直肠癌治疗原则靶区勾画__shen.ppt

直肠癌治疗原则及靶区勾画 沈国平2015 04 24 直肠癌综合治疗原则 综合治疗原则T1 2N0M0 DukeA期 可单纯手术切除 一般不需化疗和放疗T3 4N0或任何TN1 2M0 DukeB C期 可施行以手术为主的综合治疗 包括术前同步放化疗和 或术后同步放化疗 任何T任何NM1 DukeD期 可行化疗 放疗为主的综合治疗放射治疗原则术前放疗 T3 4N0或任何TN1 2M0 DukeB C期 建议行术前同步放化疗术后放疗 适用于T3 4N0或任何TN1 2M0 DukeB C期 或术后切缘有肿瘤残留者根治性放疗 DukeA B C期患者拒绝手术或因其他原因不能行手术者可行根治性放疗 术后复发者 一般情况尚可 无远处转移亦可行根治性放疗姑息性放疗 适用于止痛 止血 减少分泌物 缩小和控制肿瘤 直肠癌手术简介 经肛手术 早期直肠癌 T1N0M0 如经肛门切除必须满足如下要求 侵犯肠周径 30 肿瘤大小 3cm 切缘阴性 距离肿瘤 3mm 活动 不固定 距肛缘8cm以内 仅适用于T1肿瘤 内镜下切除的息肉 伴癌浸润 或病理学不确定 无血管淋巴管浸润 LVI 或神经浸润 高 中分化腺癌 治疗前影像学检查无淋巴结肿大的证据 经腹手术 Miles手术 经腹 会阴联合切除术 切除范围 Dixon手术切除 保肛手术 范围 全直肠系膜切除术 全直肠系膜切除术 Totalmesorectalexcision TME 锐性分离盆腔脏层和壁层之间的间隙 直达到提肛肌水平 将脏层筋膜与包绕的直肠周围脂肪 血管和淋巴管即直肠系膜全部切除 目的 根治性切除肛提肌以上的肿瘤所在的淋巴引流区域 合理应用TME及术前同步放化疗可将直肠癌局部复发率降至10 以下 腹腔镜手术 2015NCCN指南 腹腔镜手术在临床试验中使用 ARandomizedTrialofLaparoscopicversusOpenSurgeryforRectalCancer NEJM 2015April 2015年最新研究 对于未侵犯邻近组织的直肠癌患者 腹腔镜与开腹术相比 安全有效 且长期生存相似 直肠癌放射治疗 术前同步放疗vs 术后同步放疗 直肠癌术前同步放疗优点 提高肛门括约肌保留率缩小原发肿瘤和淋巴结 以便外科切除放疗早晚期毒性比术后同步放化疗低 没有增加术后并发症提高局部控制率与术后同步放化疗相比 生存期相似 放射治疗原则 放疗靶区需包括肿瘤和瘤床 含2 5cm外扩范围 骶前淋巴结和髂内淋巴结 如T4肿瘤包绕前方结构 则靶区还应包括髂外淋巴结 多野照射 采用体位及其它技术尽可能使小肠受量减少 接受经腹会阴联合切除术者 靶区需包括会阴 单一临床单位或临床试验可采用IMRT技术 放疗后复发者可采用IMRT 放疗剂量盆腔预防量45 50 4Gy 25 28F可切除肿瘤 术前放疗瘤床推量5 4Gy 3F 术后放疗瘤床推量5 4 9 0Gy 3 5F小肠限制剂量为45Gy不可切除肿瘤 要求总剂量高于54Gy 同时应用以5Fu为基础的同期化疗 对肝肺转移灶有限数量者 可考虑放疗 或进有关放疗的临床试验 转移灶如果能手术切除 则不要应用放疗 放疗采用高适形手段 如3D CRT IMRT或SBRT 放疗副反应管理 女性考虑给予阴道扩张器 告知阴道狭窄 男女性均告知不育不孕风险 提供精子库或卵细胞库信息 加入奥沙利铂是否能增加疗效 是否可以改变放疗分割模式 口服药卡培他滨是否优于5Fu 放疗后休息多长时间手术 加入靶向治疗是否能增加疗效 3 1 5 4 2 术前同步放化疗 短程放疗vs 常规分割同步放化疗 SCR 25Gy 5F 1W 早手术 放疗后休息约1周 瑞典 挪威及荷兰采用 LCR 50 4Gy 28F 5 5W 放疗后休息4 6周手术 美国及欧洲一些国家采用 短程放疗或5 5Gy放疗会使肛门和括约肌功能障碍 小肠毒性反应伴梗阻和继发性恶性肿瘤的风险升高 相对升高幅度为1 5到2倍 NCCN指南没有推荐术前短程放疗 同步放化疗 5 Fuvs 卡培他滨 2012 LancetOncology NCT01500993 卡培他滨可以替代5 Fu 术前同步放化疗 卡培他滨 术前同步放化疗 5 Fu 术后同步放化疗 卡培他滨 术后同步放化疗 5 Fu 指南推荐同步化疗方案 5 Fu225mg m2d1 5 W或5 Fu225mg