盐酸帕洛诺司琼注射液预防多日化疗方案引起的胃肠道反应有效性和安全性的临床研究.docx

筮也眉全国疸瘗鏖复皇姑息匡堂太全童型125盐酸帕洛诺司琼注射液预防多日化疗方案引起的胃肠道反应有效性和安全性的临床研究陈元1，付强1，盛修贵2，蔡晓虹3，熊建萍4，杜雪莲2，于世英51430030武汉华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤科2山东省肿瘤医院妇瘤科3四川省肿瘤医院肿瘤内科4南昌医科大学附属第一医院肿瘤科5通讯作者，Email：syyutjhtjmueducn【摘要】目的通过与盐酸格拉司琼注射液对照，评价盐酸帕洛诺司琼注射液预防多日化疗引起的胃肠道反应(mdcINV)的有效陛和安全性。方法本研究采用多中心、分层随机、双盲双模拟、自身交叉对照设 计。给予患者两个相同序贯化疗周期不同的止吐药物(盐酸帕洛诺司琼注射液或盐酸格拉司琼注射液)，研究 规定需连续使用35天含中高度致吐性化疗药物的方案，比较两组对预防mdCINV的急性期和延迟期的完全 控制率，呕吐次数，发生mdCINV的止吐控制失败率以及不良反应。结果4个研究中心共人组92例患者，脱 落6例(652)，剔除2例(217)。盐酸格拉司琼注射液(A组)和盐酸帕洛诺司琼注射液(B组)对急性期 呕吐的完全缓解率分别为747l和8182(P=0276)；对延迟期呕吐的完全缓解率分别为4598和 6250(P=o034)；总完全缓解率分别为4138和5909(P=o024)。合并两个周期A组和B组患者用 药后第2天呕吐次数分别为o43079和017048(P=0010)，并且B组相对于A组，在多日化疗第25 天的呕吐次数上以及呕吐完全缓解率上，差异均有统计学意义(Po05)。用药后便秘、腹胀、腹泻以及乏力等不良反 应上，两组间无差异(P005)。结论帕洛诺司琼对比格拉司琼在预防mdcINV尤其是延迟期呕吐反应方 面显示出优势，用药方便，不良反应轻，安全性高，值得l临床进一步推广。【关键词】盐酸帕洛诺司琼；盐酸格拉司琼；多日化疗；呕吐化疗是肿瘤患者常用的治疗方法之一，但化疗药物所致的恶心、呕吐等消化道反应常严重影响化疗的顺利 进行，尤其是延迟期呕吐反应，明显降低化疗患者的依从性，从而影响化疗疗效及患者生存。近年来，随着帕洛 诺司琼的临床使用，一定程度上降低了含顺铂等高致吐化疗方案(单日化疗)的延迟期呕吐反应131，但是对于 多日化疗(multi-day chemo出erapy)方案所致的恶心呕吐反应，帕洛诺司琼的止吐效果却不甚明确，因此本研究采用与传统止吐药物格拉司琼对照，来探讨帕洛诺司琼在多日化疗方案中的有效性及安全陛。1资料与方法11患者资料国内共4家研究中心参与，所有人组患者采用南京医科大学网上随机系统进行随机。12入选标准(1)可接受试验方案规定的多日化疗的恶性肿瘤患者，病种不限；(2)前后序贯的两周期化 疗的化疗药物、剂量、给药顺序和给药方法必须完全一致；(3)患者在化疗周期不接受其它任何化疗药物，化 疗后5日内不接受其他止吐、镇静、精神药物类治疗；(4)年龄1890岁，性别不限，ECOG Ps 02，预计生 存3个月以上；(5)血象(wBc、ANc、RBc、Hb、PLT)、肝(ALT、AsT、ALP、LDH、TBil、DBil)、肾功能(Cr、BuN) 电解质(K、Na、cL、ca、P、Mg)和心电图基本正常，符合化疗的适应证；(6)距末次化疗结束2周以上；(7)符 合伦理委员会要求，自愿受试，签署知情同意书。 13排除标准(1)哺乳期和怀孕期妇女；(2)化疗预期性呕吐患者(患者在第1个化疗周期中经历了难以 忍受的急性呕吐后，下一次化疗给药前所发生的恶心或呕吐)；(3)试验前一周或试验中接受腹部或骨盆放126箜扛届全国疸瘗鏖复皇筮息医堂太会童王!射治疗者；(4)合并使用其它可能影响止吐效果的药物(如奥美拉唑、氨磷汀等)；(5)有消化道梗阻者； (6)患有严重的心脏病、肝肾疾病、代谢功能紊乱的患者；(7)患有癫痫或使用精神药物、镇静药物的患者； (8)患有糖尿病或其它糖皮质激素禁忌证的患者；(9)24小时内使用过止吐药物或化疗前24小时内已出现 呕吐或干呕者；(10)脑转移，有颅内高压所致呕吐或影响病情诉述及不良反应观察者；(11)对5一HL受体拮 抗剂过敏者；(12)有活动性感染者；(13)合并其他严重疾病，研究者认为不适合化疗者；(14)正在参加其他 新药临床研究者。 14试验设计本研究采用多中心、分层随机、双盲双模拟、自身交叉设计，分为3日、4日和5日给药方 案。本研究根据受试者情况进行分层随机人组(AB或BA组)。