沈阳药科大学-药源筑梦队 化学原料药多功能车间设计【含CAD图纸+文档】
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沈阳药科大学-药源筑梦队
化学原料药多功能车间设计【含CAD图纸+文档】
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第四届“国药工程杯”全国大学生制药工程设计竞赛学校：队名：队长：队员：指导教师：目录目录3第一章 总论11.1 设计理念11.1.1 理念概述11.1.2 理念详解11.1.3 设计思路21.2 项目概况21.2.1 项目简介21.2.2 设计内容31.2.3 国内生产现状及前景31.3 设计依据5第二章 工艺概述72.1 工艺流程概述72.2 工艺难点剖析72.3工艺分析82.4 工艺特点82.4.1 硫辛酸工艺特点82.4.2 依非韦伦工艺特点82.4.3 缬沙坦工艺特点82.5 工艺路线8第三章 物料衡算93.1 物料衡算目的93.2 物料衡算依据93.3 物料衡算基准93.4 硫辛酸工艺过程物料衡算93.4.1 生产日的确定93.4.2 工艺过程物料衡算103.5 依非韦伦工艺过程物料衡算103.5.1 生产日的确定103.5.2 工艺过程物料衡算103.6 缬沙坦工艺过程物料衡算103.6.1 生产日的确定103.6.2 工艺过程物料衡算10第四章 热量衡算114.1 计算依据114.1.1 Q1（Q4）计算114.1.2 过程热效应Q3114.1.3 Q5与Q6的确定114.1.4 Q2的计算124.2 热量衡算基础数据的计算和查取124.2.1 比热容的计算124.2.2 物理变化热的计算134.2.3 化学反应热的计算14第五章 主要设备选型计算及验证155.1 设备选型计算验证依据155.2 精馏塔选型计算155.2.1 流程确定和说明155.2.2 精馏塔设计计算155.3 反应釜选型验证175.3.1 设计参数的确定175.3.2 釜体材料的选择175.3.3 筒体几何尺寸计算185.3.4 水压试验的校核计算205.4.5搅拌装置选型215.4 设备选型一览表21第六章 主要设备选型及说明226.1 设备选型依据226.2 具体设备选型226.2.1衬氟反应釜226.2.2氢化反应釜226.2.3 反应釜（减压浓缩）236.2.4 反应罐（脱色）236.2.5 结晶罐246.2.6双锥真空干燥器246.2.7 三足式离心机256.2.8摇摆式颗粒机256.2.9 滤芯过滤器266.2.10 不锈钢储罐266.2.11 计量罐276.2.12粉碎机276.2.13 充氮包装机28第七章 公用工程297.1 纯化水系统297.1.1 设计依据297.1.2 设计要求297.1.3 纯化水用途297.1.4 系统描述297.1.5 主要设备概述307.1.6 主要部件307.1.7 杀菌系统317.1.8 非无菌原料药的的用水点及用水量327.2 洁净空调系统327.2.1 设计依据327.2.2 设计要求327.2.3 设计目的337.2.4 基本构成337.2.5 工作原理337.2.6 参数要求337.2.7 空气净化处理347.2.8 空调系统技术方案357.3 纯蒸汽系统367.3.1 纯蒸汽用途367.3.2 纯蒸汽系统组成367.3.3 纯蒸汽管网系统选材377.4 气体系统377.4.1 氮气系统377.4.2 氢气系统397.5 给水排水397.5.1 供水的水源397.5.2 供水系统397.5.3 冷却水的循环使用407.5.4 排水系统407.6 通风排风407.6.1 通风目的407.6.2 通风分类407.6.3 自然通风407.6.4 机械通风427.7 供电配电427.7.1 车间供电系统427.7.2 电气设计条件447.8 冷冻和采暖447.8.1 冷冻系统447.8.2 采暖系统44第八章 管道系统468.1设计概述468.2 设计依据468.3管道布置原则468.3.1 主管道布置468.3.2 公用系统布置468.3.3 管道连接方式468.3.4 洁净区管道478.3.5 管道坡度478.3.6 技术夹层管道铺设478.4 管道材质、阀门和附件478.4.1 公用工程管道478.4.2 管道材质、阀门和附件478.4.3 管道保温材料488.5 管道连接488.6管道敷设488.7管道排列488.8管道坡度498.9管道布置498.9.1设备管道498.9.2 其它管道498.10管路安全措施508.11管道平面图518.12管道选型计算518.12.1 计算依据518.12.2 管径选择表518.12.3 管径计算52第九章 车间建筑与设计559.1 车间厂址选择559.1.1 车间厂址选择依据559.1.2 车间厂址选择方案559.2土建及项目施工579.2.1 土建设计条件579.2.2 项目施工设计589.3 车间设计589.3.1 车间设计依据589.3.2 车间布置59第十章 车间管理与生产班次6410.1 车间管理6410.1.1 车间管理的概念6410.1.2 车间管理的内容6410.2 车间文化建设6410.2.1 车间文化的重要性6410.2.2 车间文化的建设6510.3 车间生产班次6510.3.1 班次的作用6510.3.2 班次管理65第十一章 非工艺生产条件6711.1 厂房防火防爆6711.1.1. 厂房的耐火等级6711.1.2 防火防爆技术6711.1.3 消防安全6911.2 环境保护6911.2.1 制药工业污染特点及现状6911.2.2 工艺改进7011.2.3 污染防治措施72第十二章 设备清洁与原料药验证7812.1 设备清洁7812.1.1 设备清洁依据7812.1.2 设备清洁方法7812.2 设备清洁验证7912.2.1 验证方法7912.2.2 取样方法的确定8012.2.3 残留限度标准确定8012.2.4 注意事项8012.3 原料药工艺设备验证8112.3.1 主要工艺设备8112.3.2 工艺设备验证中的风险评估8112.3.3 工艺设备验证81第十三章 工程经济8413.1 工程概况8413.2 项目投资8413.3 投资及成本估算8413.3.1 工程费用估算8513.3.2 流动资金估算8513.3.3 成本估算8513.4 设计经济可行性8613.4.1 产品销售8613.4.2 车间拓展87第一章 总论1.1 设计理念本次设计中，我们遵循的设计理念是“安全、合理、经济、高效”的八字方针。1.1.1 理念概述从设计任务出发逐一进行剖析。“安全”即采取消除、预防或降低装置危险性、提高装置安全运行等级的安全卫生措施，保证操作人员的人身安全；“合理”即系统设备单元的配置要综合考虑三个产品的交替生产，以合成单元操作为基础，充分考虑设备管道的通用性，兼顾考虑化学反应的放大效应，在规定的300天工作日内实现合理的排班生产；“经济”即为在满足功能和法规的前提下，尽可能降低项目投资，从多方面考虑经济开支，把投资成本降到最低；“高效”即为具体问题具体对待，针对三种产品不同的合成工艺，物料的理化性质，单元操作过程的特点等，兼顾其通用性，灵活性，做适应性强，高效运行的多功能车间。1.1.2 理念详解（1） 安全本次设计中，该多功能原料药车间属甲级防爆车间，生产安全是第一位的。第三个产品缬沙坦的生产中，要用到氢气的防爆车间，安全性需要特别考虑。首先考虑的是地面和墙体：为防止车间有火花出现，地面可采用橡胶、塑料、橡胶掺石墨或沥青混凝土等。为了工作人员的安全，在防火防爆的厂房中，尽量不设办公室或休息室等辅助房间。本次设计中，将这类房间设在车间外层，并且与本车间之间用耐火极限不低于3.5h的非燃烧墙体隔开。还要考虑电气设备和防雷设施等，在多方面做好防火防爆措施，真正从各方面做好人员的安全保障。（2） 合理如何在300天的工作日内实现三个产品的达标生产，需要合理地估算生产时间，安排生产班次。在保证设计要求，所有化学反应器的体积不大于2000升，装料系数为0.60.8之间，每天一批次等生产条件下，我们合理设计的生产方式如下表1-1所示。表1-1 生产方式药品名称生产线批次天数硫辛酸2条260131依非韦伦2条13266缬沙坦第二次浓缩后分为2条线100100共计297天完成生产。（3）经济经济是任何企业都必须关注的核心问题。本次设计中，我们体现“经济”理念的方面很多。首先从设备选型方面，我们尽可能合理地选型，就不会造成设备、资源的浪费；其次在选购原辅材料和仪器设备时，我们也考虑到了运输过程中的费用，在相同条件下，选择了离厂址较近的厂家，不但减少了原辅材料运输过程中的高昂费用，而且降低了设备维修等的费用。还有，在做工程投资概算时，合理地规划建筑工程和安装工程，减少专项费用等，就会降低经济预算，进一步提高企业效益。（4）高效效率决定效益。如何实现生产的高效，是我们设计格外注意的方面之一。一年300天的工作日，高效合理地完成三个产品每年25吨的计划生产量，同时保证生产质量最优化及经济预算最小化。因此我们设计硫辛酸、依非韦伦及缬沙坦的生产均采用两条生产线（缬沙坦生产中的加氢及第二次浓缩之前，因为防火防爆因素采用单独的一条线），同时300天内实现设备的清洗及清洗验证。1.1.3 设计思路本设计的思路如图1-1所示。图1-1 设计思路1.2 项目概况1.2.1 项目简介1.2.1.1 多功能车间的优势原料药多功能车间不同于传统的原料药车间，它可以同时或分期生产不同品种的多种原料药。这些原料药之间有一定的相似性，具有相近的生产工艺或者所用的设备多数可以通用等。多功能车间的建设可以满足小批量、多品种的生产要求，应对市场的迅速变化，为制药企业带来更高的经济效益。随着越来越多的制药公司大量从我国采购原料药，这些交易的主要特点也显现出来，产品年交易吨位较少，但是原料药品种较多。传统的原料药生产方式产品单一，且产品的年产量较大。面对原料药生产的这种发展趋势，传统的生产方式已经不能满足需要，多功能车间应运而生。1.2.1.2 设计项目简介本次设计的项目是硫辛酸、依非韦伦、缬沙坦这三种非无菌原料药的多功能车间设计。在年工作日为300天，并且采用间歇生产的背景条件下，依据化学反应的放大效应，充分考虑设备与管道的通用性，满足三种产品的精制、烘干、粉碎、包装等生产操作在D级洁净区的要求。产品设计规模如表1-2所示。表1-2 产品设计规模产品名称设计规模（t/a）含量包装规格硫辛酸2599.5%纸板桶（25Kg/桶）依非韦伦2599.5%纸板桶（25Kg/桶）缬沙坦2599.5%纸板桶（25Kg/桶）1.2.2 设计内容1.2.2.1 产品介绍三种产品介绍如表1-3所示。表1-3 产品介绍 名称硫辛酸依非韦伦缬沙坦 英文名称Thioctic acidEfavireneValsartan中文化学名1,2-二硫戊环-3-戊酸（-）-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1,4-二氢-2H-3,1-苯并噁嗪-2-酮N-戊酰基-N-2-（1H-四氮唑-5-基）1，1-联苯-4-基甲基-L-缬氨酸分子式C8H14O2S2C14H9ClF3NO2C24H29N5O3分子量206.33315.6743552分子结构性状淡黄色针状结晶体。易溶于苯，乙醇和三氯甲烷等有机溶剂，难溶于水，可溶于稀碱。白色晶体。溶于甲醇。白色结晶体；有吸湿性。本品在乙醇中极易溶解，在甲醇中易溶，在乙酸乙酯中略溶，在水中几乎不溶。物性数据熔点：6062沸点：160165 溶解性：0.9 g/L (20)闪点：173熔点:139-141熔点：116117C密度：1.212g/cm3沸点：684.9 闪点：368 产品用途抗氧化剂，临床上主要用于治疗糖尿病的微血管病变。