脂质体前体制剂研究进展.doc

脂质体前体制剂研究进展目的：脂质体前体的制备解决了脂质体分散系的物理不稳定性：如药物的渗漏、粒子的聚集磷脂在液态下的氧化、水解，为脂质体在临床上的应用了行之的方法，它使脂质体以固态贮存，只是在临用前加入分散介质即可再分散脂质体。方法 目的：脂质体前体的制备解决了脂质体分散系的物理不稳定性：如药物的渗漏、粒子的聚集磷脂在液态下的氧化、水解，为脂质体在临床上的应用了行之的方法，它使脂质体以固态贮存，只是在临用前加入分散介质即可再分散脂质体。方法：对近年来国内外脂质体前体的情况做文献检索，介绍了制备方法及新脂质体粒径和药物包裹率的因素。结果：的方法及选择合适的支持剂，可以制备出稳定性好、包裹率高的脂质体前体。结论：对脂质体前体的有的意义。 近年来，脂质体做为药物载体已被，一工作已了临床应用阶段1。脂质体能够适用临床，如下要求：较高的包裹率；完全除去所含有机溶剂；能够经受灭菌；制备方法适合工业生产。，脂质体的制备方法主要有醚注入法、逆向蒸发法、薄膜法等2，者们对方法都了各的，脂质体在溶液状态下仍着问题，脂质体分散系的不稳定性：如药物的渗漏、粒子的聚集磷脂在液态下的氧化、水解，这就了脂质体在临床上的应用。脂质体在长期贮存中的稳定性，药学工作者们一直都在寻找着解决的方法，脂质体前体的制备了行之的方法，它使脂质体以固态贮存，只是在临用前加入分散介质即可再分散脂质体，方法不但解决了上述的问题，而且便于运输使用，也适用于工业生产。 关于脂质体前体与前体脂质体，是两个不同的概念。脂质体前体是指将脂质体分散系经喷干、冻干后，使用前加入溶剂可再分散成脂质体；而前体脂质体是指脂质体膜材的修饰，膜材接上高分子或氨基酸等可在体内降解的前体，可以分散状态，也可以固态，二者不可而论，仅对前情况综述。脂质体前体的制备方法，简单方法是将磷脂和脂溶性药物溶于有机溶剂中，加入水溶性载体（支持剂），然后在真空下抽干流动性的粉末，它容易水化再分散脂质体，而且较高的包裹率。 payneNI等人3制备了脂溶性药物两性霉素 b脂质体前体，并对其稳定性及再分散后脂质体粒子大小的因素了考察，指出脂质体前体的粒径及水化温度（假定此温度高于所用磷脂的相转化温度）对再分散后新脂质体粒径几乎。两性霉素 b脂质体前体在20下放置9个月再分散后粒径，放置6个月后药物的包裹率也未下降。显微照相表明，水化从脂质表面开始，支持剂和脂质完全溶解后才从中心脂质体。国内王俊平等人用此方法，以葡萄糖为载体制备了阿霉素脂质体前体，再分散后脂质体平均粒径为1.5 。方法将脂溶性药物及磷脂包衣于流动性好的载体上而制成脂质体前体，方法简单，但所用有机溶剂量。 杨志军等人4采用喷雾干燥方法制备了黄芩脂质体前体，并从几个探讨了黄芩脂质体再分散粒子大小的因素。分别以梨醇、葡萄糖、蔗糖、乳糖等非挥发性、高沸点的物质流动床内循环流动的芯料，减低了在喷雾过程中原脂质体碰撞的机会，从而在程度上抑制了脂质体粒径的增大。但糖对再分散后的新脂质体粒径的差别。，水化时的溶媒和所包裹药物的不同脂质体粒子大小的因素。溶媒的 pH值、离子强度（不同浓度 naI溶液）对新脂质体粒径甚微，人工肠液、 kH2P4溶液对空白脂质体虽无，却使包有黄芩的脂质体粒径大大，说明黄芩中的黄酮与磷脂的氢键被溶媒所破坏，粒径增大。陈骐等以5-Fu为药物，考察了喷干法制备脂质体前体的处方工艺，用丙乙醛监测法、酸度法考察了脂质体膜材在喷干过程中的稳定性。实验证明用简单振摇的方法即可水合再分散脂质体，在通常范围内，振摇及温度对新脂质体的粒径无。制备脂质体所用磷脂可以经受喷干的瞬间高温，未有氧化水解等破坏，稳定性。 所介绍的两种方法都有的局限性，前者不适合于工业生产，后者对热不稳定性药物不适用，冷冻干燥法则了可行的方法，国内外对此法较多，主要在如何选择合适的支持剂，防止药物在冷冻干燥过程中药物的渗漏及粒子间的聚集58。许多支持剂如糖类、蛋白质类、氨基酸类等都显示出对脂质体的冻干过程中的保护作用，但多糖类及多元醇类优于类支持剂，海藻糖、梨醇是公认最的9，并对的作用机理了1012。脂质体在冷冻干燥后以凝胶态，当其水合时有从凝胶态向液晶 态转变的过程，脂质体在液晶态下，脂质双分子层膜的流动性，通透性也，在水合过程中，脂质体内所包裹的药物就会渗漏，而当加入海藻糖等支持剂后13， dS分析，相转化温度 t大大降低，使原来凝胶态的冻干脂质体仍液晶态，在水合过程中引起相变，只要原脂质体稳定，再分散后内部药物的渗漏就会甚至不渗漏。 t的降低是海藻糖与磷脂的末端基团氢键，从而使分子间范德华力降低的11。分别以葡萄糖、蔗糖、乳糖、海藻糖为支持剂，测定冷冻干燥后药物的包裹率，蔗糖和海藻糖更能地防止药物的渗漏。选择合适的支持剂是制备冻干脂质体前体的关键因素，但因素也不容14。如原脂质体的粒子大小、带电情况、支持剂与磷脂的干重比等。原脂质体的粒径在100 左右是最佳条件，可以使药物在冻干过程中不渗漏，粒子太大或太小都不稳定；原脂质体带负电稳定性稍高；，加入支持剂的总量并主要因素，关键是支持剂与磷脂的干重比。防止粒子间聚集需要支持剂与磷脂比为21就可以了，而防止药物渗漏，支持剂的比例量要大得多。还有有趣的是15：支持剂在原脂质体双分子层内外都含有才能起保护作用，仅于外部或内部稳定性就较差，药物渗漏较多。 takashihsaa等人16采用了新型方法制备了蛋白类药物脂质体前体，包裹率可达50。方法是：即先制备空白脂质体冷冻干燥，然后将药物加入到冻干空白脂质体中振摇即药物脂质体，方法的包裹率较高，而且药物在冻干过程的渗漏问题，对易分解的药物，可以不脂质体的制备过程，至今未见用此方法制备非蛋白类药物的报道，将对这做的。 