35-第-精神与中枢神经系统疾病用药二

第十一章-精神与中枢神经系统疾病用药（二）第一节 精神与中枢神经系统疾病用药磷苯妥英钠：苯妥英的磷酸酯类前药，比苯妥英钠有更高的水溶解度和更合适的pH，肌肉注射吸收迅速，并且很快被体内磷酸酯酶代谢为苯妥英而起效。2.二苯并氮类药物二苯并氮类：卡马西平是该类药物中第一个上市的药物。最初用于治疗三叉神经痛，因为它的化学结构与三环类的抗抑郁药有相似性，后来发现有很强的抗癫痫作用。卡马西平主要用于癫痫的部分性发作或其他全身性发作。奥卡西平：卡马西平的10-酮基衍生物，可阻断脑内电压依赖性的钠通道，也有很强的抗癫痫活性。汇总抗癫痫药物：巴比妥类和二苯并氮类。1.巴比妥类：5，5-二取代的环丙二酰脲类。 戊巴比妥、司可巴比妥：中、短效型催眠药。 硫喷妥：2位碳上氧原子被硫取代，脂溶性增加。起效快，但持续时间短。 苯妥英钠：非线性药代动力学（帕罗西汀、头孢曲松）。 磷苯妥英钠：苯妥英的磷酸酯类前药，肌肉注射吸收迅速。2.二苯并氮类：卡马西平（第一个上市）、奥卡西平。三、抗精神病药物3大类：吩噻嗪类、其他三环类和其他结构类1.吩噻嗪类吩噻嗪类药物的基本结构为：硫氮杂蒽母核代表药物：氯丙嗪，治疗以兴奋症为主的精神病，主要副作用是锥体外系作用。氯丙嗪等吩噻嗪类抗精神病药物，遇光会分解，生成自由基，并与体内一些蛋白质作用，发生过敏反应。 患者在服用氯丙嗪后，在日光照射下皮肤会产生红疹，称为光毒化过敏反应。 氯丙嗪及其他吩噻嗪药物的毒副作用之一。 服用氯丙嗪等药物后应尽量减少户外活动，避免日光照射。2位引入吸电子基团时可增强活性。氯丙嗪2位氯被吸电子作用更强的三氟甲基取代，抗精神病活性增强，如三氟丙嗪的作用活性为氯丙嗪的4倍。抗精神病活性与2位取代基的吸电子性能成正比。2位取代基影响活性顺序CF3ClCOCH3HOH。2位乙酰基取代可降低毒性和副作用，如乙酰丙嗪作用弱于氯丙嗪，但毒性亦较低。吩噻嗪母核上的氮原子（10位）的取代基对活性的影响很大，10位N以哌嗪取代的侧链作用最强，奋乃静、氟奋乃静的活性都要比氯丙嗪强十几倍到几十倍。氟奋乃静的作用时间只能维持一天，利用其侧链上的伯醇基，制备其长链脂肪酸酯类的前药，前药在注射部位贮存并缓慢释放出氟奋乃静，可使药物维持作用时间延长，如庚氟奋乃静。吩噻嗪环S和N的电荷密度大，易被氧化，在空气或日光中放置，渐变为红色。氯丙嗪的红疹？注射液中需加入对氢醌、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或维生素C等抗氧剂，以阻止氧化变色。2.其他三环类药物吩噻嗪（硫氮杂蒽类）环上10位N被C取代，则得到噻吨类（硫杂蒽类）。硫杂蒽衍生物母核多与侧链以双键相连，几何异构体。若2位取代基与侧链在同侧，称为顺式（cis-）异构体，又称Z型；2位取代基与侧链在异侧，称为反式（trans-）异构体，又称E型。顺式异构体的抗精神病活性大于反式异构体。氯普噻吨对精神分裂症和神经官能症疗效较好、 作用比氯丙嗪强，毒性也较小。氯普噻吨的侧链以羟乙基哌嗪取代，得到活性更强的珠氯噻醇，作用与氟哌啶醇相同。氟哌噻吨：2位以三氟甲基取代的衍生物，其活性超过珠氯噻醇。将吩噻嗪分子的硫原子或氮原子以甲亚胺基取代，得到二苯并二氮类和二苯并硫氮类药物，其代表药物为氯氮平和氯噻平。氯氮平口服后经历中等程度的首过效应，生物利用度约为50%。氯氮平在体内代谢广泛，代谢酶为CYP3A4，主要代谢产物为去甲基氯氮平和氯氮平-N-氧化物。将氯噻平分子中的硫以氧取代得到洛沙平，药理机制、临床疗效和不良反应均与传统抗精神病药氯丙嗪相近。阿莫沙平是洛沙平的脱甲基代谢物，通过抑制脑内突触前膜对去甲肾上腺素的重摄取产生较强的抗抑郁作用，临床上用作抗抑郁药。代谢产物7-羟基阿莫沙平和8-羟基阿莫沙平均有抗抑郁活性。3.其他结构药物利培酮：运用骈合原理设计的非经典抗精神病药物。利培酮口服吸收完全，在肝脏受CYP2D6酶催化，生成活性代谢产物帕利哌酮和N-去烃基衍生物。原药半衰期只有3小时，但主要活性代谢物帕利哌酮的半衰期长达24小时。帕利哌酮药用外消旋体。齐拉西酮：根据骈合原理而设计的非经典抗精神病药。分子中氧代吲哚乙基在与3-苯并异噻唑基哌嗪连接后，对D2和5-HT1A受体都具有高亲和力。汇总抗精神病药物：吩噻嗪、其他三环和其他结构类。1.吩噻嗪类：基本结构硫氮杂蒽母核。氯丙嗪，治疗以兴奋症为主的精神病，主要副作用是锥体外系作用。