血脂治疗新循证概要PPT课件.ppt

血脂治疗领域的循证新进展 郑州大学第一附属医院心内科张菲斐 1 阿托伐他汀 辛伐他汀 普伐他汀BMY 氟伐他汀 洛伐他汀 西立伐他汀 可定 1991 1987 1993 2000 1996 1997 2003 他汀家族成长历程 2 针对特定的高危患者群 使他汀应用范围更广泛 ACS 老年人 糖尿病 高血压不仅仅与安慰剂对照 与常规治疗或活性药物对照 早期研究与安慰剂相比证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率 19944S1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS TexCAPSLIPID 2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHATLLT2003ASCOT LLA2004PROVEITALLIANCECARDSAtoZ 2005TNTIDEAL 在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者证实了更积极的他汀治疗能进一步获益 证实了他汀在卒中二级预防的作用首次证实了他汀治疗可以逆转斑块 SPARCLASTEROID2009COSMOS 他汀15年的不懈探索 奠定其抗动脉粥样硬化的重要地位 3 荟萃分析的结果58项临床试验 治疗者76359 安慰者71962 试验时间危险性降低 4 减少主要冠脉事件减少冠心病死亡率减少冠脉手术 PTCA CABG 需求减少中风减少总死亡率 丰富循证依据表明 应用他汀类药物治疗明确获益 5 他汀防治冠心病的作用机制 病理改变稳定斑块消退斑块病理生理改变胆固醇 LDL C 下降炎症降低 6 瑞舒伐他汀的主要循证证据 上游预防 防斑块产生 JUPITER研究 中游预防 防斑块进展 METEOR研究防治并举 促斑块消退 ASTEROID研究 COSMOS研究 7 JUPITER 他汀类用于一级预防的证明 评价瑞舒伐他汀的干预性研究JustificationfortheUseofstatinsinPrimaryprevention anInterventionTrialEvaluatingRosuvastatin RidkerPetal NEngJMed2008 359 2195 2207 8 3 5年 安慰剂 瑞舒伐他汀20mg 随机分组N 15000 入组4周 入选患者15 000名男性 年龄 50岁 和女性 年龄 60岁 无心肌梗死 卒中或动脉血运重建的病史LDL C 130mg dL 3 36mmol L 但通过测定CRP升高 2 0mg L 判定炎症反应增加 有CHD风险的受试者 主要终点随机分组后首次发生主要心血管事件的时间 心血管死亡 卒中 心肌梗死 因不稳定性心绞痛或动脉血运重建住院 次要终点包括评价全部死亡 非心血管死亡 发生2型糖尿病 静脉血栓事件 骨折和耐受性 长期 随机 双盲 安慰剂对照 平行组 多国参与的研究 JUPITER研究设计 9 JUPITER 在低危患者中再次证实降LDL C价值 无心梗 卒中 血运重建史LDL C 130mg dL Hs CRP 2mg L 瑞舒伐他汀20mg 主要终点事件降低44 LDL C降至55mg dL 10 11 JACC2008 51 15 1512 1524 2008年ACC ADA共识 为防治动脉粥样硬化 理论上所有人应控制LDL C在50mg dL 动物和人体的饮食和药物干预试验显示 LDL C降低的幅度与动脉粥样硬化病变的稳定和逆转有关 这进一步支持了LDL C 低一点 好一些 的观点 特别是在已经明确CVD的患者中 理论上 所有人都应该将LDL C维持在50mg dL的 新生儿 水平 以预防动脉粥样硬化 CVD患者也应该控制在类似低的水平 BrunzellJD etal JAmCollCardiol 2008 51 15 1512 24 12 METEOR 评价瑞舒伐他汀治疗对颈动脉内膜 中膜厚度的影响MeasuringEffectsonIntimaMediaThickness anEvaluationOfRosuvastatin