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类风湿关节炎治疗理念 1 前言类风湿关节炎的病因及发病机理尚不清楚 目前仍无根治方法 但早期 正规治疗能使绝大多数病人病情得到完全缓解 正常生活 虽然不能治愈 但就目前的治疗方法和策略完全能够达到带病生存 即终身伴随性疾病的目的 2 治疗目标1 完全缓解 无关节肿痛 血沉正常 2 疾病低活动度 关节评分DAS28 2 6 3 SmolenJS etal AnnRheumDis 2013Oct25 doi 10 1136 annrheumdis 2013 204573 Epubaheadofprint 84 Lancet 2012 378 1712 1720 Swefottrial 85 AnnRheumDis 2013 72 72 78 tREACHtrial 86 ArthritisRheum 2012 64 2824 2835 TEAR 87 AnnRheumDis 2013 72 851 857 NEO RACo研究 88 NEnglJMed 2013 369 307 318 4 Swefot研究设计 vanVollenhovenRF etal Lancet 2012May5 379 9827 1712 1720 Swefot研究是一项随机 非双盲 平行分组的临床研究 在对MTX反应不佳的早期RA患者中 比较传统DMARDs联合和生物制剂联合MTX的疗效 5 Swefot研究结果 1 vanVollenhovenRF etal Lancet 2012May5 379 9827 1712 1720 无论是2年时的ACR反应还是EULAR反应 两治疗组均无显著差异 6 Swefot研究结果 2 传统治疗组的影像学进展 24月时校正的Sharp评分自基线的改变 较生物制剂治疗组更为显著 7 23vs4 00 P 0 009 7 Swefot研究结论 对于MTX治疗失败的患者 添加英夫利西单抗治疗是一种有效的选择 尽管24月时接受英夫利西单抗治疗患者的影像学进展更为缓慢 但24个月时英夫利西单抗的临床疗效并未显著优于传统DMARDs联合治疗 且费用昂贵 选择时应权衡利弊 因此 对于MTX治疗失败的早期RA患者 添加其他DMARDs HCQ和SSZ 是一种合适的治疗选择 8 tREACH研究 三联治疗早期RA的疗效优于MTX单药 研究目的 使用tREACH试验的一年数据 在早期RA患者中 评价 三联DMARDs和MTX单药治疗以及 口服糖皮质激素 GCs 桥接疗法和单剂GCs肌肉注射的疗效 研究方法 入选tREACH 随机单盲的临床试验 的早期RA患者281例 根据Visser预测模型 如果进展为持续性关节炎的可能性 70 则患者纳入本研究 随机分组治疗A DMARDs三联 MTX25mg SSZ2000mg HCQ400mg 联合肌注GCs B DMARDs三联联合口服GCs递减治疗 C MTX25mg联合口服GCs递减治疗 所有三组患者均采用严密控制策略 每3个月进行疾病活动度评价并相应调整治疗 评价随时间变化的DAS和HAQ改善情况 AnnRheumDis 2013 72 72 78 9 tREACH研究 三联治疗早期RA的疗效优于MTX单药 研究结果 A组91例 B组93例 C组97例 女性患者占68 平均病程为166天 95 CI 156 177 三个月时 三联治疗组的疗效优于MTX单药组 校正基线特征后 12个月时三联治疗对DAS的改善优于MTX单药治疗组 P 0 044 12个月时两种GCs桥接治疗对于HAQ和DAS的改善无显著差异 研究结论 在早期RA患者中 12个月时DMARDs三联治疗的疗效优于MTX单药 AnnRheumDis 2013 72 72 78 10 TEAR研究设计 ArthritisRheum 2012 64 2824 2835 TEAR研究是一项为期2年的随机双盲研究 采用2X2析因设计 在早期RA患者中 评价添加依那西普能否改善2年时的治疗结局 11 TEAR研究结果 24周时 初始联合治疗组较升级联合治疗组可显著降低DAS28 ESR评分 4 6vs3 6 P 0 0001 两种联合方案之间无差异 在48至102周期间 不论哪种联合方案 初始联合治疗组与升级联合治疗组的DAS28 ESR评分均无差异 3 2vs3 2 P 0 75 ArthritisRheum 2012 64 2824 2835 12 TEAR研究结论 在48 102周期间 MTX HCQ SSZ联合组与MTX联合依那西普组的DAS28 ESR评分无差异 无论是初始联合治疗还是升级联合治疗 对早期RA患者 在初始MTX治疗的基础上 添加HCQ和SSZ或依那西普都是一种有效的治疗策略 ArthritisRheum 2012 64 2824 2835 13 MTX