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ICH概述 一 什么是ICH ICH是InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse的英文缩写 中文译为 人用药物注册技术要求国际协调会议 为了严格管理药品 必须对药品的研发 生产 销售 进口等进行审批 形成了药品的注册制度 但是不同国家对药品注册要求各不相同 这不仅不利于病人在药品的安全性 有效性和质量方面得到科学的保证及国际技术和贸易交流 同时也造成制药工业和科研 生产部门人力 物力的浪费 不利于人类医药事业的发展 因此 由美国 日本和欧盟三方的政府药品注册部门和制药行业协会在1990年发起的ICH 人用药物注册技术要求国际协调会议 InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse 就是这样应运而生的 1 ICH成立的背景不同国家 对新药上市前要进行审批的实现时间是不同的 美国在30年代发生了磺胺醑剂事件 FDA开始对上市药品进行审批 日本政府在50年代才开始对上市药品进行注册 欧盟在60年代发生反应停 Thalidomide 惨案后才认识到新的一代合成药既有疗效作用 已存在潜在的风险性 于是 许多国家在六 七十年代分别制定了产品注册的法规 条例和指导原则 随着制药工业趋向国际化并寻找新的全球市场 各国药品注册的技术要求不同 以至使制药行业要在国际市场销售一个药品 需要长时间和昂贵的多次重复试验和重复申报 导致新药研究和开发的费用逐年提高 医疗费用也逐年上升 因此 为了降低药价并使新药能早日用于治疗病人 各国政府纷纷将 新药申报技术要求的合理化和一致化的问题 提到议事日程上来了 美 日 欧开始了双边对话 研讨协调的可能性 直至1989年在巴黎召开的国家药品管理当局会议 ICDRA 后 才开始制定具体实施计划 此后三方政府注册部门与国际制药工业协会联合会 IFPMA 联系 讨论由注册部门和工业部门共同发起国际协调会议可能性 1990年4月欧洲制药工业联合会 EFPIA 在布鲁塞尔召开由三方注册部门和工业部门参加的国际会议 讨论了ICH议题和任务 成立了ICH指导委员会 会议决定每两年召开一次ICH会议 由三方轮流主办 第一次指导委员会协调了选题 一致认为应以安全性 质量和有效性三个方面制定的技术要求作为药品能否批准上市的基础 并决定起草文件 同时 每个文件成立了专家工作组 EWG 讨论科学技术问题 后来 随着工作的深入开展 认为电子通讯和术语的统一 应作为互读文件的基础 因此 增加了 综合学科 并成立了子课题 2 概况及组织机构2 1概况ICH是由欧盟 美国和日本三方的药品注册部门和生产部门组成 六个参加单位分别为 欧盟 EuropeanUnion EU 欧洲制药工业协会联合会 EuropeanFederationofPharmaceuticalIndustriesAssociations EFPIA 日本厚生劳动省 MinistryofHealth LabourandWelfare Japan MHW 日本制药工业协会 JapanPharmaceuticalManufacturersAssociation JPMA 美国食品与药品管理局 USFoodandDrugdministration FDA 美国药物研究和生产联合会 PharmaceuticalResearchandManufacturersofAmerica PhRMA 除此之外 ICH还有三个观察员 分别是世界卫生组织 WHO 欧洲自由贸易联盟 EFTA 加拿大卫生局 HC 国际制药工业协会联合会 InternationalFederationofPharmaceuticalManufacturersAssociations IFPMA 作为制药工业的保护伞组织参加协调会 ICH秘书处设在日内瓦IFPMA总部 CH共召开了10次国际性大会 具体情况见下表 时间举办地参会人数1991 11布鲁塞尔 比利时12001993 10佛罗里达 美国15001995 11横滨 日本24001997 07布鲁塞尔 比利时16002000 11圣地亚哥 美国17002003 11大阪 日本18002007 11东京 日本2008 11华盛顿 美国2009 06东京 日本 2 2组织机构ICH由指导委员会 专家工作组和秘书处组成 1 指导委员会 theStreeringCommittee SC 指导委员会共有14名成员 由六个参加单位和IFPMA各派两名代表组成 指导委员会主要领导ICH会议并协调工作进展 每年召开2 3次会议 分别由主办国管理部门的代表主持会议 三个观察员组织可分别排1名代表列席指导委员会会议 指导委员会对2和4两个关键阶段进行讨论 做出决定 2 专家工作组 ExpertWorkingGroups EWG 专家工作组是指导委员会的技术顾问 