分层因素为化疗天数(3d和5d)、年龄( 65岁和65岁)、性别(男、女)以及首次化疗(是、否)。采用双盲双模拟法设计给予患者前后序贯的两个化 疗周期不同的止吐药物组合，A、B两组用药顺序对研究申办单位、研究人员及患者设盲。见图1。1th oycle：Palonosetron 025mg dl，3，o。plusK140DXM 10mg dl一32th cycles：cranisetr。n 3mg dl一3，。plusDxM lomgdl一3 lth oycle：Granisetmn 3mg dl一3，or plu8 BADXM lOmg dl一32th cycles：Palonosetmn O25”g dl，3，or plus DXM lOmg dl一3n2】40，lth cycle：Palonosetmn O25mg d1，3，5，or plusDxM lomgdl52th cycles：Gmnisetron 3mg dl一5，or plus DXM lOmg dl一5BA”2】401th cycle：Granisetron 3mg d15，。r plusDXM 10mg dl一52th cycles：Palonosetron 025mg dl，3，5，or plus DXM lOmg dl一5图1试验设计流程图15 给药方案盐酸帕洛诺司琼注射液(南京先声东元制药有限公司提供)及其模拟药物给药方案：盐酸 帕洛诺司琼注射液及其模拟药物，化疗第1天大约在化疗前30分钟单剂量静脉注射，给药时间不少于30秒 完成，不宜与其他药物混合，给药前后用生理盐水冲洗给药管道。第3、5天重复给药。盐酸格拉司琼注射液(由西南制药股份有限公司生产)及其模拟药物给药方案：盐酸格拉司琼注射液及 其模拟药物，用量为3mg，用2050ml的5葡萄糖注射液或09氯化钠注射液稀释后，于治疗前30分钟 静脉注射，给药时间应超过5分钟。第25天重复给药。地塞米松给药方法：筮厦全垦疸瘗鏖复皇蕴皇匡堂太金童型127地塞米松：接受不含地塞米松和强的松化疗方案的患者均需给予静脉注射DxM 10mgd，给药时问不少 于30秒完成，中重度致吐化疗期间全程给药。推荐化疗方案：包含且不限于以下方案。见表l。表l推荐的化疗方案除试验及对照药物、模拟药物及地塞米松外，患者在化疗周期第15日不接受其它任何化疗药物及止吐、镇静、精神药物和激素类治疗。止吐失败者(无效标准：呕吐5彬24小时，且1分钟之内的连续呕吐累计为1次呕吐)，可接受其它止吐、镇静药物治疗，不做具体规定，但需在病例报告表中注明。由于合并与 化疗胃肠道反应和止吐药物无关的并发疾病，需要接受合并药物治疗的患者，也需在病例报告表中注明。 16观察项目(1)患者接受每周期化疗前(7天内)、化疗后第57天需进行体格检查(包括血压、呼吸、 心率、体重、各系统情况等检查项目)、血象、肝肾功能、电解质和心电图的检查；在整个研究期间共完成如上 检查4次。(2)观察患者接受化疗药物当天的06、612、1218、1824小时及化疗后25日食欲、恶 心、呕吐的情况，并记录相应时段出现第一次呕吐的时间。(3)观察应用止吐药物后的头痛、便秘、腹泻、头 晕、疲劳、腹痛、失眠、口干、面部潮红、身体发热感、舌头麻木感、过敏、皮疹、锥体外系症状等5一HB受体拮抗 剂的不良反应及其它不良反应，并详细记录其症状、程度、出现时间、持续时间、处理情况及转归等。如出现 严重不良事件，主管医师应及时处理和记录，并立即上报研究负责者、伦理委员会、申办单位和药品监督管 理部门，并应向其他临床研究单位通报。 17评价标准疗效评价参照WHO标准。mdCINV疗效评价标准：急性期恶心、呕吐指化疗后5次，需静脉补液或全胃肠外营养24小时；度：出现危及生命的后果。1分钟之内发生的连续呕吐累 计为一次呕吐。0度定义为呕吐完全缓解，、度定义为呕吐控制失败。128筮也届全国疸瘗鏖复皇基息匡堂塞金童型不良反应参照CTCAE一30版本胃肠不良反应评价 18统计分析181揭盲和数据处理本研究拟进行两次揭盲，第一次揭盲是在盲态审核数据锁定后进行，本次揭盲只 用字母标明两组，并将数据库交统计分析人员按统计计划书要求进行统计分析。完成统计分析后，由统计 分析人员写统计分析报告。在交本试验的主要研究者撰写临床研究报告时，再进行第二次揭盲。由独立的 第三方承担生物统计工作，参与试验设计、方案实施，负责数据管理及统计分析，完成统计总结报告。 182统计分析采用SAS 913软件编程分析。对两组资料一般情况以及基线情况进行可比性分析。 其中，计量资料用检验，等级资料用wilcoxon检验，分类资料用z2检验或精确概率法。疗效评价比较采用 Fisher，s精确概率法。