还用于治疗急性及慢性肝炎、肝硬化、肝性昏迷、脂肪肝等。非核苷类逆转录酶抑制剂，抗艾滋病毒感染的药物。与其他病毒逆转录酶抑制剂联合使用，用于HIV-1病毒感染病人的治疗。是血管紧张素受体拮抗剂，可用于各种类型高血压，避免了钙拮抗剂和ACEI 的不良反应，疗效显著,耐受性好，并对心脑肾有较好的保护作用。1.2.2.2 生产路线简述硫辛酸：以硫化钠、硫磺、6,8-二氯辛酸乙酯等为原料，经环合、水解、精制等过程制得。依非韦伦：以环丙基乙炔锂、4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺为原料，经加成、环合、精制等过程制得。缬沙坦：以N-正戊酰基缬氨酸甲酯为起始原料，经加氢还原、精制等过程制得。1.2.2.3 产品质量标准硫辛酸：淡黄色针状结晶体，含量 99.5%。依非韦伦：白色晶体，含量 99.5%。缬沙坦：白色结晶体，含量 99.5%。1.2.3 国内生产现状及前景1.2.3.1 硫辛酸生产现状及前景硫辛酸因为具有强力抗氧化作用，被广泛用于治疗和预防糖尿病、心脏病等多种疾病，在欧洲硫辛酸是防治糖尿病性神经病变或神经系统并发症的一线药物，并获得广泛认同。此外，硫辛酸还具有缓解机体过度疲劳，延缓衰老与美容等功效，被美国和日本等国批准为食品和保健品的功能成份，广泛应用于食品和饮料中。除此之外，现代科学研究证明人类多个系统疾病的发生与发展均与氧化应激反应相关联，因此作为抗氧化剂的硫辛酸在医学治疗领域具有广阔的市场前景。此外，从疾病角度分析，糖尿病目前已成为人类四大死因，全球每年有超过380万人死于糖尿病及并发症，糖尿病引起的慢性并发症不仅是致残、致死的主要原因，而且是造成医疗费用的急剧增长。仅2007-2008年中华医学会糖尿病分会（CDS）流行病学调研表明中国糖尿病患者多达6000万人，诊断率为44，在新确诊的糖尿病患者中有并发症的患者多达1/3。其中糖尿病神经病变已经严重威胁到病人的健康与生命。因此，预防和治疗糖尿病神经病变，提高人们的生活质量，是具有深远的社会意义的。由此可见硫辛酸的市场前景。截止2008年底的数据统计，全球硫辛酸（右旋硫辛酸)总销量一直维持在每年 400吨左右，但近年来国际市场上仅硫辛酸年销量已猛增至每年500吨，据了解硫辛酸销量上升的主要原因是，国外将其大量用于各种食品中，如添加到牛奶、饼干、面包、糖果、奶制品等大众食品中以此增强其保健功能。则其国际市场增长率将继续保持在每年1012的速度增长。国内生产的硫辛酸大部分用于出口，生产前景非常广阔。1.2.3.2 依非韦伦生产现状及前景依非韦伦等抗艾滋病的药物销路与其他常规药物不同，因为中国从2003年开始,为艾滋病(AIDS)病人提供免费抗病毒药品。抗艾滋病药品的供应，以国家统一招标,各省分散采购的模式进行。据省级药品管理人员进行的抗病毒药品的年度需求预测，目前抗病毒药品需求量及抗病毒治疗人数在逐步增加。下图1-2为全国2003年至2010年正在抗病毒治疗的人数统计。图1-2 2003年至2010年正在抗病毒治疗的人数统计据联合国艾滋病规划署数据显示，截至2010年底，全球有3400万艾滋病患者，并且每年还有250万人感染艾滋病病毒。业内人士据此认为，抗艾滋病药物在全球具有较好的销售前景。依非韦伦是治疗艾滋病的一线用药，原研药是默沙东的施多宁，全球销售规模约为8亿美元，国内仿制药较少，市场空间较大，由此可见，依非韦伦的市场前景非常不错。1.2.3.3 缬沙坦生产现状及前景沙坦类降压药是血管紧张素受体拮抗剂（ARBs）的简称，是近20年全球上市并陆续进入我国临床使用的降压药。已在全球普遍上市的沙坦类药物有七种，这七种在我国均已批准。缬沙坦最早于1996年由瑞士诺华公司上市，在我国均有原料药和制剂上市。沙坦类药物在七大类抗高血压药物中是上市较晚的一类，但是却是成长最快的，并且已成为与钙拮抗剂（CaA）、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、受体阻滞剂，并驾齐驱的四大主力抗高血压药物。沙坦类药物虽然只有6、7种，却占据30%以上的销售额份额。沙坦药物的重要地位将人们寻找市场增长点的目光吸引过来，成为近年来抗血压的成长最快的品类。在中国市场颁上，缬沙坦最高达到33%；全球各类沙坦类药物所占份额如图1-3表所示。图1-3 全球各类沙坦类药物所占份额缬沙坦是我国“九五”科技攻关计划项目，2010年国内22个重点城市样本医院缬沙坦用药销售额为3.63亿元，同比上一年增长了20.51%，近五年复合增长率为42.90%，如图1-4所示。图1-4 近年样本医院缬沙坦市场销售额及增长图缬沙坦是国内沙坦市场的领头羊，是抗高血压市场仅次于氨氯地平的第2位的药物，在抗高血压市场领先的25个品种中占10.23%的比重。缬沙坦市场上最显著的亮点是国内仿制药已进入快速增长期，在国家政策推动下，国产仿制药在国内总体市场份额将高于样本医院，由于二级医院基本被仿制药所占据，预计仿制药可达40%的规模。预测2011年，国内缬沙坦总体市场将达到20亿元的规模，由此可看出，缬沙坦市场前景广阔。1.3 设计依据本设计的主要依据，如表1-4所示。表1-4 设计依据设计标准标准编号第四届制药工程设计竞赛任务书2014药品生产质量管理规范2010版欧洲药品生产和质量管理规范2008版原料药GMP实施指南2010版洁净厂房设计规范GB50073-2001医药工业洁净厂房设计规范GB50457-2008建筑照明设计标准GB50034-2004建筑给排水设计规范GB50015-2003污水综合排放标准GB8978-1996供配电系统设计规范GB50052-95工业企业设计卫生标准GBZ1-2010采暖通风和空气调节设计规范GB50019-2003中华人民共和国药品管理法2013修订版88第二章 工艺概述2.1 工艺流程概述本次设计的生产方式为间歇式生产。间歇生产是制药行业中主要的生产方式。在间歇控制标准SP88中，间歇过程的定义为：将有限量的物质，按规定的加工顺序，在一个或多个加工设备中加工，以获得有限量的产品的加工过程。如果需要更多的产品则必须重复整个过程。与连续生产相比较，间歇生产主要有以下特点：（1）周期性批量生产。间歇生产要求按配方规定的生产顺序、时间段和操作参数组织生产。（2）物料状态和操作参数是动态的。动态特性是间歇过程的本质。这种特性就决定了间歇生产过程的安全生产主要依靠作业人员的操作，因此间歇生产设计中保证安全非常重要。（3）柔性生产能力较强。间歇生产过程中，在一个定性设备上，根据不同的配方，应用不同的原料和操作参数可完成不同的工艺操作过程，有利于多品种小批量的产品生产，例如本次设计中多功能车间可以生产三种不同的原料药。这种运行的特点也给安全生产带来许多随机的不稳定的因素。（4）工艺控制要求高。工艺条件的变化显著，过程复杂，一些参数的控制要求较高，并且操作中开关量应用较多，有些参数的控制需要人工干预。人机匹配就成了安全生产的必须条件。（5）生产能力低，能耗大。（6）间歇生产的投料、出料、混配、分离等作业单元往往是暴露性的，这种作业方式给安全运行和作业条件带来许多不利的因素。2.2 工艺难点剖析 说明书上所描写的工艺过程，需要转化为现实中的具体实现方式，在转化过程中，我们将遇到的难点进行了剖析，下表以硫辛酸的难点工艺剖析为例，如表2-1所示。表2-1 硫辛酸工艺剖析硫辛酸工艺剖析过程说明书工艺难点实现方式环合工序在环合反应釜中加入115.79kg纯化水，254.73kg水合硫化钠，搅拌升温至60水和硫化钠的加料方式在计量罐中用115.79kg纯化水将254.73Kg水和硫化钠溶解，再加入反应釜。分批加入39.37kg硫磺粉，反应1.5h分批加入硫磺真空上料机分别加入463.14kg乙醇，20.84kg四丁基溴化铵，升温至75四丁基溴化铵的加料方式在计量罐中用463.14kg乙醇将四丁基溴化铵溶解，再加入反应釜。缓慢滴加231.57kg 6,8-二氯辛酸乙酯（约2h）加热回流，反应8h,冷却至室温缓慢加入20%的氢氧化钠在计量罐中由166.73kg纯化水和41.68kg氢氧化钠固体配液后加入反应釜 水解工序在上述环合液中缓慢加入208.41kg 20%氢氧化钠，升温至60，反应3h将上述反应液减压浓缩除去乙醇，馏出液约为反应液体积的1/2，将浓缩液降至室温，然后缓慢加入适量2mol/L盐酸，调节pH至2（耗时约1.5h）2mol/L的盐酸在计量罐中由98.17Kg的36%的盐酸和400.84Kg的纯化水配液后加入反应釜用578.92kg 乙酸乙酯萃取上述酸化液，有机相用43.75kg 饱和食盐水洗涤分层，再用无水硫酸镁干燥，过滤，水相经预处理后排至污水处理站饱和食盐水的配制饱和食盐水在计量罐中由11.58Kg食盐和32.17kg纯化水配液2.3工艺分析见附录2硫辛酸工艺分析表；附录3依非韦伦工艺分析表；附录4缬沙坦工艺分析表。2.4 工艺特点2.4.1 硫辛酸工艺特点本工艺路线以6,8-二氯辛酸乙酯为原料，以水，乙醇为溶剂，四丁基溴化铵为相转移催化剂，合成目标产物，反应收率约50。中间体硫辛酸乙酯无需分离，可直接进行水解，酸化得到硫辛酸。6.8-二氯辛酸乙酯的方法，与其他几种方法比较，一锅法、Jiors合成法、环己酮乙烯基乙醚法、F-C烷基化等方法，步骤简单，收率较高，工业化成本低，合成工艺条件相对简单，在现有的实验室条件下可以合成。该方法简化了反应操作，原料易得，降低了生产成本，有利于工业化生产。反应条件温和，选择性好，操作简便和费用低廉。另外在整个合成路线中，反应所要求的工艺条件都很温和，所用设备也均是常见设备，没有特殊要求，并且体系所排放的三废总量不是很大，所用有机溶剂可以回收利用，对环境的污染较小，工艺中也没有用到毒性特别大，腐蚀性特别强的物质。总之，6.8-二氯辛酸乙酯是一条已经实现工业化的较为理想的路线。2.4.2 依非韦伦工艺特点该设计采用依非韦伦的生产方式是一个羰基化合物的格氏反应，羰基化合物中含有羰氧双键，是由SP2杂化的碳原子以一个Sp2杂化轨道和一个p轨道与氧相连得到，由于氧的电负性比碳的强很多，故电子云偏向氧，而且电子比电子更易极化，使电子向氧偏移比醇中羰氧键（C-O）的电子偏移更加突出，因此，羰基的碳原子上带有部分正电荷，从而使带负电荷的亲核试剂容易和它发生碳氧双键的亲核加成反应，并且形成稳定的烷氧负离子。当和格氏试剂加成时，形成醇盐，它和醇化钠相似，和水或烯酸反应，很快就分解为醇。醇盐用水处理时，常形成胶体很难处理，因此常用烯酸破坏胶体，也用氯化铵的饱和水溶液分解。该反应相当于对氨基的酰化，对羟基的酯化成环。由于羟基直接和叔碳原子相连接，所以和羟基的酯化反应比较难进行。故该反应方式较为简便，在化工行业中应用广泛。2.4.3 缬沙坦工艺特点 本次设计选用的缬沙坦的生产方式是只有一步反应的过程，特点是无其他副反应发生，终产物只有缬沙坦，产品收率高，符合绿色化学的要求。相对其它合成路线，溶剂用量少，废水、废气、废渣排放减少，有利于环境的保护，适合工业化生产。该反应过程为“一锅反应”，提高了反应的选择性，同时提高了缬沙坦的合成收率，所采用的“一锅反应”工艺简化了操作程序，省略了中间体制备过程中有机溶剂的使用，降低了对环境的污染。缬沙坦其它合成方法，应用氰基与叠氮化物高温反应制备四氮唑环，污染大，危险性高。中间体合成过程中反应控制难，容易发生副反应。 另外要注意的是，本反应需要催化加氢，危险性较大。2.5 工艺路线见附录1工艺路线流程图。第三章 物料衡算生产工艺流程示意图确定后，就可以进行车间物料衡算。