六个主办单位对每个起草文件的专题派若干专家参加 其中一名任专题组长 负责该专题的工作 协调的专题共分四个类别 安全性 safety 包括药理 毒理 药代等试验 以 S 表示 现已制定16个文件 质量 Quality 包括稳定性 验证 杂质 规格等 以 Q 表示 现已制定12个文件 有效性 Efficacy 包括临床试验中的设计 研究报告 GCP等 以 E 表示 现已制定14个文件 综合学科 Multidisciplinary 包括术语 管理通讯等 以 M 表示 现已制定4个文件 3 秘书处秘书处设在日内瓦IFPMA总部 主要负责指导委员会及专家工作组会议的准备工作和有关文件的起草 并负责与各组的协调员联系 以保证将讨论的文件按时发送到有关人员 3 指责和工作程序3 1职责 1 对在欧盟 美国和日本注册产品的技术要求中存在的不同点 创造注册部门与制药部门对话的场所 以便更及时将新药推向市场 使病人得到及时治疗 2 监测和更新已协调一致的文件 使在最大程度上相互接受ICH成员国的研究开发数据 3 随着新技术进展和新治疗方法应用 选择一些课题及时协调 以避免今后技术文件产生分歧 4 推动新技术新方法替代现有文件的技术和方法 在不影响安全性的情况下 节省受试病人 动物和其他资源 5 鼓励已协调技术文件的分发 交流和应用 以达到共同标准的贯彻 3 2工作程序ICH把需讨论专题的进展分为5个阶段 1 阶段1 EWG技术讨论专家工作组对新选题目进行初步讨论 并起草出初稿 初稿可以是建议 Recommendation 政策说明 PolicyStatement 指导原则 Guide line 或讨论要点 PointstoConsider 等形式 由专家工作组对初稿进行讨论 审查和修改 直到达成共识 提交指导委员会 2 阶段2 达成共识由指导委员会的六个主办单位负责人对初稿进行审查讨论后签字 提交欧 美 日三方药品管理部门正式讨论 在六个月内将意见汇总 3 阶段3 正式协商管理部门对收集到的意见交换看法 提出 补充草案 补充草案 中有重要修改 则需将材料再一次分发到有关单位征求意见 在三个月内把意见归纳到 补充草案 中 然后提交给ICH专家工作组 由专家代表签字 4 阶段4 最后文件指导委员会对文件进行认证讨论 交三方管理部门签字 并建议三方管理部门采用 5 阶段5 付诸实施三方管理部门根据各国的惯例 将通过的技术文件列入本国药品管理法规中 4 ICH工作的特征和目标 1 病人第一一切从病人利益出发是ICH讨论和协商的基础 决定技术文件的准则是 是否有利于病人 如何才能更快地为病人提供高质量 安全有效的药物 如何才能按国际标准进行高质量的临床试验 2 对话和协作管理部门和工业部门的专家在同一原则下进行讨论 从不同角度提出更合理的见解 避免片面性 在ICH会议中 管理部门和工业部门是对话 不是对抗 是相互合作和相互信任 不是互相扯皮 3 透明度透明度是ICH的另一个重要特征 为了使达成一致的协议能很快付诸实施 要求所讨论的技术信息不仅在三方17国之间共享 而且应尽量使信息传递到非ICH国家 使更所国家了解ICH的活动 并从中获益 4 高科技ICH虽然只有17个国家参加 但这17个国家的产值占了世界的80 所使用的研究和开发费用占了世界药物研究总投入的90 并集中了国际上有经验的药品审评和研究开发方面的专家智慧 提出一套技术要求的指导原则 ICH Quality质量Q1A R2 StabilityTestingofNewDrugSubstancesandProducts SecondRevision 新原料药和制剂的稳定性试验 第二版 Q1B PhotostabilityTestingofNewDrugSubstancesandProducts新原料药和制剂的光稳定性试验Q1C StabilityTestingforNewDosageForms新制剂的稳定性试验Q1D BracketingandMatrixingDesignsforStabilityTestingofDrugSubstancesandDrugProducts原料药和制剂稳定性试验的交叉和矩阵设计Q1E EvaluationofStabilityData对稳定性数据的评估处理Q1F StabilityDataPackageforRegistrationApplicationsinClimaticZonesIIIandIV在气候带III和IV 药物注册申请所提供的稳定性数据 Q2A TextonValidationofAnalyticalProcedures分析程序的验证Q2B ValidationofAnalyticalProcedures Methodology分析程序的验证 方法学Q3A R ImpuritiesinNewDrugSubstances RevisedGuideline 新原料药中的杂质 修订版 Q3B R ImpuritiesinNewDrugProducts RevisedGuideline 