CrouseJRIII etal EffectofrosuvastatinonProgressionofcarotidintima mediathicknessinlow riskindividualswithsubclinicalatherosclerosis theMETEORtrial JAMA2007 297 doi 10 1001 jama 297 12 joc70024 13 无CHD症状的患者 n 984 IMT最大值 1 2 3 5mm中度的高胆固醇血症男性 年龄介于45 70岁 女性 年龄介于55 70岁 METEOR 研究设计 瑞舒伐他汀40mg n 702 安慰剂 n 282 CIMT血脂安全性 CIMT安全性 血脂安全性 CIMT血脂安全性 血脂安全性 CIMT安全性 CIMT安全性 随访 周数 1 6 40 56 613 726 839 952 1065 1178 1291 13104 筛选 符合标准 2 4 3 2 CrouseJRetal CardiovascDrugsTher2004 18 231 238 CIMT 颈动脉内膜 中膜厚度 14 METEOR主要终点 颈动脉12个部位IMT最大值的变化速率瑞舒伐他汀与安慰剂相比 CrouseJR etal JAMA2007 297 doi 10 1001 jama 297 12 joc70024 15 由于METOR研究的结论 FDA批准了新的可定适应证 缓动脉粥样硬化进展11月 9日 2007 16 ASTEROID研究 AStudyToEvaluatetheeffectofRosuvastatinOnIntravascularultrasound Derivedcoronaryatheromaburden血管内超声评价瑞舒伐他汀治疗对冠状动脉粥样硬化病变的影响研究 Reference NissenSetal Effectofveryhigh intensitystatintherapyonregressionofcoronaryatherosclerosis TheASTEROIDtrial JAMA2006 295 13 1556 1565 注 瑞舒伐他汀40mg未在中国申请注册 17 ASTEROID 研究设计 注 瑞舒伐他汀40mg未在中国申请注册 18 研究终点 主要研究终点通过IVUS评估的两项终点 所评估的整段动脉中动脉粥样硬化病变体积百分比 PAV 的变化病情最严重的10mm节段中动脉粥样硬化病变总体积 TAV 变化次要研究终点采用IVUS评价时 所评估的整段动脉TAV变化血脂及脂蛋白水平自基线的百分比变化 PAV 动脉粥样硬化斑块体积百分比 TAV 动脉粥样硬化斑块总体积 Ref NissenSetal JAMA2006 295 13 1556 1565 注 瑞舒伐他汀40mg未在中国申请注册 19 平均的基线血脂水平 Ref NissenSetal JAMA2006 295 13 1556 1565 注 瑞舒伐他汀40mg未在中国申请注册 20 LDL C 低密度脂蛋白胆固醇 HDL C 高密度脂蛋白胆固醇 TC 总胆固醇 在整个治疗期间以时间进行均数加权 p 0 001 LDL C HDL C TC 以及LDL C HDL C之比的百分比变化 Ref NissenSetal JAMA2006 295 13 1556 1565 注 瑞舒伐他汀40mg未在中国申请注册 21 终点分析 动脉粥样硬化病变体积百分比 PAV 的中位数变化 Ref NissenSetal JAMA2006 295 13 1556 1565 注 瑞舒伐他汀40mg未在中国申请注册 22 Ref NissenSetal JAMA2006 295 13 1556 1565 终点分析 关键IVUS参数的变化 注 瑞舒伐他汀40mg未在中国申请注册 24 ASTEROID研究中采用IVUS显示瑞舒伐他汀治疗的动脉粥样硬化病变消退的实例 图像由Cleveland临床血管内超声中心实验室授权 注 瑞舒伐他汀40mg未在中国申请注册 25 ASTEROID与REVERSAL研究 26 REVERSAL研究 阿托伐他汀阻断动脉粥样硬化进展 