不良反应采用描述性统计分析。2结果21入纽情况及两组基线情况比较4个研究中心共人组92例患者，脱落6人(652)，剔除2人 (217)。剔除原因其中1例患者未证明止吐无效，加用方案禁止的其它止吐药；另外1例因第1周期对化 疗过敏终止治疗而剔除。各中心入组情况见表2。A、B两组人组前基线资料包括性别、年龄、既往治疗史 (手术、化疗、放疗、止吐药的使用)以及入组化疗方案选择均无差异(P005)，其中含顺铂化疗方案在AB 组和BA组分别占5116和5662。见表3。表2各中心完成病例及脱落情况性别P=06754(确切概率法)男20(4545)19(4043)女24(5455)28(5957)年龄(岁)z=163P=O1067is478096651381078范围(1968)(2872)手术史P=06769(确切概率法)无22(5000)21(4468)有22(5000)26(5532)放疗史P=10000(确切概率法)无34(7727)36(7660)有10(2273)11(2340)化疗史尸=o1427(确切概率法)无21(4773)30(6383)有23(5227)17(3617)是否用过止吐药JP=0093l f确切概室泱、筮也屋全垦痤瘗鏖复皇缝皇匡堂太金童型129一表31。1。_。I_。I_-I_-_-_-_-_-_-_-_二二-_-_-=-_二_二-_二二二二二二二一一两组病人一般资料的比较例()(续)堂一A-B组(n=44)BA组(n=47)组间比较尢21(4773)3l(6596)有23(5227)16(3404)化疗方案P：06698(确切概率法)NPO(000)lf217)GP7(1628)5(1087)DP9(2093)10(2174)Pemetrexed+DDP3(698)4f870)EPl(233)5(1087)VIP0(O00)O(O00)PEB2(465)1(217)其它21(4884)20(4348)22两组患者用药后呕吐情况及完全控制率盐酸格拉司琼注射液(A组)和盐酸帕洛诺司琼注射液(B 组)对急性期(第1天)呕吐的完全缓解率分别为7471和8182(P=O276)；对延迟期呕吐(第2。5 天)的完全缓解率分别为4598和6250(P=0034)；总完全缓解率分别为4138和5909(P= 0024)。合并两个周期A组和B组患者用药后第2天呕吐次数分别为043079和017o48(P= o010)，并且B组相对于A组，在多日化疗延迟期呕吐(第25天)的次数上以及呕吐完全缓解率上均有优 势，差异具有统计学意义(P005)。见表46。表4合并两个周期两组病人用药后化疗反应止吐完全缓解率的比较完全缓解(均达到0)时间周期用药人数率()组间比较P值A7273第1周期06255B7872A7674第l天第2周期04078B8537A7471合计O2761B8182A4091第1周期00365B6383A勉卯弱”：合记坞如毖5116第25天第2周期03882B256098A404598合计O0339B556250A163636第1周期0036lB285957A204651第l5天第2周期02848B舛钾钉盯昌8必钾邪虮盯罟8舭钉躬叭245854An 必合计BAn 嘶。 周 期BAm 样2 周 期BA计一砒B一盯2昌必钉钙甜盯鼹一弘乾M勰加M拍勉一们铂趵拍鳃钉趵一 鲳弘卯虬弘勰一n一 瞄一合一嗍130型坦鲣啦速鞋幽蕉燮龃查!全茎翌塑型型型坚竺型型型L1旷一鲴暗1 m聋#丁百再函面百o00时间用药凡i5111竺竺：二至三匪至三二二工80012702046第1天0()0200B88022049000A86O43079O0000030025700103第2天000200B88O170 48000A86O69100O0000030030700021第3天300B88028066O00000A8606009400000040021300335第4天0oo600B88041097000A86044081O00000300284O0045第5天O00200B8701404l000A86002022O0000020009903201第6天O00000000B8700000086000O00O000000()0A00010000第7天000B870000oo000000A430 0第1天第2周期B0 0A111504971合计B0 0A12271000C第1周期B1213A0 0第25天第2周期B0 0A11151000(合计B1114A1227第1周期1000IB1213A0 0第15天第2周期B0OAl115合计1000IB甜盯踞钳卵躬甜盯鼯舭卯钙甜盯981114第一周期含竺：黧ooo。