经验性治疗院内血流感染的药效学模拟研究ppt课件.ppt

1 经验性治疗院内血流感染的药效学模拟研究 来自OPTAMA项目的报道 MaglioDetal ClinTher 2005 27 1032 1042 2 起始不充分治疗 院内血流感染 病原体对抗菌药物耐药 据估计 在美国 每年有25万住院患者发生血流感染死亡率达35 平均治疗费用达4万美元 例 血流感染是住院患者的重要死亡因素 导致起始不充分治疗的原因 抗菌药物给药剂量不合理 增加患者病死率 因此 血流感染患者起始经验性抗菌药物的选择应综合考虑病原体对抗菌药物的敏感性特点及抗菌药物的药效学特点 OPTAMA项目通过抗菌药物耐药监测及抗菌药物药效学模拟研究 为临床医生提供最佳给药方案 本研究主要报道了抗菌药物治疗院内血流感染的药效学模拟研究结果 MaglioDetal ClinTher 2005 27 1032 1042 研究方法 MonteCarlo模拟法 比较不同抗菌药物对某细菌的杀菌效果时 MCS需要的数据包括药代动力学数据 如表观分布容积 清除率 血浆蛋白结合率 和药效学数据 如MIC MCS的结果一般表达为对特定MIC的目标达成率或对MIC群体达到某一目标累积反应分数 CFR MCS通过比较特定MIC的目标达成率或CFR的大小 从而评价最佳给药方案能达到最高目标达成率或CFR 90 的给药方案可能是感染性疾病经验性治疗的合理选择 因为该方案可以取得最大杀菌效果 张波等 中国药学杂志 2008 43 4 241 4 1998年 美国抗菌药物研究专家Dr DmsanoGL首先将MonteCarlo模拟法 MCS 引入了抗菌药物的领域 随后MCS在抗菌药物药代动力学和药效学领域得到了广泛的使用 MCS在抗菌药物药效学评估的应用 本研究采用特定MIC的目标达成率 90 作为血流感染经验性治疗的药物选择标准 研究方法 MCS所需数据的计算 药代动力学数据 药代动力学数据来自已发表的在健康志愿者体内进行的研究MIC值 初始MIC数据来自2003年的MYSTIC监测项目结果包括受试药物对导致院内血流感染的主要致病菌 包括金黄色葡萄球菌 凝固酶阴性葡萄球菌 组或草绿色链球菌 肺炎链球菌 肠杆菌属 大肠埃希菌 克雷伯菌属 铜绿假单胞菌及粘质沙雷菌的MIC值随后根据2002年SENTRY监测项目报告的院内血流感染致病菌的流行病学数据计算加权MIC值 详细结果见下表 MaglioDetal ClinTher 2005 27 1032 1042 抗菌药物对导致血流感染常见致病菌的MIC值分布 1 致病菌包括金黄色葡萄球菌 凝固酶阴性葡萄球菌 组或草绿色链球菌 肺炎链球菌 肠杆菌属 大肠埃希菌 克雷伯菌属 铜绿假单胞菌及粘质沙雷菌 因对应的百分比较小 其数值已归整到相邻的结果中 MaglioDetal ClinTher 2005 27 1032 1042 抗菌药物对导致血流感染常见病原体的MIC值分布 2 MaglioDetal ClinTher 2005 27 1032 1042 7 研究方法 药效学评估参数 抗菌药物的杀菌活性类型 抗菌药物的杀菌活性主要有两种类型浓度依赖性 即药物浓度越高 杀菌作用越强 如氨基糖苷类和氟喹诺酮类时间依赖性 此类抗菌药物的杀菌活性主要与药物浓度超过MIC的时间 T MIC 相关 如 内酰胺类药效学评估 预测时间依赖性抗菌药物头孢他啶1g或2gq8h 头孢吡肟1g或2gq12h 哌拉西林 他唑巴坦3 375gq6h或4 5gq8h 美罗培南1gq8h及亚胺培南500mgq6h或1gq8h不同 T MIC值的目标达成率预测浓度依赖性抗菌药物环丙沙星400mgq8h或q12h不同AUC MIC值的目标达成率 MaglioDetal ClinTher 2005 27 1032 1042 研究方法 药效学评估标准 MaglioDetal ClinTher 2005 27 1032 1042 设定头孢他啶 头孢吡肟 哌拉西林 他唑巴坦T MIC时间达50 美罗培南 亚胺培南T MIC时间达40 环丙沙星AUC MIC比值达125时具有杀菌效应 具杀菌效应的 T MIC值或AUC MIC值 01 具杀菌效应 T MIC值或AUC MIC值的目标达成率 02 目标达成率 90 是CLSI测定MIC临界值的公认指标 