m2d1 7 W均为24h持续给药5 Fu400mg m2 LV20mg m2IVbolusd1 4W1 5Capecitabine825mg m2bidd1 5 W 5 注 IVbolus 静脉团注 采用手推或压力注射器 快速注入静脉 同步放化疗 oxaliplatin 4个 期临床试验未充分显示术前同步放化疗中应用OXA能使病人获益 术前同步放化疗应用OXA增加毒性 PETACC 6研究 结果还没有发表 2015新版NCCN指南没有推荐同步化疗方案中加入奥沙利铂 旧版描述为 根据结肠癌数据外推 奥沙利铂 注 表示两组比较无差异 表示增加 同步放化疗 靶向治疗 2个 期临床试验初步显示术前同步放化疗中应用EGFR单抗治疗能使病人获益 多项放疗同步加用BEV的 期临床试验 其中有显示提高pCR 但也有显示毒性及手术并发症增加 因无 期临床数据支持 NCCN指南没有推荐术前同步放化疗中应用靶向治疗 注 Ceditanib在转移性结直肠癌应用的 期临床试验显示其疗效不佳 故此靶向药没有出现在NCCN指南中 术前同步放化疗与手术间隔最佳时间 研究一 6 8周短期疗效优于2周 临床或病理反应率 研究二 6 8周长期疗效与4 6周相似 OS DFS 放疗与手术间隔时间越长 病理完全缓解率越高 放疗后达病理完全缓解者 预后好 那么 通过延长间隔时间获得的病理完全缓解 能转化为生存获益吗 括约肌保留率没有增加没有降低切缘阳性率没有减少术中出血量没有缩短手术时间没有减少术后并发症没有缩短外科住院时间没有降低死亡率 延长总生存 没有降低复发率没有延长无病生存 仅一项研究DFS延长 P 0 05 NCCN指南推荐间隔时间5 12周 FrancoisY JClinOncol1999 MooreHG DisColonRectum2004 TulchinskyH AnnSurgOncol2008 Habr GamaA IntJRadiatOncolBiolPhys2008 SloothaakDA BrJSurg2013 其它问题 术前同步放化疗后达病理完全缓解的患者还需要辅助化疗吗 研究显示ypN0者不能从辅助化疗中获益 研究显示ypT0 2者能从辅助化疗中获益 ypT3 4则不能 EORTC22921 与常规经验相反 晚期患者更应接受追加的辅助化疗 指南没说病理完全缓解作为下一步治疗决策的依据 术前同步放化疗后常规影像学评估还需要吗 反对者的依据是 由于放化疗的干预 CT ERUS MRI或PET CT分期的准确性降低 支持者 有助于术前评估 为手术决策提供依据 临床实际放疗后d35复查 指南没要求术前同步放化疗后常规影像学评估 由此对问题3指南没有探讨 术前同步放化疗后达临床完全缓解者 是否可以wait and see 历史数据少 谨慎对待 如果采取wait and see 则严密随访和跟踪 及时行挽救手术切除 临床实际操作 如果患者决定不做手术 放疗推量至66 72Gy 加入奥沙利铂是否能增加疗效 否 是否可以改变放疗分割模式 常规分割 口服药卡培他滨是否优于5Fu 是 放疗后休息多长时间手术 5 12周 加入靶向治疗是否能增加疗效 暂不推荐 3 1 5 4 2 术前同步放化疗 直肠癌治疗流程 cT1N0 经肛切除 pT1N0M0 观察 pT2N0M0 pT1N0M01 切缘阳性 2 淋巴管血管浸润 3 分化差 4 粘膜下浸润深度 中下1 3 经腹切除 p 期 p p 期 观察 同步放化 cT1 2N0 c 期 经腹切除 p 期 观察 p p 期 同步放化 c c 期 同步放化 经腹切除 术后化疗 同步放化 经腹切除 p 期 p p 期 观察 不需要术前同步放化疗的 不能术前同步放化疗的 直接手术 根据术后病理分期决策是否需辅助同步放化疗 期行术前同步放化疗 手术 辅助化疗 手术及辅助化疗均应根据初始的TN分期做决策 同步放化疗如何执行 S S 术前同步放化疗 术后同步放化疗 放疗化疗手术 S NCCN指南 化疗做够6个月 辅助化疗 三个 期临床试验证实辅助化疗加入奥沙利铂可提高患者生存 辅助化疗加入靶向药贝伐单抗或西妥昔单抗各一项 期临床试验未见提高无病生存 两个 期临床试验证实伊立替康在辅助化疗中有害无益 NCCN指南推荐氟尿嘧啶类 奥沙利铂做为辅助化疗方案 FdUMP对TS的抑制程度 取决于FdUMP与dUMP库存量的比值 