新制剂中的杂质 修订版 Q3C Impurities GuidelineforResidualSolvents杂质 残留溶剂指南Q3C M Impurities GuidelineforResidualSolvents Maintenance 杂质 残留溶剂指南 修改内容 Q4 Pharmacopoeias药典Q4A PharmacopoeialHarmonisation药典的协调Q4B RegulatoryAcceptanceofPharmacopoeialInterchangeability药典互替在法规上的可接受性 Q5A ViralSafetyEvaluationofBiotechnologyProductsDerivedfromCellLinesofHumanorAnimalOrigin来源于人或者动物细胞系的生物技术产品的病毒安全性评估Q5B QualityofBiotechnologicalProducts AnalysisoftheExpressionConstructinCellsUsedforProductionofr DNADerivedProteinProducts生物技术产品的质量 源于重组DNA的蛋白质产品的生产中所用的细胞中的表达构建分析Q5C QualityofBiotechnologicalProducts StabilityTestingofBiotechnological BiologicalProducts生物技术产品的质量 生物技术 生物产品的稳定性试验Q5D DerivationandCharacterisationofCellSubstratesUsedforProductionofBiotechnological BiologicalProducts用于生产生物技术 生物产品的细胞底物的起源和特征描述Q5E ComparabilityofBiotechnological BiologicalProductsSubjecttoChangesinTheirManufacturingProcess基于不同生产工艺的生物技术产品 生物产品的可比较性Q6 SpecificationsforNewDrugSubstancesandProducts新原料药和制剂的质量规格Q6A Specifications TestProceduresandAcceptanceCriteriaforNewDrugSubstancesandNewDrugProducts ChemicalSubstances质量规格 新原料药和新制剂的检验程序和可接收标准 化学物质Q6B Specifications TestProceduresandAcceptanceCriteriaforBiotechnological BiologicalProducts质量规格 生物技术 生物产品的检验程序和可接收标准 Q7 GoodManufacturingPracticesforPharmaceuticalIngredients活性药物成份的GMPQ7A GoodManufacturingPracticeGuideforActivePharmaceuticalIngredients活性药物成份的GMP指南Q8 PharmaceuticalDevelopment药物研发Q9 QualityRiskManagement质量风险管理Q10 PharmaceuticalQualitySystem药物质量体系 ICH Safety安全S1A GuidelineontheNeedforCarcinogenicityStudiesofPharmaceuticals药物致癌性研究需要的指南S1B TestingforCarcinogenicityofPharmaceuticals药物致癌性的检验S1C DoseSelectionforCarcinogenicityStudiesofPharmaceuticals药物致癌性研究之剂量选择S1C R Addendum AdditionofaLimitDoseandRelatedNotes附录 极限剂量和有关注释的的补充S2A GuidanceonSpecificAspectsofRegulatoryGenotoxicityTestsforPharmaceuticals受法规管辖的药物基因毒性检验的特定方面的指南S2B Genotoxicity AStandardBatteryforGenotoxicityTestingforPharmaceuticals基因毒性 药物基因毒性检验的标准S3A NoteforGuidanceonToxicokinetics TheAssessmentofSystemicExposureinToxicityStudies毒物代谢动力学指南的注释 毒性研究中的全身性暴露量的评估S3B Pharmacokinetics GuidanceforRepeatedDoseTissueDistributionStudies药物代谢动力学 