给药方案能获得具杀菌效应的 T MIC值或AUC MIC值且其特定值的目标达成率 90 理想的起始经验性治疗药物 选择有效抗菌药物 选择理想经验性治疗药物 研究结果 抗菌药物达杀菌效应特定值的目标达成率 环丙沙星及低剂量头孢他啶获得杀菌效应的目标达成率 90 因此不能作为血流感染的起始经验性治疗药物 结果分析时 不包含耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 MRSA 和凝固酶阴性葡萄球菌 MRCNS MaglioDetal ClinTher 2005 27 1032 1042 可作为血流感染的起始经验性治疗药物中亚胺培南的杀菌活性最强 亚胺培南500mgq6h 亚胺培南1gq8h 头孢吡肟2gq12h 美罗培南1gq8h 头孢吡肟1gq12h 哌拉西林 他唑巴坦3 375gq6h 哌拉西林 他唑巴坦4 5gq8h 头孢他啶2gq8h 目标达成率 与其他抗菌药物相比 亚胺培南获得杀菌效应的目标达成率最高 结果分析时 不包含耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 MRSA 和凝固酶阴性葡萄球菌 MRCNS MaglioDetal ClinTher 2005 27 1032 1042 12 6种抗菌药物 头孢他啶 头孢吡肟 哌拉西林 他唑巴坦 美罗培南 亚胺培南及环丙沙星 治疗血流感染的药效学评估低剂量头孢他啶及环丙沙星获得杀菌效应的目标达成率 90 因此不能作为血流感染的起始经验性治疗药物可作为血流感染起始经验性治疗的抗菌药物及其最佳给药方案为 亚胺培南500mgq6h 头孢吡肟2gq12h 美罗培南1gq8h 哌拉西林 他唑巴坦3 375gq6h 头孢他啶2gq8h其中 亚胺培南500mgq6h获得杀菌效应的目标达成率最高 MaglioDetal ClinTher 2005 27 1032 1042 13 对于时间依赖性抗菌药物 随着药物在体内T MIC时间的增加 其杀菌效应也随之增加虽然本研究设定头孢他啶 头孢吡肟 哌拉西林 他唑巴坦T MIC时间达50 美罗培南 亚胺培南T MIC时间达40 时具有杀菌效应但其他研究显示 对于时间依赖性抗菌药物 40 或50 T MIC是不够的其他研究显示 头孢菌素类药物的T MIC时间需大于70 才能获得良好的临床有效率实验室研究也显示 对病原体显示无生物后效应 PAE 的 内酰胺类药物 只有在T MIC时间达90 100 才能获得最大杀菌效应 因此 抗感染治疗时应选择具较高 T MIC的抗菌药物 即当T MIC时间大于40 或50 时 对应的目标达成率仍 90 的药物 随着 T MIC的增加 头孢菌素的临床有效率也随之增加 研究显示 随着病原体MIC值的增加 头孢哌酮在患者体内的 T MIC随之降低 当 T MIC 70时 头孢哌酮治疗肿瘤患者的临床疗效仅27 而当 T MIC 100时 头孢哌酮治疗肿瘤患者的临床疗效高达86 数据来自BolivarR等的一项临床研究 旨在评估头孢菌素治疗肿瘤患者的临床疗效 TurnidgeJD ClinicalInfectiousDiseases1998 27 10 22 对病原体无PAE的 内酰胺类药物 只有在T MIC时间达90 100 才能获得最大杀菌效应 实验室研究显示 对病原体显示无生物后效应 PAE 的 内酰胺类药物 只有在T MIC时间达90 100 才能获得最大杀菌效应而对病原体显示有PAE的 内酰胺类药物则需达到50 60 TurnidgeJD ClinicalInfectiousDiseases1998 27 10 22 16 当T MIC时间大于40 或50 时 哪些受试药物对应的目标达成率仍 90 MaglioDetal ClinTher 2005 27 1032 1042 Assuch itmaybeconservativetoavoiddosageregimensthatdonotretainhighlikelihoodofachievinggreaterpharmacodynamicexposures 因此 应避免使用在高 T MIC时 目标达成率 90 的抗菌药物 随着T MIC时间的增加 抗菌药物相对应的目标达成率逐渐下降 