也取决于CH2FH4的库容 FdUMP的量大 则争先与TS结合 正常生理情况下 由于还原型叶酸的供给不足 三联复合物易于分离 外源给予醛氢叶酸 5 CHO FH4 在体内转变成CH2FH4 可增加不可分离的三联复合物 增加对TS的抑制 从而增加5 Fu的疗效 先用CF100 300mg静滴2小时 继用5 Fu500mg m2静滴6 8小时 每日一次 连用5日21或28天重复 甲酰四氢叶酸钙 亚叶酸钙 CalciumFolinate leucovorin CF增加5 Fu疗效机理 肿瘤组织中的TP酶高于正常组织 因此卡培他滨在肿瘤部位选择性激活使肿瘤组织内5 FU浓度更高 避免了5 FU的全身暴露 在维持高效抗肿瘤活性同时提高了药物耐受性 卡培他滨作用机理 直肠癌治疗 转移性直肠癌 期直肠癌的首次治疗及化疗或手术后 根据肿瘤情况 同步放化疗均可参与其中 初始可切除 潜在可切除 不可切除疾病恶化伴有症状 梗阻 穿孔 出血 不可切除无症状 最大程度缩小肿瘤 治愈缓解患者疾病症状延长无进展生存期 治愈 手术 同期切除 分期切除 治愈延长无进展生存期 患者 目标 方式 考虑因素 快速缩小肿瘤疾病控制 缓解患者疾病症状提高治疗耐受性提高生活质量 疾病控制低毒 疾病控制提高治疗耐受性提高生活质量 治疗强度 三药 双药 靶向 双药 靶向 持续治疗 诱导 维持 低毒双药 单药 靶向 0组 1组 2组 3组 2015ESMO指南及NCCN指南 转移性直肠癌 原发肿瘤切除 PTR 可用于2组 解除症状 梗阻 穿孔和出血 3组是否应用PTR 因为虽有10 25 的未处理原发灶进展而导致症状发生 PTR也存在不容忽视的并发症发生率 4 30 和死亡率 2 10 目前NCCN指南对3组推荐给予化疗 而不是PTR TimeTrendAnalysisofPTRforStageIVCRC LessSurgery ImprovedSurvival JAMA 2015 转移性直肠癌 抗EGFR单抗只适用于ras基因野生型患者 Ceditanib 期临床未得阳性结果 新发表化疗靶向治疗策略 MetastaticColorectalCancer CurrentStateandFutureDirections JCO 2015 转移性直肠癌 尚未写入指南新药 Ramucirumab雷莫芦单抗 TAS 102含有三氟胸苷 trifluridine FTD TFT 和地匹福林盐酸盐 tipiracilhydrochloride TPI 其中 三氟胸苷是TAS 102的活性组成部分 能够直接与DNA互相作用 使得DNA不能正常合成 但是三氟胸苷口服会被大量降解为非活性状态 地匹福林盐酸盐则防止了它的降解 LancetOncol 2015May 16 5 499 508372 20 1909 19 直肠癌靶区勾画 髂总淋巴结 髂外淋巴结 髂内淋巴结 闭孔淋巴结 闭孔上缘 骶前淋巴结 直肠系膜区 直肠筋膜 脏层筋膜 包绕的直肠周围脂肪即为直肠系膜 Mesorectum 盆腔淋巴结勾画 CI commoniliac PS presacral EI externaliliac II internaliliac Ob obturator EIm medialexternaliliac EIa anteriorexternaliliac EIl lateralexternaliliac Pm parametrial 盆腔淋巴结勾画 CI commoniliac PS presacral EI externaliliac II internaliliac Ob obturator EIm medialexternaliliac EIa anteriorexternaliliac EIl lateralexternaliliac Pm parametrial 直肠癌局部浸润特点沿肠管纵轴上下浸润超过大体肿瘤边界2 5cm 2 5 直肠癌淋巴引流特点上1 3 上行至直肠上和肠系膜下淋巴引流中1 3 向两侧经侧韧带内至髂内淋巴引流下1 3 经坐骨直肠窝向上至髂内淋巴引流主要髂内淋巴引流区回流下段直肠癌则闭孔淋巴结转移率升高至38 5 髂外 髂总 降主动脉分叉淋巴结转移合计占7 7 盆腔复发区域 骶前区直肠系膜两侧 盆腔侧壁直肠系膜前侧器官结构坐骨直肠窝 会阴 肛门扩约肌及周围 R