56 2220 2226 患者背景 全部患者强的松1mg kg 天治疗8周后蛋白尿未缓解肾活检证实为FSGS KidneyInternational 1999 56 2220 2226 环孢素显著增加蛋白尿缓解率 26周时 环孢素组缓解率达70 显著高于安慰剂组 P 0 001 KidneyInternational 1999 56 2220 2226 环孢素有效维持缓解 减少复发 104周时 环孢素组40 未复发 显著高于安慰剂组 P 0 001 P 0 05 KidneyInternational 1999 56 2220 2226 100 80 60 40 20 0 12 26 52 78 104 环孢素组完全缓解率 环孢素组部分缓解率 安慰剂组部分缓解率 缓解率 时间 周 环孢素有效保护远期肾功能 4年时 环孢素组Ccr降低50 的患者比例显著低于安慰剂组 Ccr降低50 的患者比例 时间 周 P 0 05 52 25 KidneyInternational 1999 56 2220 2226 肾功能进行性恶化危险降低70 研究结论 KidneyInternational 1999 56 2220 2226 环孢素可有效治疗SRNSFSGS患者 使70 的患者获得临床缓解并降低肾功能进行性恶化的危险 对于易发生ESRD的高危患者具有重要意义 环孢素治疗FSGSCARI指南 剂量大部分研究剂量为5mg kg 天 维持谷浓度100 200mg mL疗程最小剂量应当至少维持2年中断治疗或减量后常常复发环孢素治疗后完全缓解1年以上患者 如果环孢素逐渐减量至停用 而不是突然停药 更有可能维持病情缓解 TheCARIGuidelines CaringforAustralasianswithRenalImpairment TheCARIGuidelines CaringforAustralasianswithRenalImpairment2005Focalsegmentalglomerulosclerosis useofcyclosporinA 难治性FSGS治疗 进展 B细胞 Rituximab小剂量Pred CTX CNI MMF联用 难治性FSGS治疗 进展 血浆置换 PP NF B 内容 FSGS概述FSGS治疗现状2012KIDIGOFSGS治疗指南难治性FSGS治疗及进展小结 成人FSGS肾病综合征的治疗 起始治疗强的松1mg kg 天 可达80mg 治疗3 4月高龄患者 60岁 强的松隔日 1 2mg kg 最大剂量为120mg 治疗4 5月有治疗反应患者 3个月内缓慢减少强的松剂量SRNS患者 强的松在4周内减量 采用CNI治疗 StephenMKorbet Primaryfocalsegmentalglomerulosclerosis treatment Basel Switzerland2004 成人FSGS肾病综合征的治疗 频繁复发或者SDNS患者环磷酰胺2 0mg kg 天或笨丁酸氮芥0 1 0 2mg kg 天 治疗2 3月环孢素 mg kg 天 治疗6月谷浓度维持在125 ng mL如果维持缓解 继续治疗使总疗程达1年 随后缓慢减量如果治疗6个月后没有治疗反应 停用环孢素不使用糖皮质激素情况下缓解期 6个月的患者出现复发再次给予强的松单药治疗 StephenMKorbet Primaryfocalsegmentalglomerulosclerosis treatment Basel Switzerland2004 成人FSGS肾病综合征的治疗 SRNS型患者的治