HCQ SSZ三联治疗与MTX 依那西普的疗效比较 一项为期48周的多中心 双盲 非劣效性研究 每6周检测实验室指标和不良事件 入组时和每12周进行HAQII调查 并评价关节疾病活动度和疼痛 入组时和每24周计算DAS28评分 24周时DAS28降低 1 2则维持原治疗方案 如DAS28减少不足1 2则转换为另一种治疗方案 如果出现了不能耐受的副作用 SSZ减量至1g 天 NEnglJMed 2013 369 307 318 14 MTX HCQ SSZ三联的临床疗效不劣于MTX 依那西普 NEnglJMed 2013 369 307 318 48周时两组DAS28自基线的降低差异为0 17 0 15 三联治疗降低DAS28评分的程度不劣于MTX 依那西普治疗 差异95 可信区间的上限0 41低于既定的非劣效性界值0 60 15 两组需要转换治疗的患者比例相当 NEnglJMed 2013 369 307 318 24周时两组DAS28均较基线显著降低 P 0 001 两组由于反应不佳而转换为另一方案治疗的患者比例相当 三联组为27 0 44 163 MTX 依那西普组为26 7 44 165 转换治疗后 48周时患者的DAS28自基线显著降低 P 0 001 16 研究结论 NEnglJMed 2013 369 307 318 在MTX反应不佳的活动性RA患者中 MTX HCQ SSZ三联治疗的临床获益不劣于MTX 依那西普 17 NEnglJMed 2013 369 384 385 18 BeSt研究 AnnRheumDis2011 70 1039 1046 19 治疗特色 周期联合 免疫调节 新理念 新方法 20 治疗方案强化治疗 是关键维持治疗 是灵魂 21 一 强化治疗 在最短的时间内达到上述目标 1 非甾体抗炎药美洛昔康 乐松 醋氯酚酸 西乐葆 依托考昔等特点 是基础用药 有消炎镇痛作用 主要副作用有胃肠反应 达到目标后可停用 2 激素强的松 得宝松 甲强龙等特点 可以快速消除炎症镇痛 改善症状 价格便宜但要承担较多药物的副作用 作为桥治疗是很好的手段 但尽可能短期使用 尽早停药 3 生物制剂益赛普 强克 恩利 类克 修美乐和雅美罗等 特点 迅速缓解病情 副作用小 是治疗中目前最好的选择 但价格较贵 部分患者可能无效 如果经济条件允许 可长期应用 22 二 维持治疗 在治疗达标后维持长期临床缓解 1 DMARDs为缓解病情药物 主要药物有甲氨蝶呤 来氟米特 环磷酰胺 霉酚酸酯 硫唑嘌呤 柳氮磺胺吡啶和硫酸羟氯喹等特点 起效慢 一般需三个月 需长期服用 要周期联合 但可根据病情进行上下台阶增减用量 部分病人可以停药 但要长期随访观察 2 生物制剂益赛普 强克 恩利 类克 修美乐和雅美罗等特点 迅速缓解病情 副作用小 可长期应用 如果经济条件允许是目前维持治疗中最好的选择 如一种生物制剂无效可以转换为另一种 仍然有效 但要严密随访排查感染和其它疾病 23 RA的治疗策略 探索减药和停药的策略 24 发作型 约占15 左右 疾病活动度 时间 25 间断发作型 可间隔多年 疾病活动度 时间 26 持续进展型 大多数 疾病活动度 时间 27 RA治疗上下台阶策略 RA的治疗策略 快 慢 上下台阶策略 28 轻度患者上台阶策略 RA的治疗策略 快 1 2 3 4 2 6 DAS28 3 2 DAS28 2 6 上台阶时每三周至三个月评估一次 2种DMARDs DAS28 2 6 3种DMARDs DAS28 2 6 3种以上DMARDs 每三周至三个月上一个台阶 1种DMARDs 29 轻度患者下台阶策略 RA的治疗策略 慢 1 2 3 4 下台阶时每三个月评估一次 每半年下一个台阶 DAS28 2 6 3种以上DMARDs DAS28 2 6 3种DMARDs DAS28 2 6 2种DMARDs DAS28 2 6 直至停药 注意 任何下台阶时段病情复发 可重新上台阶治疗 1种DMARDs 30 中重度患者下台阶策略 RA的治疗策略 1 2 3 4 DAS28 3 2 3种以上DMARDs 下台阶时每三个月评估一次 每六个月下一个台阶 注意 争取在三个月内使患者达到临床缓解 DAS28 2 6 3种DMARDs 病情复发 临床缓解 DAS28 2 6 2种DMARDs DAS28 2 6 1种DMARDs 31 中重度患者下台阶策略的原则 快速达到目标化治疗初期就采用2 3种DMARDs药物联合治疗必要时可以增加小剂量激素和生物制剂争取三个月内达到临床缓解减药时先减激素和生物制剂 病情稳定半年以上 再减DMARDs药物 RA的治疗策略 32 上下台阶策略解决的问题 临床医师减药和停药的时机问题 上下台阶策略的优点 有效地避免了盲目联合 过度用药 RA的治疗策略 33 随诊计划 严密随访是治疗RA的关键 患者应 三周 随诊一次 每次就诊需进行DAS28评分 半年后可