重复剂量的组织分布研究指南S4 SingleDoseToxicityTests单剂量毒性检验S4A DurationofChronicToxicityTestinginAnimals RodentandNon RodentToxicityTesting 动物体内慢性毒性持续时间的检验 啮齿动物和非啮齿动物毒性检验 S5A DetectionofToxicitytoReproductionforMedicinalProducts药物对生殖发育的毒性的检验S5B M MaintenanceoftheICHGuidelineonToxicitytoMaleFertility AnAddendumtotheGuidelineonDetectionofToxicitytoReproductionforMedicinalProducts对男性生殖能力的毒性的指南的变动 药物对生殖发育的毒性的检验指南增加了一个附录S6 PreclinicalSafetyEvaluationofBiotechnology DerivedPharmaceuticals生物技术生产的药物的临床前安全评价S7A SafetyPharmacologyStudiesforHumanPharmaceuticals人用药的安全药理学研究S7B TheNonclinicalEvaluationofthePotentialforDelayedVentricularRepolarization QTIntervalProlongation ByHumanPharmaceuticals药物延迟心室复极化 QT间期 潜在作用的非临床评价S8 ImmunotoxicologyStudiesforHumanPharmaceuticals人用药免疫毒理学研究M3 M MaintenanceoftheICHGuidelineonNon ClinicalSafetyStudiesfortheConductofHumanClinicalTrialsforPharmaceuticals药物的对人临床试验的非临床安全研究指南的变动 E1 TheExtentofPopulationExposuretoAssessClinicalSafetyforDrugsIntendedforLong TermTreatmentofNon Life ThreateningConditions对用于无生命危险情况下长期治疗的药物进行临床安全评估的族群暴露量范围E2A ClinicalSafetyDataManagement DefinitionsandStandardsforExpeditedReporting临床安全数据管理 速报制度的定义和标准E2B R RevisionoftheE2B M ICHGuidelineonClinicalSafetyDataManagementDataElementsforTransmissionofIndividualCaseSafetyReports个案安全报告送交的临床安全数据管理的数据要素指南 E2B M 的修订版E2B M MaintenanceoftheClinicalSafetyDataManagementincluding DataElementsforTransmissionofIndividualCaseSafetyReports临床安全数据管理的变动包括 个案安全报告送交的数据要素E2B M MaintenanceoftheClinicalSafetyDataManagementincludingQuestionsandAnswers临床安全数据管理的变动 包括问答E2C ClinicalSafetyDataManagement PeriodicSafetyUpdateReportsforMarketedDrugs临床安全数据管理 已上市药品的周期性安全数据更新报告AddendumtoE2C PeriodicSafetyUpdateReportsforMarketedDrugsE2C的附录 已上市药品的周期性安全数据更新报告E2D Post ApprovalSafetyDataManagement DefinitionsandStandardsforExpeditedReporting批准后的安全数据管理 速报制度的定义和标准E2E PharmacovigilancePlanning药物警戒计划 E3 StructureandContentofClinicalStudyReports临床研究报告的结构和内容E4 Dose ResponseInformationtoSupportDrugRegistration支持药品注册的剂量 效应资料E5 EthnicFactorsintheAcceptabilityofForeignClinicalData引入海外临床数据时要考虑的人种因素E6 GoodClinicalPractice Cons