通过计算，得出车间所处理的各种物料数量及其组成，从而使设计由定性转向定量。物料衡算分为化学过程与物理过程的计算，通常采用按车间生产的各步骤逐一进行物料衡算的方法。本章介绍三种产品的计算方法。3.1 物料衡算目的通过物料衡算，能够得出进入与离开每一过程或设备的各种物料数量、组分，以及各组分的含量。为后续的车间能量衡算、设备选型或工艺设计、确定原材料消耗定额、进行化工管路设计等各种设计项目的依据。3.2 物料衡算依据物料衡算的依据如下。（1）设计项目：化学原料药多功能车间（2）产品名称：硫辛酸、依非韦伦、缬沙坦 （3）工作日：300 天/年（三个产品不重叠生产，每次仅生产一个产品）（4）生产班次：两班/三班，8小时/班。原则上各工序每套设备每天处理一批物料，工序具体生产班制按操作周期确定。（5）日产量：日产量=年产量/年工作日 （6）生产方式：间歇式生产3.3 物料衡算基准基准：物料衡算以批计算，物料单位为kg。3.4 硫辛酸工艺过程物料衡算3.4.1 生产日的确定硫辛酸年产量25t，含量为99.5%，由工艺路线可知反应的总收率为58%90%94%99.5%= 48.8%，根据反应方程式可以得出需要投入的原料6,8-二氯辛酸乙酯的总量W总=2599.5%241/（48.8%206）=59606.19kg。由工艺配比可得出反应釜中每种物料需要的总质量，如表3-1所示。表3-1 反应原料用量原辅料名称规格质量 kg6,8-二氯辛酸乙酯99%60208.28纯化水符合药典标准30104.14水合硫化钠99%66229.11硫磺99%10235.41四丁基溴化铵99%5418.7595%乙醇工业120416.56反应釜中的总物料质量：M=60208.28+30104.14+66229.11+10235.41+5418.75+120416.56=341050.22 kg体积V=M/=(341050.22/1000)1000=341050.22 L由于反应有回流，所以装料系数取0.6-0.7较为合理（1）装料系数为0.6时，反应釜中应该加入的体积为2000/0.6=1200L生产批次为341050.22/1200=284.2批（2）装料系数为0.7时，反应釜中应该加入的体积为2000/0.7=1400L生产批次为341050.22/1400=243.6批综合考虑可确定生产批次为260批，生产日为130天。则每批投入6,8-二氯辛酸乙酯的质量W=114.63kg。3.4.2 工艺过程物料衡算详见附录5硫辛酸物料衡算方框图。3.5 依非韦伦工艺过程物料衡算3.5.1 生产日的确定依非韦伦年生产量25t，含量为99.5%，由工艺路线可知总收率为90%85%95%99.5%=72.3%。可得原料4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺的总质量：W总=2500099.5%220.5/（72.3%312.5）=25263.48kg反应釜中总质量M=0.45W+0.45W+0.39W+0.5W+1W+1W+2W+0.07W+0.48W=6.34W体积V=M/=(6.34W/950)1000=6.67W（1）装料系数0.6时，反应釜中物料体积为V=6.67W=20000.6 求得W=179.91kg生产批次为25263.48/179.91=140.42批（2）装料系数0.65时，反应釜中物料体积为V=6.67W=20000.65 求得W=194.90kg生产批次为25263.48/194.91=129.62批综合考虑可确定生产批次为132批，生产日为66天。则每批投入4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺的质量W=191.39kg。3.5.2 工艺过程物料衡算详见附录6依非韦伦物料衡算方框图。3.6 缬沙坦工艺过程物料衡算3.6.1 生产日的确定根据说明书要求生产日300天，综合硫辛酸生产日，依非韦伦生产日，预留清洗维修时间，排班的要求，可确定缬沙坦的生产日为90天。则每批投入N-正戊酰基缬氨酸甲酯的质量W=161.11kg3.6.2 工艺过程物料衡算详见附录7缬沙坦物料衡算方框图。注：生产日依据每天两条生产线，反应容器最大2000L，装料系数0.6-0.8之间的原则确定。第四章 热量衡算药物生产的整个过程由许多基本单元组成，每个基本单元操作过程均伴随能量转换，并需要保持平衡。每个过程均需要由系统吸收或放出能量，相应的，外界需对系统提供或移除能量。由此可以确定外供的公用工程消耗，如蒸汽、冷却水、循环水等的用量。4.1 计算依据热量衡算的主要依据是能量守恒定律，以车间物料衡算的结果为基础而进行,所以车间物料衡算表是进行车间热量衡算的首要条件。对于有传热要求的设备，其热量平衡方程式为：Q1Q2Q3=Q4Q5Q6 （4-1）式中Q1物料带入到设备的热量 KJ；Q2加热剂或冷却剂传给设备和所处理物料的热量 KJ；Q3过程热效应 KJ；Q4物料离开设备所带走的热量 KJ；Q5加热或冷却设备所消耗的热量 KJ；Q6设备向环境散失的热量 KJ。4.1.1 Q1（Q4）计算 Q1（Q4）可用下式计算： Q1（Q4）= KJ （4-2）式中m输入（或输出）设备的物料质量kg；Cp物料的平均比热容 kJ/(kg)；T物料的温度； T0基准温度。因为物料的比热容是温度的函数，上式中物料的比热容是指进、出口物料的定压平均比热容，对于进口物料取基准温度与物料进口温度的平均温度下的比热容；对于出口物料取基准温度与物料出口温度的平均温度下的比热容。对于不同物料的比热容可查化学工程手册（第1册）或化学工艺设计手册（下），若查不到，应用估算方法求出相应温度下的比热容值。4.1.2 过程热效应Q3化学过程的热效应包括化学反应热与状态变化热。纯物理过程只产生状态变化热；而对于化学反应过程，在产生化学反应的同时，往往还伴有状态变化热。在热量衡算中，过程热效应Q3的符号为：放热为正；吸热为负。4.1.3 Q5与Q6的确定 根据工艺操作经验，一般（Q5Q6）=5%10%（Q4Q5Q6）；一般情况Q5可省略，Q6可按下式计算：Q6=AT（tT-t0）10-3 kJ （4-3）式中 A设备散热表面积m2T设备散热表面与周围介质之间的联合给热系数 W/(m2)tT与周围介质直接接触额设备表面温度 t0周围介质温度 过程持续时间 s对于室内操作的锅式反应器，T的数值可近似取作10 W/(m2)。4.1.4 Q2的计算由以上计算过程得到Q1、Q3、Q4、Q5、Q6后，根据热量平衡方程式求出设备的热负荷Q2=Q1+Q5+Q6-Q1-Qs。Q2正值表示需对设备加热；负值表示需冷却。也可用公式Q总1.1Q估算需要的总热量。在热量衡算中，大部分物料的物性常数可通过相关的物性常数手册查取，如化学工程手册（第1册），化工工艺设计手册（下），制药工程学、化学化工物性数据手册 有机卷、化学化工物性数据手册 无机卷。当遇到手册中数据不全的情况时，就需通过一些公式来估算这些物性常数。在本设计中涉及的物性计算有比热容、化学反应热效应等，以下介绍他们的计算方法。4.2 热量衡算基础数据的计算和查取4.2.1 比热容的计算4.2.1.1 液体的比热容的计算大多数液体的比热容在1.72.5kJ/(kg)之间，少数液体例外。液体比热容一般与压强无关，随温度上升而略有增大。对于绝大多数有机化合物，其比热容可依据药厂反应设备及车间工艺设计P208求得。先根据化合物的分子结构，将各种基团结构的摩尔热容数值加和，求出摩尔热容，再由化合物的分子量换算成比热容。常用数值见表4-1。表4-1 基团结构摩尔热容值J/(mol.)基团温度 -250255075100HCH3CH2CH季碳炔碳OCOOHCOOCOOHNH2C6H5ClS12.638.527.220.98.446.128.941.927.256.571.258.6108.928.937.313.440.027.623.98.446.129.342.733.557.874.158.6113.029.337.314.741.728.324.98.446.129.743.544.059.078.762.8117.229.738.515.543.529.125.88.446.130.144.452.361.183.767.0123.530.139.416.745.929.826.68.430.645.261.863.290.0129.830.818.848.431.028.131.046.171.264.994.2136.131.4 4.2.1.2 固体的比热容的计算固体的比热容可用科普定律来计算： C=(kJ/(kg) （4-4）式中 Ca元素的原子比热容kJ/kg，其值见表4-2；n固体分子中同种原子的个数；M化合物分子量。表4-2 元素原子的比热容元素Ca , KJ/(kg)元素Ca , KJ/(kg)碳 C7.535氟 F20.93氢 H9.628硫 S22.604氧 O16.74磷 P22.604硼 B11.302其他元素25.953硅 Si15.9074.2.2 物理变化热的计算物理变化热是指物料的状态或浓度发生变化时所产生的热效应，常见的有相变热和浓度变化热。 4.2.2.1 相变热物质从一相转变至另一相的过程，称为相变过程，如蒸发、冷凝、熔融等都是常见的相变过程。相变过程常在恒温恒压下进行，所产生的热效应称为相变热。由于相变过程中，体系的温度不发生变化，故相变热常称为潜热。各种纯化合物的相变热可从相关手册或文献上查得，但应注意相变热的单位和符号。一般热力学数据的相变热以吸热为正，放热为负。 4.2.2.2 浓度变化热恒温恒压下，溶液因浓度发生改变而产生的热效应，称为浓度变化热。在药品生产中，以物质在水溶液中的浓度变化热最为常见。但除了某些酸、碱水溶液的浓度变化热较大外，大多数物质在水溶液的浓度变化热并不大，不会影响整个过程的热效应，因此，一般不予考虑。某些物质在水溶液中的浓度变化热可直接从相关手册或资料中查得，也可根据溶解热或稀释热的数据来计算。（1）积分溶解热恒温恒压下，将1mol溶质溶解于n mol溶剂中，该过程所产生的热效应称为积分溶解热，简称溶解热，Hs表示。如盐酸溶解热可由下式计算： Hs=50.158n/(1+n)+22.5 （4-5）式中Hs 盐酸的积分溶解热 kJ/(mol HCL)； n溶解1molHCL的H2O的摩尔数 mol。4.2.3 化学反应热的计算为计算各种温度下的反应热，规定当反应温度为298K及标准大气压时反应热的数值为标准反应热，习惯上用H表示，负值表示放热，正值表示吸热。这与在热量衡算中所规定的符号正好相反，为避免出错，现用符号 表示标准反应热，放热为正，吸热为负，则=H。标准反应热的数据可以在化学工程手册（第一册）或化学工艺设计手册（下）中查到；当缺乏数据时用标准生成热或标准燃烧热求得。（1）用标准生成热求，其公式为： qr0=-vqf kJ/mol （4-6）式中：-反应方程中各物质的化学计量数，反应物为负，生成物为正； qf标准生成热kJ/mol（2）用标准燃烧热求，其公式为 =vqr kJ/mol （4-7）式中：-反应方程中各物质的化学计量数，反应物为负，生成物为正； -标准燃烧热 kJ/mol。（3）标准燃烧热的计算 理查德法计算有机物的燃烧热，即： = kJ/mol （4-8）式中：、常数，与化合物结构相关 化合物完全燃烧时所需的氧原子数遵循规律见药厂反应设备及车间工艺设计P212，化合物中各基团的a、b值查P213217表6-6、表6-7。