T MIC时间 目标达成率 结果分析时 不包含耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 MRSA 和凝固酶阴性葡萄球菌 MRCNS 随着T MIC时间的增加 抗菌药物相对应的目标达成率呈下降趋势 MaglioDetal ClinTher 2005 27 1032 1042 当T MIC时间大于40 时亚胺培南相对应的目标达成率仍 90 T MIC时间 目标达成率 结果分析时 不包含耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 MRSA 和凝固酶阴性葡萄球菌 MRCNS 当T MIC时间大于40 时 亚胺培南相对应的目标达成率在92 以上 MaglioDetal ClinTher 2005 27 1032 1042 当T MIC大于60 时美罗培南相对应的目标达成率 90 T MIC时间 目标达成率 结果分析时 不包含耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 MRSA 和凝固酶阴性葡萄球菌 MRCNS 亚胺培南在不同T MIC时间相对应的目标达成率均高于美罗培南 且随着T MIC时间的增加 两者目标达成率的差异逐渐增加 MaglioDetal ClinTher 2005 27 1032 1042 当T MIC大于50 时头孢他啶相对应的目标达成率 90 T MIC时间 目标达成率 结果分析时 不包含耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 MRSA 和凝固酶阴性葡萄球菌 MRCNS 当T MIC时间大于20 时 亚胺培南相对应的目标达成率均高于头孢他啶 且随着T MIC时间的增加 两者目标达成率的差异逐渐增加 MaglioDetal ClinTher 2005 27 1032 1042 当T MIC大于70 时头孢吡肟相对应的目标达成率 90 T MIC时间 目标达成率 结果分析时 不包含耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 MRSA 和凝固酶阴性葡萄球菌 MRCNS 当T MIC时间大于20 时 亚胺培南相对应的目标达成率均高于头孢他啶 且随着T MIC时间的增加 两者目标达成率的差异逐渐增加 MaglioDetal ClinTher 2005 27 1032 1042 当T MIC大于70 时哌拉西林 他唑巴坦相对应的目标达成率 90 T MIC时间 目标达成率 结果分析时 不包含耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 MRSA 和凝固酶阴性葡萄球菌 MRCNS 亚胺培南在不同T MIC时间相对应的目标达成率均高于哌拉西林 他唑巴坦 且随着T MIC时间的增加 两者目标达成率的差异逐渐增加 MaglioDetal ClinTher 2005 27 1032 1042 23 随着T MIC时间的增加 抗菌药物相对应的目标达成率逐渐下降 但亚胺培南是唯一一种目标达成率始终 90 的抗菌药物 MaglioDetal ClinTher 2005 27 1032 1042 对于时间依赖性抗菌药物 40 或50 T MIC是不够的 尤其是治疗重症感染患者时 应达到60 70 T MIC具较高 T MIC的抗菌药物可能预防或延迟耐药的发生因此 选择起始经验性抗菌药物时应避免使用在高 T MIC时 目标达成率 90 的药物 24 MaglioDetal ClinTher 2005 27 1032 1042 noTe 以上结果分析时 导致血流感染的病原体均不包含耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 MRSA 凝固酶阴性葡萄球菌 MRCNS 和肠球菌当MRCNS纳入分析时 所有抗菌药物获得杀菌效应的目标达成率下降9 1 仅亚胺培南和大剂量头孢吡肟的目标达成率 90 当MRSA纳入分析时 MRSA检出率每增加10 抗菌药物的目标达成率下降3 4 因此 若怀疑MRSA或MRCNS感染 建议采用万古霉素或利奈唑胺治疗因未能得