阿托伐他汀80mg 日 普伐他汀40mg 日 P 0 02 斑块体积变化 TAV 与基线相比 P 0 001 与基线相比 P 0 98 JAMA2004 291 1071 1080 27 IVUS研究中 平均LDL C与动脉粥样硬化病变体积百分比 PAV 变化之间的关系 斑块逆转 28 强化降低LDL C可以使冠脉管腔扩大 29 常规剂量的瑞舒伐他汀可否逆转动脉斑块 30 COSMOS研究冠状动脉粥样硬化研究采用血管内超声测定瑞舒伐他汀在日本患者中的作用COronaryatheroscerosisStudyMeasuringeffectsOfrosuvastatin 评价瑞舒伐他汀2 5 20mg治疗76周对CHD和高胆固醇血症的日本患者动脉粥样硬化斑块的影响采用血管内超声 IVUS 测定斑块体积的进展 31 COSMOS研究 亚洲人群中瑞舒伐他汀常规剂量2 5 20mg显著逆转斑块 瑞舒伐他汀的平均日治疗剂量 16 9mg CircJ2009 73 2110 7 瑞舒伐他汀尚未在中国取得逆转动脉粥样硬化斑块的适应症 32 COSMOS研究 斑块逆转的实例 女性 53岁IVUS的变化 基线 76周 CircJ2009 73 11 2110 7 33 COSMOS研究 临床启示 首个验证他汀类药物常规剂量在亚洲人群中真正逆转动脉粥样硬化斑块的研究在亚洲人群中 瑞舒伐他汀常规剂量2 5 20mg即可显著逆转动脉粥样硬化斑块 平均斑块体积减少5 1 P 0 001 整个研究期间 瑞舒伐他汀2 5 20mg耐受性良好 34 他汀治疗真正逆转斑块的机制探讨 35 发表在Circulation上的一篇他汀研究荟萃分析表明 当他汀类药物显著降低LDL C且同时升高HDL C达7 5 时 才能真正逆转动脉粥样硬化斑块 此研究荟萃覆盖2 528例患者 BallantyneCM etal Circulation 2008 117 19 2458 66 2 36 强效降LDL C 适度升高HDL C方可真正逆转动脉粥样硬化斑块 60 50 40 30 20 10 0 10 20 30 LDL C HDL C 自基线变化的百分比 53 15 46 3 2 9 瑞舒伐他汀 阿托伐他汀 只有在强效降低LDL C基础之上 同时升高HDL C达到一定水平 7 5 才能真正逆转动脉粥样硬化斑块的效应 REVERSALvsASTEROID JAMA2004 291 1071 1080JAMA2006 295 13 1556 65 注 瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册 瑞舒伐他汀尚未在中国取得逆转动脉粥样硬化斑块的适应症 37 TakaymaT etal CircJ2009 73 2110 7 COSMOS研究 在亚洲人群中瑞舒伐他汀常规剂量2 5 20mg有效降低LDL C并升高HDL C 瑞舒伐他汀尚未在中国取得逆转动脉粥样硬化斑块的适应症 38 临床医生应用他汀的主要顾虑 药物的安全性癌症 自杀等可能增加肝功能损害肌病发生大剂量他汀不安全长期服用他汀费用太高PCI已花费很大合并用药使医疗费用难承受 39 最近发表的活性药物对照研究 以及Lancet发表CTT分析一致显示 他汀治疗在显著降低心血管死亡率和事件发生率同时 不会增加非心血管死亡率不会增加自杀 癌症和老年痴呆显著降低缺血性卒中 不会增加脑出血 40 0 0 0 5 1 0 1 5 2 0 2 5 3 0 20 30 40 50 60 70 LDL C的降低幅度 氟伐他汀 20 40 80mg 瑞舒伐他汀 5 10 20 40mg 洛伐他汀 20 40 80mg 阿托伐他汀 10 20 40 80mg 辛伐他汀 40 80mg ALT 3 ULN的发生率 瑞舒伐他汀安全性良好 ALT 正常上限的3倍 LDL C的降低程度 ALT持续升高 ALT连续两次 3倍正常上限BrewerHAmJCardiol2003 92 Suppl 23K 29KDavidsonMExpOpinDrugSaf2004 3 6 547 557 41 0 0 0 5 1 0 1 5 2 0 2 5 3 0 20 30 40 50 60