（4）不同温度下反应热的计算反应恒定在t温度下进行，而且反应物及生成物在（25t）范围内均无相变化，则的计算公式为： =-（t-25）（）kJ/mol （4-9）式中 标准反应热kJ/mol； 反应方程中各物质的化学计量数，反应物为负，生成物为正； Cp反应物或生成物在（25t）范围内的平均比热kJ/kg； t 反应温度。具体计算过程见附录8 热量衡算。第五章 主要设备选型计算及验证5.1 设备选型计算验证依据设备选型的标准要符合GMP要求，设备选型计算时，首先要满足工艺流程和各项工艺参数，计算时，要假定设备最大生产能力要大于设计工艺要求。5.2 精馏塔选型计算5.2.1 流程确定和说明5.2.1.1 加料方式加料方式有两种：高位槽加料和泵直接加料。前者通过控制液位高度，可以得到稳定的流量和流速。并可以节省一笔动力费用，但建设费用增加；后者受泵的影响、流量和流速不稳定，从而影响传质效率，但结构简单安装方便。本次采用高位槽进料。5.2.1.2 进料状况进料状况一般 有冷液进料、泡点进料。前者当组成一定时，流量一定，对分离有利，节省加热费用，但受环境影响较大。后者不仅对稳定塔操作较为方便，且不受季节温度影响。本次采用泡点进料。5.2.1.3 回流方式回流方式可分为重力回流和强制回流。对于小型塔，回流冷凝器一般安装在塔顶。其优点回流冷凝器无需支撑结构，其缺点是回流控制较难。如果塔较高，回流冷凝器不适合于塔顶安装，所以可以采用强制回流。本次设计为小型塔，故采用重力回流。 5.2.1.4 加热方式加热方式分为直接蒸汽和间接蒸汽加热。 直接蒸汽加热是用蒸汽直接由塔底进入塔内。但在一定的回流比条件下塔底蒸汽对回流液有稀释作用。间接蒸汽加热优点是使釜液部分汽化，维持原来的浓度，以减少理论板数，缺点是增加加热装置。5.2.2 精馏塔设计计算5.2.2.1 操作压力与基础数据（1）操作压力操作压力分为常压、加压和减压操作。精馏操纵中压力影响非常大。当压力增大时，混合液的相对挥发度将减小，对分离不利；当操作压减小时，相对挥发度将增大，对分离有利。当压力不太低时，对设备的要求较高，设备费用增加。因此在设计时一般采用常压蒸馏。此设计采用常压蒸馏。（2）气液平衡关系及平衡数据表5-1：氯甲酸甲酯-乙酸乙酯气液两相平衡图平衡温度t405558606266707480.1液相y14.14.0550.015.19.85.33.11.60气相x50.735.1858.651.647.238.228.518.20（3）物料平衡计算 物料衡算F=900=14.3%，xD=99%，xW =1%，M氯甲酸甲酯=94.5，M乙酸乙酯 =88.11摩尔分率： xF =13.65%， xD =98.93%， xW =0.93%进料平均相对分子质量：M平=0.136594.5+0.863588.11=88.98kg/kmol 根据气液平衡表利用内插法求塔顶温度tL,tV,塔釜温度tw,进料温度tfa.塔顶温tL,tV： 解得tL=71.43 解得td=71.43b.塔釜温度tW 解得tw=76.55c.进料温度tf 解得tf=75.77相对挥发度：t=74时 1t=40时 25.2.2.2 精馏塔工艺计算已知：进料为泡点进料xq=xF=0.1365，xD=0.9893（5-1）解得：yq=0.61；Rmin =0.44可知 R=1.5Rmin=0.66精馏段方程 （5-）=0.398X+0.596已知xq=0.1365 yq=0.61 xw=yw=0.0093得：提馏段方程 y=4.72x-0.035根据平衡线与操作线可得精馏塔板数 24块，提馏段 8 块 ，精馏段 16块。5.3 反应釜选型验证本次设计中，设备的选型多且复杂，我们主要列出依非韦伦反应中反应釜的选型验证。5.3.1 设计参数的确定5.3.1.1 设计压力设计压力是指设定的容器顶部最高的压力 ，设计压力一般取稍高于最大工作压力，最大工作压力是指容器在工艺操作过程中局部可能达到的最大表压力。当液体物料的静压力不超过最大工作压力5%则不计入，否则需计入液体静压力。因本次用于反应的反应釜对压力的要求不高，所以设计压力为0.3Mpa。5.3.1.2 设计温度设计温度取在相应设计压力下筒壁金属可能达到最高或最低的温度，根据两种产品物料反应所需温度，估算后取100。5.3.1.3 许用应力许用应力据表查得1270kg/cm2，焊缝系数应根据焊接接头的形式和焊缝无损探伤检验要求，按表22-12选取，因是双面焊的对接焊缝，不作无损探伤，所以选取焊缝系数0.7。壁厚附加量由钢板负偏差C1，腐蚀裕量C2，加工减薄量C3，计算封头时C3取0.5mm，三部分构成。C1取0.6mm；因硫辛酸的制备用到强酸、强碱等，所以腐蚀裕量C2取2mm；C3取0mm。5.3.2 釜体材料的选择釜体材料选用316L不绣钢，因不锈钢中添加Mo，故耐腐蚀性，耐高温、抗蠕变性能优秀，能在871下间断使用和在927等苛刻条件下连续使用。因反应用到强酸、强碱，故反应釜内罐体材料为钢衬聚四氟乙烯PTFE、ETFE。钢衬聚四氟乙烯PTFE、ETFE具有耐强酸，如盐酸、硝酸等；耐强碱；耐高温；几乎能耐任何无机有机溶剂、氧化剂等化学品的优秀特性。5.3.3 筒体几何尺寸计算筒体基本尺寸首先决定于化学工艺要求，对于带搅拌器的反应釜来说，设备容积V为主要决定参数。由于搅拌功率与搅拌器直径的五次方成正比，而搅拌器直径往往随容器直径的加大而增大，因此反应釜直径不宜太大。长径比的确定通常采用经验值，具体如下：表5-2 几种反应釜的H筒/D内值种类釜内物料类型H筒/D内一般反应釜液-固相或液-液相物料1-1.3气-液相物料1-2发酵釜类 1.7-2.55.3.3.1 确定筒体和封头的直径设备容积为2000L，容器不大，所以长径比取1.2。从工艺知反应状态有沸腾，综合考虑反应釜的装料系数取0.75，设备容积V与操作容积V有如下关系：V操=V。根据容积及选定的H筒/D内值可初步估算筒体内径V=D2内H筒, （5-）式中：V-设备容积，m3；D内-筒体内径，m；H筒-筒体高度，m代入数据，反应釜的估算直径D内应圆整到公称直径Dg系列，故取1300mm，封头取相同的内径，其直边高度h0初步取40mm。5.3.3.2 确定筒体高度D内=1300mm，h0=40mm，根据附录查得椭圆形封头的容积V封=0.341m3；筒体每一米高的容积V1米=1.25m3/mH筒= 取H筒为1.30m，故5.3.3.3 确定夹套的直径及高度夹套直径选取如下表5-3所示。表5-3 夹套直径与筒体直径的关系D内500-600mm700-1800mm2000-3000mmD夹D内+50D内+100D内+200因此夹套直径D夹= D内+100=1300+100=1400mm；夹套封头亦采用椭圆形并与夹套筒体取相同直径。夹套高度 ，圆整取H夹为900mm5.3.3.4 计算传热面积查附录得：F封=1.99，F1米=4.09， 则F釜=F封+F筒=1.99+4.090.9=5.67。5.3.3.5计算筒体夹套壁厚：根据工艺条件，釜体内工作压力为0.2Mpa，夹套内工作压力为0.3Mpa。夹套筒体和夹套封头承受0.3Mpa的内压，而反应釜内筒的筒体和封头则既承受0.2Mpa的内压，同时又承受0.3Mpa的外压，在这种情况下，选取内筒的最大压力为外压0.3Mpa。反应釜的夹套筒体采用对接双面焊接，焊缝不进行探伤检查，封头采用钢板拼制的标准椭圆形封头。根据受力分析得知，夹套筒体承受压力，因此筒体夹套壁厚可按下式5-4计算。 （5-）式中：P设计压力，0.3Mpa D夹夹套内径，1400mm 许用应力，=1270kg/cm2 焊缝系数，=0.7 C壁厚附加量，C=C1+C2+C3，mm其中C1为钢板负偏差，初步取C1=0.6mm，钢板腐蚀裕度C2=2mm，热加工减薄量C3=0mm（筒体滚圆不需热加工，而封头成型必须热加工，则C3=0.5mm），因此C=C1+C2+C3=0.6+2+0=2.6mm，以上数值代入上式： ，根据钢板厚度规格，确定筒体壁厚为6mm。5.3.3.6 计算夹套封头厚度 （5-）其中C=0.6+2+0.5=3.1mm，P，D夹，代号意义和数值同夹套筒体壁厚的计算式，数值代入上式得： 根据钢板规格，封头厚度取6mm。5.3.3.7计算反应釜的筒体壁厚（1）承受压力为2kg/cm2内压时筒体壁厚： （5-）式中：P设计压力，0.2Mpa D筒筒体内径，1300mm t许用应力， 焊缝系数，=0.7 C壁厚附加量，C=C1+C2+C3=2.6 mm代入上式 ： （2）承受压力为3kg/cm2外压时筒体壁厚假设筒体的计算壁厚壁厚S0=6mm，并以此决定L/D0及D0/S0之值D0筒体外径，D0=D内+2S0=1300+26=1312mmL筒体设计长度，L=H夹+1/3h=1000+1/3(325+6)=1110mm则L/D0=1110/1312=0.85， D0/S0=1312/6=218由图查得B=750 则许用压力 由此可见，在计算壁厚S0=6mm时，筒体许用外压力P=3.4 kg/cm2，能承受3 kg/cm2的外压要求。考虑壁厚附加量C=C1+C2=2.6mm ，筒体壁厚S=S0+C=6+2.6=8.6mm。由于筒体既承受内压又承受外压，因此筒体壁厚应选取二者中的最大值，即取8.6mm。再根据钢板厚度规格，确定筒体壁厚为10mm。 5.3.3.8 计算釜体封头壁厚 （5-）C=C1+C2+C3=0.6+2+0.5=3.1mm代入得： 由于考虑封头与筒体的装配及焊接问题，通常采用封头与筒体的壁厚为等厚度，所以最后封头的厚度选取10mm。5.3.4 水压试验的校核计算容器制成后，要检查容器有无渗漏现象，因而要进行压力试验，压力试验一般用水，试验压力为液压试验的P试=1.25P，在进行压力试验时，容器壁产生的最大应力不得超过所需材料（应考虑焊缝系数）在试验温度下屈服极限的90%。 （5-）0.9=0.90.71270=800 kg/cm2可见试0.9S 所以水压试验强度足够。5.4.5搅拌装置选型在反应釜中为加快反应速率，强化传质或传热效果以及加强混合等作用，常装有搅拌装置。搅拌器的形式：高转速搅拌器包括螺旋浆式搅拌器和涡轮式搅拌器，均具有直径小、转速高、对粘度大的液体效果差等特点。大叶片低转速搅拌器有浆式搅拌器，桨式搅拌器适用于低黏度的液体，悬浮液及溶解液搅拌，用于简单液体混合，固体的混合、溶解以及液体的分散等，而框式和锚式搅拌器适用于高粘度液体的搅拌，这种搅拌器基本上不产生轴向流动，难以保证轴向的混合均匀，因此综合多方面因素我们选择浆式搅拌器。在料液层比较高的情况下为使物料搅拌均匀常装有几层浆叶。一般情况下，几层浆叶安装位置如下：一层：安装在下封头焊缝线高度上；二层：一层安装在下封头焊缝线高度上，另一层安装在下封头焊缝与液面的中间或稍高些位置上；三层：一层安装在下封头焊缝线高度上，另一层安装在液面下约200mm外，中间再安装一层。浆式搅拌器直径D约取反应釜内径D内的1/3-2/3，不宜采用太长的浆叶，因为搅拌器消耗的功率与浆叶直径的五次方成正比，综合考虑D搅为450mm。5.4 设备选型一览表详见附录9设备选型一览表。第六章 主要设备选型及说明6.1 设备选型依据为了满足原料药多功能车间对设备通用性的要求，设备选型依据三种产品中对设备要求最高（体积、腐蚀性等）、合理、经济的原则，实现三种产品交替生产。6.2 具体设备选型6.2.1衬氟反应釜6.2.1.1 选型依据根据物料衡算：硫辛酸环合反应每天每批投入反应物总质量为1333.85kg，体积约1400L，装料系数取0.7；依非韦伦加成反应每天每批投入反应物总质量为1213.42kg，体积约1300L，装料系数取0.65，所以计算选用2000L的反应釜。1000L的反应釜的选择同理。