冷冻干燥法制备脂质体更为的应用是17在免疫原脂质体共轭物的制备上。知道脂质体蛋白质（如疫苗等）载体已越来越人们的18，脂质体无毒，可生物降解且抗原性。省去每次都要制备脂质体的麻烦，可以先制备表面含有配基官能团的脂质体，然后冷冻干燥，在水化时免疫原蛋白迅速以共价键于脂质体上。带有配基的脂质体前体可以免疫原的空白载体（或溶剂），就可随时制备稳定性好、活性毫无损失的免疫原脂质体共轭物。相同原理下，在疫苗人工合成及药物靶向作用19，冷冻干燥法制备脂质体前体也有着的应用。国外称为 TP-PE（ u-rayltripeptidephsphatidylethanlaine）冻干脂质体了期临床。 冷冻干燥法适用于工业生产，而且容易无菌要求，为脂质体在临床上的应用了条件。相信，科学技术的前进，脂质体新型制剂必将会克服其在应用上的种种不利因素，发展前景及较高药用价值的制剂。 参12下一页 【 考 文 献 1GuLSS nvelAntifungalDrugDelivery： stableAph-teriinBhlesterylSulfateDisk intJPhar，1991，75：45 2 banghaAD， standish， atkinsJJ diffusinfUni-valentInsarssthelaellaefSllenPhsphlipids jnBil，1965，13：238 3 payleNI， brningI， hynesA haraterizatinfprlip-se jPharSi，1986，75（4）：330 4 杨志军，日野知证，川岛嘉明药科大学学报，1993，24（3）：161 ariaB， rihardE effetfsugaralhlsanddisaha-ridesininduingthehexagnalphaseandalteringebraneprperties： ipliatinsfrdiabetesellitus bihiBi-physAta，1988，943：485 6 parkYS， huangL ryprtetiveativityfsynthetigly-phsphlipidsandtheirinteratinsithtrehalse bihiBiphysAta，1992，1124：241 7 reL， rbbert， reJH， etal effetsfarbhy-dratesnebranestabilityatlaterativities bihiBiphysAta，1984，769：141 8 reL， ershy， peidD， etal prevetinffusinandleakageinfreeze-driedlipsebyarbhydrates bihiBiphysAta，1986，861：131 9 reJH， reL， hapanD infraredSpetrspiStudiesnInteratinsfaterandarbhydratesithaBi-lgialebrane arhBiheBiphys，1984，232：400 10 reL， reJH， appelL， etal preservatinfFreeze-DriedLipsesbyTrehalse arhBiheBi-phys，1985，242：240 11 reJH， hittaA， reL interatinsfPhs-phlipidnlayersitharbhydrates bihiBiphysAta，1984，769：151 12 talsaH， steenbergenV， relinDJA theryp-reservatinflipses：3 alstpleteretentinfaater-slublearkerinsalllipsesinaryprtetantntainingdispersinafterafreezing thaingyle intJPhar，1991，77：119 13 harriganPR， addenTD， ullisPR prtetinfLip-seduringDehydratinrFreezing hesPhysLipids，1986，52：139 14 reJH， reL fatrsaffetingthestabilityfdryLipses bihiBiphyAta，1988，939：327 15 straussG， shurtenbergerP， hauserH theinteratinfsaharidesithlipidbilayervesile： stabilizatinduringfreeze-thaingandfreeze-drying bihiBiphysAta，1986，858：169 16 addenT， ballyB， hpeL， etal prtetinflargeunilaellarVesilesbytrehalseduringdehydratin： retentinfvesilentents bihiBiphysAta，1985，817：67 17 hsakaT， iuraH， haradaK aNvelethdfrprepa-ratinLipseithaHighapaitytenapsulateprteinusdrugs： freeze-dryingethd hepharBull，1984，32（6）：2442 18 friede， vanRegenrtelHV， shuberF lyphilizedLipsesasShelfItesfrthePrepara