光毒化过敏反应。2位乙酰基取代可降低毒性，如乙酰丙嗪作用弱，毒性低。吩噻嗪母核氮以哌嗪链取代，如奋乃静、氟奋乃静。氟奋乃静的作用时间只能维持一天，其长链脂肪酸酯类的前药庚氟奋乃静，可使药物作用时间延长（长链延长时间）。2.其他三环类：噻吨（硫杂蒽），氯普噻吨、珠氯噻醇、氟哌噻吨。3.其他结构类：利培酮和齐拉西酮：运用骈合原理设计的非经典抗精神病药。四、抗抑郁药2类：去甲肾上腺素重摄取抑制剂5-羟色胺重摄取抑制剂1.去甲肾上腺素重摄取抑制剂（1）二苯并氮类丙米嗪是二苯并氮类抗抑郁药。丙米嗪可完全由胃肠道吸收，主要代谢是通过CYP2D6代谢成2-或10-羟化代谢产物和通过CYP2C19和CYP1A2代谢成N-去甲基化的地昔帕明，地昔帕明也是去甲肾上腺素重摄取抑制剂。丙米嗪或地昔帕明的失活：主要通过变成2-羟基代谢物后再与葡萄糖醛酸结合。氯米帕明：丙米嗪2位引入氯原子的抗抑郁药物，特点：起效快，同时抗焦虑。肝脏代谢，生成活性代谢物去甲氯米帕明，亦具有抑制去甲肾上腺素重摄取的作用。（2）二苯并庚二烯类代表药物：阿米替林。阿米替林具有双苯并稠环共轭体系，并且侧链含有脂肪族叔胺结构，对日光较敏感，易被氧化，故需避光保存。阿米替林活性代谢产物去甲替林，抗抑郁作用比丙咪嗪强，可改善患者的情绪。（3）二苯并噁嗪类代表药物：多塞平。两个几何异构体：E型（trans-）和Z型（cis-）。多塞平：85：15的E型和Z型异构体混合物。E型异构体抑制去甲肾上腺素重摄取活性较优；Z型异构体抑制5-羟色胺重摄取的活性较强。2.5-羟色胺（5-HT）重摄取抑制剂氟西汀及其代谢产物去甲氟西汀都选择性地抑制中枢神经系统对5-HT的再吸收，延长和增加5-HT的作用，为较强的抗抑郁药。氟西汀的口服吸收良好，生物利用度为100%，t1/2为70小时，氟西汀在体内代谢成去甲氟西汀，去甲氟西汀的t1/2为330小时。 去甲氟西汀的半衰期很长，药物蓄积及排泄缓慢。 肝病和肾病患者需考虑氟西汀的用药安全问题。 氟西汀含有手性碳，但使用外消旋混合物。 两个对映体对人5-羟色胺重吸收转运蛋白显示相似的亲和力。舍曲林：含两个手性中心的选择性5-羟色胺重摄取抑制剂，使用（） -（S，S）-构型异构体，其他对映体对5-羟色胺重摄取的抑制作用较弱。舍曲林在肠和肝脏中由CYP3A4代谢成N-去甲基化产物。N-去甲舍曲林对5-HT重摄取的抑制作用比舍曲林低约510倍。氯伏沙明和氟伏沙明：强效选择性5-HT重摄取抑制剂，而对中枢多巴胺的摄取无影响。氟伏沙明的优点：没有兴奋和镇静作用，也不影响单胺氧化酶的活性及NA的重摄取。文拉法辛：属于5-羟色胺/去甲肾上腺素重摄取抑制剂，小剂量时主要抑制5-HT的重摄取，大剂量时对5-HT和NE的重摄取均有抑制作用。文拉法辛及其活性代谢物O-去甲文拉法辛，都有双重作用机制，优先对5-HT重摄取的抑制和去甲肾上腺素和多巴胺重摄取的微弱抑制。文拉法辛由CYP2D6代谢成O-去甲文拉法辛，它在药理活性和功能上几乎和文拉法辛等价。文拉法辛经CYP3A4代谢生成N-去甲文拉法辛。西酞普兰：分子含有苯并呋喃结构的5-羟色胺重摄取抑制剂，有一个手性碳，但药用为外消旋体。在肝脏中CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4等酶的作用下生成N-去甲基西酞普兰。活性约为西酞普兰的50%。艾司西酞普兰是西酞普兰的（S）-对映体，对5-羟色胺具有较高的亲和力和选择性。抗抑郁活性为西酞普兰的2倍，是R对映体活性的至少27倍。帕罗西汀：包含两个手性中心，市售构型是（-）- （3S，4R）异构体。生物利用度不受抗酸药物或食物的影响。约10天后达到稳态浓度，稳态时帕罗西汀可因为其代谢酶CYP2D6具有饱和性而显示出非线性药代动力学特征。苯妥英钠。汇总抗抑郁药1.去甲肾上腺素（NE）重摄取抑制剂（1）二苯并氮类：丙米嗪、氯米帕明、地昔帕明。（2）二苯并庚二烯类：阿米替林及其活性代谢物去甲替林。（3）二苯并噁嗪类：多塞平。两个几何异构体：85:15的E型和Z型异构体。E型抑制NE重摄取；Z型抑制5-HT重摄取。2.5-羟色胺（5-HT）重摄取抑制剂氟西汀（F为100%）及去甲氟西汀（半衰期330小时），药物蓄积、排泄缓慢。肝肾病患者需考虑用药安全。舍曲林、氯伏沙明和氟伏沙明、文拉法辛（5-羟色胺-去甲肾上腺素重摄取抑制剂）、西酞普兰与艾司西酞普兰