6.2.1.2 设备特性硫辛酸环合、水解工序用到强碱，故反应釜选材有特殊要求，衬氟反应釜耐强酸，如盐酸、硝酸等；耐强碱；耐高温；几乎能耐任何无机有机溶剂、氧化剂等化学品；具有耐腐蚀性能好，整体性好，寿命长等特点，如图6-1所示。图6-1 衬氟反应釜6.2.2氢化反应釜6.2.2.1 选型依据根据物料衡算：缬沙坦氢化反应过程中每天每批投入反应物总质量807.16kg，体积约为900L，装料系数取0.6，故选用1500L的氢化反应釜。6.2.2.2 设备特性氢化反应危险性较大，有严格的防火防爆要求，相应设备应具有静密封、无泄漏、无噪、无污染、运转平稳、操作简单、坚固耐用、结构紧凑的特点，能在高温、高压、高真空、高转速、悬浮、对流状态下，使反应介质完全处于密封状态中，安全的进行易燃、易爆、剧毒、氢气、王水等苛刻介质的高效反应，如图6-2所示。图6-2 氢化反应釜6.2.3 反应釜（减压浓缩）6.2.3.1 设备选型根据物料衡算：硫辛酸工艺过程中最大加料量为1369.19kg，体积约为1400L，装料系数取0.7，计算得反应釜公称容积为2000L；依非韦伦工艺过程中最大加料量为1978.98kg，体积约为1300L，装料系数取0.65，计算得反应釜公称容积为2000L；综上所述，共用的减压浓缩釜选2000L的公称容积。公称容积为1500L的减压浓缩釜的选型同样根据加料量及体积确定。6.2.3.2设备特性因硫辛酸物料有强酸、强碱，我们选用衬氟减压浓缩釜，该设备具有良好的耐腐蚀性能，并符合 GMP医药标准。图6-3 反应釜（减压浓缩）6.2.4 反应罐（脱色）6.2.4.1 选型依据根据精制过程物料衡算：硫辛酸工艺过程加料量为423.61kg，体积约500L，装料系数取0.5，计算得脱色罐公称容积为1000L；依非韦伦工艺过程加料量为633.39kg，体积约600L，装料系数取0.6，算得公称容积为1000L；缬沙坦工艺过程加料量为714.28kg，体积约750L，装料系数取0.75，计算得反应罐公称容积为1000L。综上可得，选用公称容积为1000L的反应罐。6.2.4.2 设备特性该设备为立式、全封闭结构，无粉尘污染，传动平稳，噪音低；加热效率高；具有良好隔热保温效果；光滑易清洗无死角，保证生产过程的可靠性、稳定性，符合“cGMP”等规范要求。图6-4反应罐（脱色）6.2.5 结晶罐6.2.5.1 选型依据根据精制过程物料衡算：硫辛酸工艺过程加料量为409.05kg，体积约500L，加料系数取0.5，计算得结晶罐公称容积为1000L；依非韦伦工艺过程加料量为681.19kg，体积约700L，加料系数取0.7，计算得公称容积为1000L；缬沙坦工艺过程加料量为697.27kg，体积约750L，装料系数取0.75，计算得公称容积为1000L；故选取公称容积为1000L的共用结晶罐。6.2.5.2 设备特性设备采用进口 316L 制作，内壁采用电解镜面抛光或机械抛光，外壁采用 304 全焊接保温结构，外表面采用镜面或亚光处理，以及罐体内清洗无死角，符合GMP要求；轴的密封采用特殊的卫生级机械密封确保物料不受污染；结晶罐采用变频调速装置，搅拌轴转速调节范围大。图6-5 结晶罐6.2.6双锥真空干燥器6.2.6.1 选型依据根据粗品干燥过程物料衡算：硫辛酸工艺过程加料129.15kg，依非韦伦工艺过程加料261.13kg，缬沙坦工艺过程加料185.53kg，依非韦伦工艺过程加料质量最多，将其作为选型基准。依非韦伦加料体积约为170L，双锥真空干燥器的装料系数取0.5，遵循经济、合理、共用原则，我们选用公称容积为350L的干燥器。6.2.6.2 设备特性该干燥器热效率高，比一般烘箱提高2倍以上；间接加热物料不会被污染，符合“GMP”要求；设备维修操作简便，易清洗。适用于化工、制药、食品等行业的粉状、粒状及纤维的 浓缩、混合、干燥及需低温干燥的物料，更适用于易氧化、易挥发、热敏性、强烈刺激、有毒性物料和不允许破坏结晶体的物料的干燥。 图6-6 双锥真空干燥器6.2.7 三足式离心机6.2.7.1 选型依据根据离心过程物料衡算结果：硫辛酸工艺过程共加料409.05kg，其中最终留在离心机中的固体物料约129.15kg；依非韦伦工艺过程加料609.63kg，其中固体物料261.13kg；缬沙坦工艺过程共加料525.54kg，其中固体物料175.07kg，。因三足式离心机工作时是边加料边离心，所以遵循共用原则，我们选用装料限量为380kg的SGZ-1250型号三足式离心机。6.2.7.2 设备特性该设备采用变频控制，启动平稳，分离因素可调；采用PLC控制，程序设定，加料、初过滤、洗涤、精过滤、卸料全过程自动控制；密闭结构，采用硅橡胶或氟橡胶密封，离心机内腔氮气保护，可以防止有毒、强腐蚀物料外泄伤人，安全系数高；采用机电一体式设计的物料探测器，可靠性好；能耗制动，非接触式制动方式，无摩擦粉尘污染；结构设计合理，在线清洗系统，保证了洁净度要求，符合 GMP规范。图6-7 三足式离心机6.2.8摇摆式颗粒机6.2.8.1 选型依据根据物料衡算：硫辛酸工艺过程产出湿料129.15kg，依非韦伦工艺过程产出湿料261.13kg，缬沙坦工艺过程出产湿料185.53kg。根据摇摆式颗粒机的工作原理得制粒时为边进料边制备，所以加料量大小只影响时间。我们选用YK-160摇摆式颗粒机。6.2.8.2 设备特性YK-160 摇摆式制粒机能将潮湿的粉料或块状的干料研制成所需的颗粒。主要特点是筛网装拆简易，还可适当调节松紧。七角滚筒拆卸方便、容易清洗，机械传动系统全部封闭在机体内，并附有润滑系统，整机运转平稳。整机外型采用不锈钢板，符合GMP标准。图6-8 摇摆式颗粒机6.2.9 滤芯过滤器6.2.9.1 选型依据根据过滤过程物料衡算：硫辛酸工艺过程加料最大时为804.12kg，依非韦伦工艺过程加料最大时为1178.11kg，缬沙坦工艺过程加料最大时为1458.23kg。根据滤芯过滤器的工作原理得过滤时为边进料边过滤，所以加料量大小只影响过滤所用时间。我们选用DL5-30型号的滤芯过滤器。 6.2.9.2设备特性：滤芯过滤器可用于制药、环保、活性炭脱色脱碳过滤、钯碳催化剂固体回收等。此过滤器可实现滤渣的干排渣，整个过滤器可以根据需要实现全自动化和半自动化。结构紧凑、占地空间小、过滤面积大、运行成本低、操作方便；维护保养费用少。图6-9 滤芯过滤器6.2.10 不锈钢储罐6.2.10.1 选型依据根据干燥过程物料衡算：硫辛酸工艺过程单条线加料792.54kg，约900L，装料系数取0.6，计算后干燥储罐公称容积取1500L；依非韦伦工艺过程单条线加料1178.11kg，约1200L，装料系数取0.8，计算得公称容积为1500L。500L、1000L、2000L的干燥储罐同理选取。6.2.10.2 设备特性所选储罐，罐体内胆抛光至Ra0.45m，外部采用镜面板或磨砂保温，顶部开设进水口、回流口、消毒口、清洗口、入孔并安装0.45m空气呼吸器，设计合理、工艺先进、自动控制，符合GMP标准要求。图6-10 不锈钢储罐6.2.11 计量罐6.2.11.1 选型依据根据加料过程物料衡算：硫辛酸的制备过程中，20%氢氧化钠两条线用量共416.82kg，372.6L，装料系数取0.75，计算后计量罐公称容积取500L；依非韦伦工艺过程加混合液（乙基锌和丙酮混合）两条线共344.52kg，361.38L，装料系数取0.72，计算后取公称容积为500L。100L、600L、800L、1500L的计量罐同理选取。6.2.11.2 设备特性该设备可实现在线CIP/SIP；焊缝抛光打磨平整，采用喇叭口设计焊接，满足卫生级要求；罐体设计有不锈钢保温层，保温介质采用聚氨酯发泡，利于计量过程的温度控制，同时降低热源损失；光滑易清洗无死角，保证生产过程的可靠性、稳定性，符合GMP的要求。图6-11 计量罐6.2.12粉碎机6.2.12.1 选型依据根据粉碎过程物料衡算：硫辛酸工艺过程两条路线共需粉碎193.28kg，依非韦伦工艺过程两条线共需粉碎392.6kg，缬沙坦工艺过程共需粉碎250.13kg。综上我们选用型号FS350-4粉碎机，粉碎能力为100-500kg/h。6.2.12.2 设备特性本机结构简洁、坚固，运转平稳，粉碎物料快速、均匀，效果良好，具有效率高、低噪声、工作性能和产品质量可靠，操作安全，药物卫生和损耗小等优点。图6-12 粉碎机6.2.13 充氮包装机6.2.13.1 选型依据根据包装过程物料衡算：硫辛酸工艺过程共需包装192.32kg，依非韦伦工艺过程共需包装390.64kg，缬沙坦工艺过程共需包装250kg。综上我们选用型号YU-YCK-A600的充氮包装机。6.2.13.2 设备特性该设备采用先进的微电脑集成线路控制系统，汉显操作界面，操作简单。机器设计新颖,集自行制氮，真空，充氮，封口包装于一体，实现了一机多能，采取真空充氮包装后大大提高了产品的保质期。图6-13 充氮包装机第七章 公用工程7.1 纯化水系统7.1.1 设计依据设计依据如表7-1所示。表7-1 公用系统设计依据2010修订版药品生产质量管理规范2010修订版水系统GMP实施指南2010修订版厂房设备GMP实施指南2003修订版制药设备与车间工艺设计管理手册GB 50457-2008医药工业洁净厂房设计规范GB5749-85生活饮用水卫生标准2010年版二部中国药典7.1.2 设计要求依据2010修订版GMP中对原料纯化水的各项规定，如表7-2所示。表7-2 2010修订版GMP中对原料纯化水的规定项目2010版GMP要求项目2010版GMP要求性状无色透明液体，无臭无味酸碱度符合要求氨0.3g/ml不挥发物1mg/100ml电阻率0.5M.CM重金属0.1g/ml电导率2S总有机碳0.5mg/l硝酸盐0.06g/ml易氧化物符合规定亚硝酸盐0.02g/ml微生物限度100 CFU/m（TOC检验法和易氧化物检验法两项可选做一项）7.1.3 纯化水用途在本次设计中，纯化水用于非无菌原料药的配料、直接接触药品的设备、器具和包装材料最后一次洗涤用水以及非无菌原料药精制工艺用水，还做为制药用纯蒸汽的水源。7.1.4 系统描述纯化水系统主要包括，纯化水机，纯化水储存单位，纯化水分配单元和纯化水用点管网单元。系统流程如图7-1所示。原水箱终处理分配系统预处理纯化水储罐各使用点 图7-1 系统流程图主要过程如下：原水原水加压泵多介质过滤器活性炭过滤器软水器精密过滤器一级反渗透设备中间水箱中间水泵离子交换器纯化水箱纯水泵紫外线杀菌器微孔过滤器用水点。7.1.5 主要设备概述纯化水设备采用当今最先进的RO+EDI技术，与预处理配套使用，利用反渗透原理，有效脱盐及去除杂质;设备采用全自运控制，具有工艺先进、产水水质稳定、操作简便、运行费用低、环保无污染、维护方便等优点。采用CIP清洗系统，全自动PLC控制，安全实时监控的人机界面以及合理浓水回收再利用。7.1.6 主要部件7.1.6.1 原水箱（1）提供足够的缓冲体积，保证系统的稳定运行。（2）选用原水箱体积为10000L，材质为塑料。（3）在进入缓冲罐之前，添加一定量的NaClO（次氯酸钠）溶液，以抑制和杀灭原水等带来的微生物风险，添加浓度需和罐体的缓冲时间相匹配，依据公式：C*T=90,(C为次氯酸钠的浓度，T为次氯酸钠在罐体内的停留时间），浓度不宜过高过低，一般控制在0.20.5mg/L,可通过余氯检测仪进行自动检测，并在进入RO膜之前进行去除。7.1.6.2 原水加压泵给预处理装置提供动力，满足通过预处理单元，到达RO装之前的压力需求。原水泵选用立式离心水泵，泵体材质为304不锈钢，从原水储罐中吸水。配置必要的阀门，止回阀，压力表和管路，管路的材质采用304不锈钢。