A430 0第18天第2周期B410 0A87l115会计10000u，。B881114注：控制失败指指定时间内失败箜扛屋全国疸瘗鏖复皇缝皇医堂太金童型13123不良反应研究中观察到的主要不良反应包括便秘、腹胀、腹泻以及乏力等，两组间不良反应的发生率 相近，差异无统计学意义(P005)。无严重不良事件发生。见表7。表7两组病人不良反应发生人数及发生率3讨论CINV一直是化疗最常见的不良反应，其中以急性和延迟性cINV最为常见。顺铂、阿霉素等高危致吐 风险抗肿瘤药物会导致5095的化疗患者发生cINV。因此，有研究将单日顺铂化疗分为35天多日 化疗，以期降低cINV的发生率。但临床上发现多日化疗方案尽管在急性期cINV发生率有所下降，但延迟 期cINV发生率反而升高。目前对于高危致吐的多日化疗方案，帕洛诺司琼的疗效以及安全性报道较少。 本研究发现在含顺铂等高致吐性多日化疗方案中，对于急性期呕吐，帕洛诺司琼在呕吐的发生率以及完全 控制率上与格拉司琼相仿，但是对于延迟期呕吐，帕洛诺司琼具有明显优势，这与Feinbe曙等H1对于肺癌含 铂多日化疗中的研究结果一致。通过对照研究发现，在化疗的第1天，帕洛诺司琼(B组)患者与格拉司琼组(A组)在止吐的完全缓解 率(8182粥7471，P=0276)以及呕吐次数(022049郴044109，P=0205)，差异无统计学 意义；而在化疗的第25天，B组患者的呕吐次数上较A组明显减少，并且B组在止吐的完全缓解率上也 明显高于A组(6250强4598，P=o034)。究其原因，帕洛诺司琼是一种新型的长效5-HT，受体拮 抗剂，与5HL受体的亲和力至少是第1代5HT，受体拮抗剂的30倍1，血浆消除半衰期长达40小时帕1。 由此可见盐酸帕洛诺司琼对预防md-CINV的作用明显优于盐酸格拉司琼。有意思的是，当发生呕吐后，B 组和A组在止吐控制失败率上没有差异(P005)，提示5一HT3类药物在mdcINV中预防作用大于治疗 作用。在用药不良反应上，帕洛诺司琼主要引起的便秘、腹胀、腹泻以及乏力等反应，发生率较低，与格拉司琼 相仿。Einhom等3对帕洛诺司琼隔日给药的安全性和疗效进行了观察，共观察了41例睾丸癌患者，均接受 顺铂为基础的5日化疗方案。帕洛诺司琼在化疗第1、3、5天给药，剂量为025mg。结果显示帕洛诺司琼隔 日给药安全有效。Meta分析数据也证实帕洛诺司琼与第一代5一HT，拮抗剂相比，有良好的安全性1。同时 Yeh等一1研究发现，预防cINV使用帕洛诺司琼相对于昂丹司琼，可以减少由于CINV导致的人院率，节约医 疗资源。本研究在mdCINV观察上也存在一定局限性，观察表中过多关注于呕吐反应，而恶心反应未能充分记 录，近来Roscoe等n叫研究指出，帕洛诺司琼和格拉司琼在预防延迟性恶心方面疗效相仿，只有加用地塞米 松才能减轻延迟性恶心。因此有必要对研究数据进一步整理，分析延迟性恶心的发生率及治疗效果。综上所述，帕洛诺司琼对比格拉司琼在预防md-cINV尤其是延迟期呕吐反应方面显示出优势，用药方 便，不良反应轻，安全性高，值得临床进一步推广。参考文献1汤丽娜，林峰，姚阳注射盐酸帕洛诺司琼预防骨肉瘤大剂量化疗引起胃肠道反应的疗效观察中国肿瘤临床，2013，40(3)：168132箜也厦全国疸瘗鏖复皇姑息匡堂太会童型一1702李瑞超，郑丽君，邱红盐酸帕洛诺司琼与托烷司琼预防含大剂量顺铂方案化疗所致呕吐的疗效中华肿瘤杂志，2012，34(3)：228一Zjloth8。3 Schw且rtzbe喟L，MoDw C，Balu S，et a1Chemotlerapyinduced nausea and Vomiting粕d antiemetic pmPhyla】【is with palo“088tm“78rs“85HB receptor ant唧nists in patients with cancer treated wich 10w emetogenic chemotherapy in a hosp心outpatient setting in the United Statescurr Med Res 0pin，2011，27(8)：1613一16224FeinbeI售B，Gilmore J，Haislip S，et a1 Impact of initiating antiemetic pmphylaxis with palonosetmn Versus ondansetmn on 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