7.1.6.3 多介质过滤器（1）多介质过滤器填充不同直径的石英砂，无烟煤等，利用薄膜过滤、渗透过滤及接触过滤作用，去除水中的1040um的大颗粒杂质、悬浮物、胶体等。（2）依据设备设计，多介质过滤器选用处理能力为1.25m2/h，（再根据原水中的浊度和硅化物的含量，考虑在前端添加一定浓度的絮凝剂，但该混凝物质可能带来额外的质量风险，尽量采用水质较好的原水，以有效降低整个系统的质量风险和运行成本）。（3）多介质过滤器采用全自动控制，可实现自动的纯化水反洗排污，使介质床复位，同时可实现手动操作。（4）反洗泵采用立式多级泵，定期更换几率装置中的填料介质，更换周期一般为每23年一次。7.1.6.4 活性炭过滤器（1）活性炭过滤器通过碳表面毛细孔的吸附能力去除水中的游离氯、色度、微生物、有机物以及部分重金属等有害物质，从而为反渗透提供合格的进水。（2）处理能力为1.25m2/h，经处理后出水氯值应小于0.1mg/L。（3）由于活性炭多孔吸附的特性容易滋生微生物，可定期采用巴氏消毒来控制。（4）当原水水质中有机物指标不高，可采用化学加药法对水中余氯等进行处理，可设置氧化物质检测仪ORP仪来控制水中的亚硫酸氢钠的加药量，但要依据处理工艺和水质状况进行合理选择。7.1.6.5 软化器（1）利用离子交换去除水中的硬度，如钙离子，镁离子。（2）处理能力为46t/h，出水硬度可达到小于1.5mg/L。容器筒体部分选用不锈钢或玻璃钢制成，使用PP/ABS或不锈钢材质的管道和多路阀对过滤器进行连接。（3）软化器中树脂需要通过再生恢复其交换能力，通常采用双极串联软换系统，另外还可以有效避免微生物的快速滋生。（4）由于软化树脂对重金属污染敏感，针对原水中可能存在的铁离子和锰离子超标，可在软化器之前安装锰砂过滤器进行杂质去除。（5）当次氯酸钠的浓度不高于1mg/L时，其对树脂的伤害较小，当系统控制次氯酸钠的浓度在0.30.5mg/L时，可将串联软化器放在活性炭过滤器之前，可有效利用预处理过程中次氯酸钠的杀菌作用，抑制微生物的快速滋生。7.1.6.6 反渗透系统（RO)（1）预处理水进入反渗透膜系统后，可以出去大部分离子、细菌，同时有效除去微生物，TOC等，达到持续、稳定的低电导率、低细菌含量的高水准要求。（2）处理能力为2.5t/h以上,高压泵采用立式多级离心泵，采用机械密封，泵体选用SS316L材质。（3）RO前安装保安过滤器，可以防止大于5m的颗粒通过，防止RO膜免受伤害。（4）采用全自动控制可实现自动冲洗排污，有效去除沉积在膜表面的污垢，同时可实现手动操作。7.1.6.7 电去离子系统（EDI）（1）预处理水进入EDI系统，通过离子交换进一步除盐，水质可达到0.1S/cm以上。除盐同时，水电离解可对离子交换树脂进行再生。（2）处理能力为2.5m2/h,高压泵采用立式多级离心泵，采用机械密封，泵体选用SS316L材质。（3）EDI系统采用了恒压调节系统，以确保水质的稳定。采用EDI流量计，可预防因浓水通道堵塞或其他设备故障引起的无浓水产水而对膜堆造成的损坏。7.1.6.8 纯化水罐（1）常压设计，体积设为5000L,与纯化水接触的部件材质为316L不锈钢，其余材质为304不锈钢，罐体内壁须做电抛光处理并做钝化处理，抛光度为Ra0.6m。（2）罐体附件有带灯视镜、人孔、带电加热夹套的呼吸器、喷淋球、压力表、温度传感器（带420mA信号输出）、压差式液位传感器（带420mA信号输出）。7.1.7 杀菌系统7.1.7.1 循环回流循环回流以防止细菌滋生。在纯化水系统中的预处理系统、制水系统和用水系统分别设有循环水路，在节假日或晚间不用水时;纯化水罐水满时;出水电导率超标时，各系统内的水保持一定的程度的循环，必要时再辅以紫外或臭氧/紫外杀菌以防止细菌滋生。7.1.7.2 紫外灯氧和紫外线有序结合用于消毒和灭菌。在水处理中对除嗅、脱色、杀菌、去除酚、氰、铁、锰和降低COD、BOD等都具有显著的效果。（1）185nm的紫外线用于降解有机物，通常只有在要求TOC严重低于药典水平500g/ml的界限值时才开始使用。（2）紫外线还可以去除余氯，通过紫外线可以实现余氯100%的光解，此时紫外线的计量是标准紫外线消毒剂的20倍。紫外线灯还可以用于光解还原氯胺成盐酸、氨气和氧气，从而易被RO膜去除，（3）紫外线还可分解臭氧分子，位于臭氧之后的254nm紫外灯可同时用于消毒和清除臭氧的残留。紫外线还是破坏微生物DNA的有效手段，能降低水系统的预处理系统中新菌落的生成速率。7.1.8 非无菌原料药的的用水点及用水量非无菌原料药的的用水点特征如下表7-3所示。表7-3 合成类非无菌原料药的用水点特征房间设备用途用水特征更衣洗手水池洗手开放式用点，流量很小中检室水池检测用水开放式用点，流量很小取样间水池取样称量开放式用点，流量很小单锥干燥间单锥干燥机CIP需加热，硬连接用点，流量较大离心间离心机CIP需加热，硬连接用点，流量较大器具清洗间水池清洗开放式用点，流量很小，频次较高消毒液间水池消毒液配置开放式用点，流量很小，频次较低储罐间去离子水罐补水硬连接用点,流量很大，间歇式使用具体用水点用水量详见附录10介质用量表。7.2 洁净空调系统7.2.1 设计依据洁净空调系统设计依据如下表7-4所示。表7-4 洁净空调系统设计依据药品生产质量管理规范2010修订版空调系统GMP实施指南2010修订版制药设备与车间工艺设计管理手册2003修订版通风与空调工程施工质量验收规范 GB50234-2002采暖通风与空气调节设计规范GB50019-2003采暖通风与空气调节术语标准GB50155-92建筑设计防火标准GB50016-2006环境空气质量标准GB3095-20017.2.2 设计要求依据2010版GMP附录一的规定，各级别洁净区空气悬浮粒子的标准，与洁净区微生物监测的动态标准如下表7-5和7-6所示。表7-5 2010版GMP对洁净区悬浮粒子的规定 洁净度级别 每立方米悬浮粒子最大允许数 静态 动态0.5m5m0.5m5m A级352020352020 B级3520293520002900 C级3520002900352000029000 D级352000029000不作规定不作规定表7-6 2010版GMP对洁净区微生物的规定洁净度级别浮游菌/(cfu/m2)沉降菌(90mm)/(cfu/4h)表面微生物接触(55mm)/(cfu/碟)五指手套/(cfu/手套) A级11110pa。7.3 纯蒸汽系统7.3.1 纯蒸汽用途纯蒸汽是纯化水经蒸发分离所得无热原的洁净蒸汽， 是各类无菌设备系统的灭菌用介质，也用于洁净空调系统的加湿。7.3.2 纯蒸汽系统组成纯蒸汽系统包括纯蒸汽发生、分配和工艺控制等主要模块。产生的纯蒸汽通过一定的分配管网供应至工艺设备，纯蒸汽系统需隔离一切外部污染和防止内部对系统内介质产生二次污染，并且能有效防止细菌等微生物的滋生。7.3.2.1 纯蒸汽发生器纯蒸汽发生器材质为AISI316L 材料，选用双管板结构，防止纯蒸汽被加热介质所污染。蒸发器内表面经过酸洗、钝化处理，先机抛后电解抛光处理Ra0.5，控制采用全自动控制，在线不合格水质监测，在线检测的项目主要是温度和电导率。纯蒸汽发生器设置取样器，用于在线检测纯蒸汽的质量，其检验标准是纯蒸汽冷凝水是否符合注射用水的标准。图7-2 纯蒸汽发生器7.3.2.2 纯蒸汽的分配（1） 纯蒸汽通过分配管网分配到各使用点，整个纯蒸汽管网内压力保持在0.250.3MPa。纯蒸汽分配管网主管有不小于5%的坡度，设最低排放凝水。用点均设疏水阀，用于排尽蒸汽凝水。所有蒸汽凝水通过管路到达回收换热机组，以回收蒸汽的热量。（2）纯蒸汽分配系统应有充分排空空气的装置，每3050nm处需在垂直上升管的底部安装一个热静力疏水装置。全系统中其他任何最低点处均需安装热静力疏水装置。（3）为防止排水系统造成的污染，设置排水口与地漏的距离H=2d,这是当排水管内径d12.7mm，但当d2”的效应，最终做到按质、按量、如期、安全地完成上级下达的各项生产计划指标。10.3.2.2 班次确定的原则合理安排车间的生产班次，有利于提高设备利用率。在保障生产效率和产品质量的前提下，能最大程度地节省人力物力，以实现经济效益最佳。在确定生产班次时，我们首先考虑班次的尽量少，在满足生产的条件下，尽量每天两班，如若实在不能完成，再考虑三班。三班不符合人员舒适性，另外每天三班机器连续运转过长，造成的风险较大。我们依据此原则对班次组合进行选择及优化，确定了三个产品的生产班次。10.3.2.3 生产班次排班说明我们以依非韦伦为代表详写：依据设计要求，确定两条路线同时生产依非韦伦，生产周期为66天，每天三班制，每班工作8小时。由于依非韦伦生产涉及两个洁净区，精制之前无洁净要求精制之后为D级洁净区，因此工人不能跨区生产。这就得按照生产操作步骤明确要求时间及合理时间估算进行排班。依非韦伦生产周期约为48小时，根据大赛每班8小时的要求，精制之前为约32小时安排4班，精制之后约为16小时安排2班。以上可知一天不能产一批产品，要保证每天生产一批则需提前两天投产。具体排班以一周为例，星期一早八点开始投原料进行生产，经3班次后即星期二早八点进行到环合步骤，这时又开始进行下一批原料投料生产。前一批物料继续按照工艺要求进行生产，再经过3班时间即到星期三早7.30就能生产出一批物料，这时又在进行下一批原料投料生。以此循环每天都投料进行生产，每天也都能保证产一批物料。具体三种药物的排班说明详见附录12 硫辛酸排班说明、附录13 依非韦伦排班说明、附录14 缬沙坦排班说明。第十一章 非工艺生产条件11.1 厂房防火防爆医药企业为创造安全的生产条件，必须采取各种措施防止火灾和爆炸的发生。爆炸，是指由于巨大能量在瞬间的突然释放造成的一种冲击波。一般爆炸是和燃烧联系在一起的，当燃烧非常剧烈时燃烧物释放大量的能量，使周围体积剧烈膨胀而爆炸；而由于其他原因引起的爆炸时，因为逸出的可燃气体遇到火种就会燃烧,引起火灾。爆炸与火灾往往是同时发生。因此要减少爆炸和燃烧危险就应消除引起爆炸燃烧的直接原因和间接原因。比如：明火、静电导致的火花、转动电器设备可能造成的火花、设备管道的操作压力超过允许值等都是引起爆炸的直接原因，而由于反应器的温度上升失去控制使其设备遭到破坏，或者由于放热反应极速急剧增加导致爆炸则是其间接原因。11.1.1. 厂房的耐火等级生产的火灾危险性不仅取决于可燃物质的种类、性质和数量，而且与厂房空间的大小、生产装置的技术水平、通风设备和换气条件以及装置破损泄露和误操作的可能性等密切相关。结合这些具体情况，可以将生产的火灾危险性分为甲、乙、丙、丁、戊五类。发生火灾的危险性逐级上升。在本次设计中，所用到的许多化学物质都有易燃的属性。一些化学物质的具体情况如表11-1所示。表11-1 一些化合物分类原料及产物闪点及爆炸极限危险性等级氯甲酸甲酯（液体）闪点15甲级环丙乙炔锂（固体）闪点-5甲级二乙基锌空气中可自燃甲级对于像这次设计中，多数使用的易燃易爆的化学物质的甲乙等级的厂房，必须采用相应的防火防爆措施，以最大限度地提高生产的安全程度，并在发生火灾或者爆炸时，将灾害损失降低到最低限度。另外，缬沙坦的生产中用到的氢气站，为有爆炸危险的区域，生产火灾危险等级一定要定为甲级。因为生产类别定为甲等，所以我们确定厂房的耐火等级为一级，宜采用单层厂房，防火墙间最大允许占地面积是4000m2。厂房的构筑材料应该与厂房的耐火等级相适应，一般情况下，一级耐火等级的厂房，由钢筋混凝土结构的楼板、屋顶和砌体墙组成。本次设计中用到的各种原辅材料的储存管理方法详见附录15 物料EHS管理。11.1.2 防火防爆技术11.1.2.1 厂房的防爆设计本次设计中，该多功能原料药车间属甲级防爆车间，生产安全是第一位的。第三个产品缬沙坦的生产中，要用到氢气的防爆车间，安全性需要特别考虑。做好厂房的防爆设计，对预防爆炸和减少爆炸时的人员伤亡和财产损失，具有非常重要的意义，厂房的防爆设计必须做好以下几点：（1）合理的选型和布置：有爆炸危险的厂房，宜采用矩形，并与当地的常年主导风向垂直布置，以充分利用穿堂风吹散爆炸性气体或粉尘；（2）采用防爆结构：为避免厂房在爆炸时发生倒塌破坏，因此厂房宜采用钢筋混凝土框架防爆结构；（3）设置泄压面积：设置的泄压面积越大，爆炸时的室内压力就越小，建筑结构遭受破坏的程度就越轻，依据设计规范的规定，泄压面积与厂房体积的比值采用0.050.10m2/m3 。（4）设置安全出口：工作人员能否在发生意外时的允许疏散时间内撤出厂房，主要取决于安全出口的数量、宽度以及工作地点距离安全出口的距离。因此对于本次设计这种有爆炸危险的厂房，其安全出口的数量应该不小于两个；且疏散门的宽度不宜小于0.8m，疏散楼梯的宽度不宜小于1.1m，疏散走道的宽度不宜小于1.4m。本次设计中由于是单层厂房，设定的疏散门宽度为0.6m。11.1.2.2 杜绝各种明火生产过程中的明火主要是指生产过程中的加热用火、维修用火和其他火源。11.1.2.3 选用防爆电气设备厂房防火防爆要考虑电气设备：防爆车间内的电气设备，选用和安装均应根据不同情况采用防爆型的，如防爆开关、防爆电机、防爆灯具等，杜绝选用非防爆型的。11.1.2.4 防止摩擦和撞击火花钢铁、玻璃、瓷砖、混凝土等材料，在撞击或摩擦时往往会产生火花。这种火花往往是火灾或爆炸的主要起因。因为铝、铜等材料撞击时不会产生火花，因此在凡是摩擦或撞击的两部分应分别采用不同的金属材料，如铜或钢、铝或钢等。在本次设计中，用到许多可燃液体，如生产依非韦伦时用到的原料氯甲酸甲酯，在倾倒或者抽取这些可燃液体时，应采用不产生火花的材料将设备可能撞击的部位覆盖起来。另外，在搬运一些装有可燃气体或液体的金属容器时要格外细心，以免金属容器之间因摩擦或碰撞而产生火花。11.1.2.5 地面铺设材料有火灾或者爆炸危险的场所，地面应采用不发火的的材料建造或铺设不产生火花的软质材料，如经摩擦试验不产生火花的水泥砂浆、混凝土、石灰石、大理石、石棉、沥青、塑料和橡胶等材料，都可作为建造或辅助地面的材料。11.1.2.6 防雷与防静电（1）企业的建筑、设备和人员一旦遭到雷击，往往会引发火灾、爆炸、触电死亡等严重的灾难事故。因此，设计中设置相应的防雷措施也是必要的。根据建筑物内生产的性质、发生雷电的可能性和危害程度，按其防雷要求，将建筑物分为三类防雷建筑物。本次设计的单层厂房属于第一类防雷建筑物。第一二类的防雷建筑物应有防直击雷、防雷电感应和防雷电波侵入的措施，常用的避雷装置由接闪器（受雷器）、引下器和接地极装置组成。（2）在制药企业，静电的危害不容小觑，严重时可能引发火灾或爆炸，还可能会伤害员工身体，并且影响生产。为防止静电放电产生火花，必须采取相应的防静电措施。例如控制静电的产生量，泄漏或导走静电等。对于人体防静电，可以采取接地，穿防静电鞋和防静电工作服等措施，减少静电在人体中的积累。11.1.3 消防安全在工艺设计中，考虑安全防火的因素较多，诸如在选择工艺操作条件时，对物料配比要避免可燃气体或蒸气同空气的混合物落在爆炸极限范围内；需要使用溶剂时，在工艺生产允许的前提下，设计上尽量选用火灾危险性小的容积；使用的热源尽量不用明火，可采用蒸气或熔盐加热；在易燃易爆车间设置氮气贮罐，用氮气作为事故发生时的安全用气等。“以防为主，以消为辅”是消防工作的基本方针。在设计中，我们依据火灾危险情况等情况，按有关防火防爆规范和规定的要求，设置相应的消防设施。在本次设计的原料药多功能车间，属于有火灾或爆炸危险的场所。因此我们要安装适用的消防通讯工具，既要配备一定数量的固定消防设施，又要配备一定数量的小型灭火机，因为我们的车间的生产类别为甲级，所以还需要增设一定数量的手推式灭火机。我们选用的常用的灭火机有，泡沫灭火机、二氧化碳灭火器，干粉灭火器和四氯化碳灭火器，还可采用简单便携的“1211”式灭火器。对于小型灭火器的配备数量，依据规定，对于生产级别为甲乙类的建筑物，采取每50m2配备一个，对甲乙类仓库，采取每80m2配备一个，具体的设计中，在生产依非韦伦的易燃或可燃生产区域，需要配备干粉灭火器，在硫辛酸的氢化反应罐旁，每罐配备两个，或者配备干粉灭火器。其中本次设计中还需要注意氢气的储存安全，依据氢气使用安全技术规程中的要求，氢气实瓶和空瓶应分别存放在位于装置边缘的仓库内，并应远离明火或操作温度等于或高于自燃点的设备。氢气瓶与盛有易燃易爆、可燃物质及氧化性气体的容器和气瓶的间距不应小于8m；与明火或普通电气设备的间距不应小于10m；空瓶与实瓶应分开放置，并有明显标志，毒性气体气瓶和瓶内气体相互接触能引起燃烧、爆炸、产生毒物的气瓶，应分室存放，并在附近设置防毒用具或灭火器材；气瓶放置应整齐，配戴好瓶帽。立放时，要妥善固定；横放时，头部朝同一方向。11.2 环境保护环境是人类赖以生存和社会经济可持续发展的客观条件和空间。随着现代工业的高速发展，环境问题成为人们越来越关注的课题。消除污染、保护环境是我国一项基本国策，是国民经济、社会发展的重要战略方针。在保护环境污染的工作中，必须坚持“预防为主、综合治理”的原则。从控制污染的整体出发，以经济观点、资源观点和生态观点对生产过程进行研究，采取综合治理技术，以达到当地的环境要求。11.2.1 制药工业污染特点及现状11.2.1.1 制药工业污染特点制药厂排出的污染物通常具有毒性、刺激性和腐蚀性，这也是工业污染的共同特征。化学制药厂的污染物还具有数量少、组分多、变动性大、间歇排放、pH不稳定、化学需氧量高等特点。防治措施要与这些特点紧密相关。（1）数量少、组分多、变动性大制药工业对环境的污染主要来自于原料药的生产。原料药的生产规模通常较小，因此排放的污染物数量也不大。但是化学原料药的生产具有反应多而复杂、工艺路线较长的特点，所用到的原辅材料种类多，反应形成的副产物也多，有的副产物甚至连结构都难以搞清楚，这给污染的综合治理带来了很大的困难。由于生产规模的改变，工艺路线的变更，新技术新材料的应用等，都会使污染物的种类、成分、数量发生变化。（2）间歇排放制药厂大多采用间歇生产的方式，本次设计的多功能原料药车间也是间歇生产。因此污染物的排放也是间歇性的。间歇排放是一种短时间内的高浓度的集中排放，而且污染物的排放量、浓度、瞬时差异都缺乏规律性，这给环境带来的危害要比连续排放严重得多。（3）pH不稳定制药厂排放的废水，有时呈强酸性，有时呈强碱性，pH很不稳定，对水生生物、构筑物和农作物都有极大的危害。因此在生物处理或排放之前一定要进行中和处理。（4）化学需氧量高制药厂排放的污染物一般以有机污染物为主，其中有些有机物可以被微生物降解，而有些则难以被微生物降解。因此在废水处理前，一般要进行生物可降解性试验，以确定废水能否用生物法处理。对于那些浓度高而又不易被生物氧化的废水要另行处理，如萃取，焚烧等。11.2.1.2 我国制药工业污染现状在我国，制药厂尤其是化学制药厂是环境污染较为严重的企业。从原料药到药品，整个生产过程都有造成环境污染的因素。尽管近年来，通过工艺改革、回收和综合和利用等方法，在消除或减少危害较大的污染物方面已经做了大量的工作，由于制药工业环境保护的旧账，以及污染的治理难度较大等，致使防治污染的速度远远落后于制药工业的发展速度，因此制药行业的污染仍然非常严重，治理的形势相当严峻。 制药行业防治污染，一靠政策，二靠技术，三靠管理。首先要提高认识，增强环境保护意识，严格规章制度，认真执行环境保护法规。其次，对新建、扩建和改建的工程，要严格贯彻三废治理设施与主体工程同时设计、同时施工、同时投产的“三同时”规定，防止发生新污染。从国外引进先进的生产工艺和技术设备时，凡是配套的能有效的治理污染的技术和装备，而在国内生产上又尚未应用或不能正常应用的，要根据配套的要求同时引进。在开发新产品、新技术、新工艺时，必须同时开发防治环境污染的技术。凡对环境产生不良影响，又不符合环境基本要求的科研成果，不能通过鉴定和推广应用。要加大环保设施的资金投入，没有治理的企业要抓紧治理，限期解决污染问题。对于已有治污装置的的企业，要努力使装置正常运行，确保达标排放。在本次设计中，我们也要对原料药车间造成的环境污染做出考虑，通过工艺改进，回收套用等方法减少对环境的损害。11.2.2 工艺改进产品的生产过程既是产品的形成过程，也是原料的消耗过程，又是三废的产生过程，产品所采取的生产工艺决定其产生的废弃物及其对环境有无危害等。因此，采用绿色的生产工艺，用无毒无害的原料代替有毒有害的原料；降低原料消耗，提高资源利用率，重新设计少污染或无污染的生产工艺，优化工艺参数，采用新的技术，把三废的危害最大限度的消耗在生产过程中，是防治工业生产污染的根本途径。本次设计中用到的污染防治措施有循环套用等，“回收离心母液和镏出液中的容积套用，回收率为90%，将残留物送至市政处理。”我们对设计中用到的循环套用和改进生产设备做以下详细描述。11.2.2.1 循环套用因为药物合成反应往往不能进行得十分完全，且大多数存在副反应，产物也不能从反应混合液中完全分离出来，因此反应的母液中常含有一定数量的未反应物料、副产物和产物。反应母液循环套用，不仅可以降低原辅材料的消耗，提高了产品收率，而且减少了环境污染。本次设计中，硫辛酸、依非韦伦和缬沙坦的生产过程中，水解、脱色和精制等工序都会回收套用母液和乙酸乙酯等有机溶剂。例如在缬沙坦精制过程中，脱色釜中加入丙酮，缬沙坦粗品以及活性炭，加热回流结晶后经三足式离心机固液分离后就可进行丙酮的回收套用。用精馏塔精馏提纯，使丙酮含量99%，再重新用于脱色回流，从而降低了成本，也有效减少了有机溶剂的外排造成的环境污染。另外，制药行业中冷冻水占用水总量的很大一部分，尽可能考虑水的循环使用，实现闭路循环。再设计排水系统时应当考虑清污分流，将间接冷却水与有严重污染的废水分开，这样不仅有利于水的循环使用，而且可以大幅度的降低废水量。采用同样的思想，由生产系统排出的废水经过处理后，也可以实现闭路循环。水的重复利用和循环回用时保护水源、控制环境污染的重要技术措施。本次设计中我们可以采取两种方法回收溶剂：精馏塔和回收机。精馏塔一般用于离心母液，离心母液中的成分较复杂。回收机用于减压浓缩后的馏出液。11.2.2.2 优选设备加强设备管理，在设计中优选设备，都是在药品生产过程中控制污染源，减少环境污染的一个重要途径。设备的选型是否合理、设计是否恰当，与污染物的数量和浓度有很大的关系。我们以离心机的选择为例详细说明。在本次设计中，固液分离多用三足式离心机，在目前的制药行业中，三足式离心机的应用也最为广泛。在过滤式和沉降式两种三足式离心机的选择中，就要依据设计的生产情况和资金预算等多方面进行考虑选择，他们有各自的优势，本次设计中我们选用的是过滤式三足离心机。过滤式三足离心机的特点主要是重心降低、运转稳定、可减少震动。由于采用离心式摩擦离合器及手控制刹车装置，故操作方便，可靠性强，另外，采用上部卸料适应性广。其次在三足式离心机采用的传统的机械双端密封结构上，我们也做出了一定的改进措施，选用了目前最为先进的干气密封。机械密封的特点是结构简单、技术成熟、加工精度要求不高、价格便宜；缺点是使用时间短、功率消耗大，而且必须有液体介质对密封摩擦副进行润滑、冷却，要有配套的润滑、冷却所需的密封油系统。从我们了解到的实际应用来看，一旦生产过程中操作参数有波动，机械密封的性能就会受到很大影响。三足式离心机自投入运行以来，机械密封的使用时间一直很短，最长也仅有5个月，短的仅有十几天。更换机械密封也非常麻烦，需要将离心机从现场吊下来，运到维修厂房进行拆卸和安装，耗费的时间长，严重影响生产。机械密封如果失效，泄漏出易燃、易爆的已烷液体，存在重大安全隐患，而且对环境还会造成严重污染。由于以上各种原因，我们决定将其改为干气密封，三足式离心机干气密封是一种非接触密封形式，主要由旋转环、静环、密封圈、弹簧、弹簧座、轴套组成。干气密封控制系统，密封气体为氮气。氮气由外部系统管网提供，最高压力为0.7MPa，正常使用压力为0.50.6MPa，最低压力为0.4MPa。0.7MPa的管网氮气通过过滤单元，经减压阀减压到0.5MPa，然后经流量计进入密封腔。为防止管网中氮气压力波动而造成氮气压力不足时。用氮气瓶紧急备用气源，备用气源可供气2小时。三足式离心机旋转环密封面经过研磨、抛光处理，并在上面加工出流体动压槽。密封气体被吸入动压槽内，在两个密封面间形成一层很薄的气膜，厚度为35m，保证了密封的可靠运行。正是有了这层气膜，阻止了机械密封金属环和石墨环的接触，使使用时间大大延长。不仅提高了经济效益，而且消除了安全隐患。在现有的技术水平情况下，三足式离心机的缺点是适应间隙操作，每个循环周期较长，生产能力较小，一般只适用于小批量的生产。同时，人工卸料的劳动强度大。以后的生产实践中，如果能作进一步改进，一定会大幅度的提高生产效率，减少原料流失以及对环境的污染。11.2.3 污染防治措施制药工业对环境的污染主要是由于资源、能源的浪费造成的，而资源、能源的利用率低，又是由于企业的工艺落后、设备陈旧、产品更新换代慢，以及管理不善造成的。因此，制药工业环境保护的任务就是对企业生产过程中排放的“三废”所产生的环境影响和危害通过科学实验，寻找合适的治理方法，制定出社会效益、经济效益和环境效益相一致的综合防治技术。11.2.3.1 三废处理三废的流失是造成污染危害的根源，也是物质的流失和能源的浪费。实行综合利用，对那些原来废弃的资源，按社会需要、技术可能和经济合理，进行回收利用和加工改制，使之成为有用之物。对于那些由于技术和经济原因尚无合适的利用方法，暂时必须排放的污染物，要进行无力的、化学的净化处理，使之无害，力求以最小的经济代价取得最好的经济效果。（1）废水处理：对于各类制药废水的处理，依据符合国家废水排放标准以及处理费用等因素综合处理。对于含悬浮物和胶体的废水，一般可以采用沉淀、过滤、气浮等方法除去；浓度较高的酸碱性废水尽量考虑回收和综合利用，不易回收的废水一定要中和到中性，且达到国家排放标准后才能排入下水道；含无机物的废水常用的处理方法有稀释法，浓缩洁净法等各种化学处理法，较高浓度的无机盐废水也可首先考虑回收利用。含有机物的废水是最难处理的问题，处理方法根据废水的水质加以选择，可采用沉淀、萃取、吸附等物理方法，还可采用焚烧法等化学方法进行处理。废水的水质指标很多，比较重要的如pH、悬浮物（SS）、生化需氧量（BOD）、化学需氧量（COD）等。废水只有处理达到规定指标才能排放。废水处理级数可分为三级，如下表11-2所示。表11-2 废水处理等级处理级数方法处理范围结果一级物理方法化学方法适用于废水中有悬浮状态的污染物，调节废水的pH减轻废水污染度及后续处理负担，多数只作为废水预处理。二级生物处理法适用于处理各级种含有机污染物的废水水质一般可达到排放标准，BOD5可将至20-30mg.L-1三级过滤、活性炭吸附、臭氧氧化、离子交换、电渗析适用于二级未除去的污染物，包括各种病毒、病菌。水质可达到地面水和工业用水的水质要求，BOD5可降至5mg.L-1药厂制药废水的来源很多，如清洗设备的废水、萃取步骤的水相、废气吸收液、废渣稀释液、排入下水道的生活污水以及系统跑、冒、滴、漏的各种料液等。由于药品种类很多、生产过程复杂，因此废水的水质和水量的变化范围大。制药废水中的污染物通常为有机物，还有些悬浮物油类等。 出水水质考虑到成本及回收价值，废水处理达到国家规定二级出水标准即如表11-3所示。表11-3 国家二级出水标准项目PHCOD(mg/L)BOD5(mg/L)SS(mg/L)NH3-N(mg/L)污染指标691355015020工艺技术分析制药提纯过程产生的浓水若不经处理直接排放COD会严重超标，且为不定期排放的冲击负荷，对污水工艺处理有极大干扰，为此，必须对该制药提纯产生的浓水、粘液及药渣在排放前进行收集。经过收集控制后，浓水负荷可降到一定范围。高浓水污染负荷非常高，且为冲击性排放，因此必须做单独的收集池，将其用泵均匀打至调节池，进行水质均化，以保证生化工艺的稳定进行。高浓水污染负荷非常高，且为冲击性排放，因此必须做单独的收集池，将其用泵均匀打至调节池，进行水质均化，以保证生化工艺的稳定进行。排放的生活污水特点是有机物污染浓度低，水量较大。制药废水氮磷缺乏，生化性较差，因此将生活污水与制药废水混合一并处理。制药废水特点是水量大、水质变化大、污染负荷较高、含酸碱性厂区排放的生活污水特点是有机物污染浓度低，水量较大。制药废水氮磷缺乏，生化性较差，因此将生活污水与制药废水混合一并处理。生活污水可作为制药废水处理过程中的调配水，稀释COD浓度，降低废水的处理难度。混合后的高浓废水、制药废水、生活污水统称为混合废水，一并进入生化处理单元进行处理。工艺流程图工艺流程如图11-1所示。图11-1 废水处理工艺流程图工艺流程简介高浓废水由污水井自流至浓水池，池底设一台提升泵，将浓水缓慢提升至调节池，与同时自流至调节池的制药废水和生活污水一并混合，混合均匀的混合液经调节池提升泵提升至缺氧池，出水自流至好氧池发生硝化反应，反应后废水通过好氧池溢流至二沉池沉淀，沉淀后出水自流至清水池，再通过清水泵打至污水排放井达标外排。好氧池的部分混合液和二沉池的部分污泥回流至缺氧池。二沉池的剩余污泥经污泥泵打至污泥浓缩池，浓缩后的污泥经螺杆泵打至厢式压滤机进行污泥脱水，干污泥外运。污泥浓缩池上清液和压滤机滤后水均回流至缺氧池。工艺特点缺氧池在前，污水中的有机碳被反硝化菌所利用，可减轻其后好氧池的有机负荷，反硝化反应产生的碱度可以补偿好氧池中进行硝化反应对碱度的需求。 好氧在缺氧池之后，可以使反硝化残留的有机污染物得到进一步去除，改善出水水质。 该工艺将缺氧池与好氧池合建，中间隔以档板，降低工程造价，这种形式有利于对原工艺的改造。（2）废气处理：制药厂排出的废气具有种类繁多、组成复杂、数量大、危害严重等特点，必须进行综合治理。按含有污染物的种类分类，制药厂排出的废弃分为三类，含尘废气、含无机污染物废气和含有机污染物废气。含尘废气处理注意固气分离，其他污染气体依据所含污染物的物理性质和化学性质，通过冷凝、吸收、吸附、燃烧、催化等方法进行无危害化处理。含尘废气处理技术制药厂排出的含尘废气主要来自粉碎、碾磨、筛分等机型所产生的粉尘。常用的方法有机械、洗涤、过滤除尘等。表11-4几种废气处理方法的比较除尘器原理适用粒径/m除尘效率/优点缺点沉降室重力100-504060造价低，结构简单压力损与磨损小维修容易节省运转费不能除去小颗粒粉尘效率较低挡板式除尘器惯性力100-105070造价低，结构简单处理高温气体几乎不用运转费不能除去小颗粒粒粉尘 效率较低旋风式除尘器离心力5以下3以上50801040设备较便宜，占地少处理高温气体，效率较高适用于高浓度烟气压力损失大，不适于黏、湿气体不适于腐蚀气体湿式除尘器湿式1左右80-99除尘效率高设备便宜不受温度、湿度影响压力损失的,运转费用高用水量大1，有污水需要处理容易堵塞过滤式除尘器过滤20-18099效用高，使用方便低浓度气体适用容易堵塞，滤布需替换操作费用电除尘器静电20-0.058099效率高，处理高温气体压力损失小低浓度气体适用设备费用高粉尘粘附在电极上，对除尘有影响，效率降低需要维修费用由于这次设计的工艺所产含尘废气主要来自粉碎包装车间，其量不是很大且颗粒较大。考虑到回收利用及处理方便等多方面因素，选择机械除尘即沉降室除尘器。以下图11-2为两种常见机械除尘设备的基本结构。 （a）单层重力沉降室 （b）反转式惯性除器图11-2 机械除尘设备基本结构含无机废气处理技术制药厂废气中常见的无机污染物有氯化氢、硫化氢、二氧化硫氮氧化物、氯气、氨气和氰化氢等，其处理方法有吸收法、吸附法、催化法、和燃烧法等。这次设计工艺在硫辛酸生产中会产生氯化氢及少量硫化氢。根据其特点采用吸收法处理，以下以氯化氢处理为例。常温常压下，氯化氢在水中溶解度很大，因此可用水直接吸收，这样既减少环境污染又可得到一定浓度的盐酸。吸收过程在吸收塔中进行，塔体一般以陶瓷、搪瓷、玻璃钢或塑料等为材质，塔内填充陶瓷、玻璃或塑料制成的散堆或规整填料。下图11-3为采用双塔串联吸收氯化氢尾气的工艺流程。图11-3 双塔串联吸收氯化氢尾气的工艺流程1一级吸收塔；2二级吸收塔；3液碱吸收塔；4浓盐酸储罐；5稀盐酸循环泵；6稀盐酸储罐；7液碱储罐；8液碱循环泵。含有机物废气处理技术根据废气中所含有机污染物的性质、特点和回收的可能性，可采用不同的净化和回收方法。目前，含有机污染物废气处理办法主要有冷凝、吸收、吸附、燃烧和生物法等。由于本次设计的三个产品生产过程中有机废气大多为易挥发溶剂的挥发和减压浓缩过程没及时冷凝的蒸汽，这些有机物气体都可需要回收，因此我们选择冷凝法处理。此法特点是设备简单，操作方便，适用于含量较高有机废气。冷凝法是利用冷却的方法使废气中所含的有机污染物凝结成液体。冷凝法所用的冷凝器有间壁式和直接混合式两大类，前者由于使用了间壁式冷凝器，冷凝介质和废气由坚壁隔开，彼此互不接触，因此可方便回收被冷凝组分，但冷却效率较差。后者由于使用了直接混合式冷凝器，冷却介质与废气直接接触，冷却效率高。但被冷凝组分不易回收，且排水一般需进行无害处理。考虑有机物回收，选择间接式冷凝器。下图11-4为两者的工艺流程图。图11-4 间歇式冷凝工艺流程 图11-5 直接冷凝工艺流程1冷凝液储罐；2间壁式冷凝器； 1循环泵；2直接混合式冷凝器；3风机；4燃烧净化炉。 3燃烧净化炉；4水槽。（3）废渣处理：药厂废渣是在制药过程中生产的固体、半固体或奖状废物、是制药工业的主要污染源之一。其来源很多，如废活性炭、干燥剂、蒸馏残渣、不合格的产品等。一般情况下,药厂废渣的数量比废水、废气少。污染也没有废水、废气严重，但废渣的成分复杂，且大多含有高浓度的有机污染物，有些还是剧毒、易燃、易爆物质。因此，废渣的处理因遵循“三化”原则，即减量化、资源化和无害化。首先从源头上减少废渣的产生量和排放量，其次，对必须排放出来的废渣，尽可能从废渣中回收利用有价值的资源和能量，最后对综合利用后的废渣进行无害化处理，减轻或消除废渣的污染危害。回收和综合利用许多废渣经适当的技术处理后，是有回收利用的价值。例如，废钯-炭催化剂的处理。首先用焚烧法除去炭和有机物，然后用甲酸将钯渣中的PdO还成粗钯。粗钯再经王溶解、水溶、离子交换除杂等步骤制成氯化钯。再如废活性炭及干燥剂可以再生后可以回用，也可卖给回收公司。 理技术经综合利用后的残渣或无法进行利用的废渣，应采用其他方法进行无害化处理。主要有化学法、焚烧法、热解法和填埋法等，如表11-5所示。表11-5 几种残渣处理常用方法的对比方法名称应用范围优点缺点焚烧法有机物含量较高的废渣。大大减少废渣体积大，消除多数有害物质，可以回收一定热量，能同时实现减量化、无害化、和资源化。能将有机物完全氧化成无害物质。投资较大，运行管理管理费用较高。热解法一些大分子有机物在无氧或缺氧的高温条件下能裂解为可燃的小分子的燃料气体、油和固态碳。产物为可燃的小分子化合物，多数可以被回收利用，二次污染小。不适用于无机物，条件苛刻对设备要求高。填埋法适用于经过减量化和资源化处理后无法利用、又无特殊危害的废渣。利用微生物长期分解哟害物质，成本低且简便易行。有潜在危害性，可造成地下水及土壤污染。产生如甲烷等气体积累可引起火灾或爆炸。化学法适用于较清楚知道废渣所含物质的化学性质。能通过化学反应将其转化为稳定、安全的物质，比较简单易操作。废渣成分多为复杂、性质各异，不易利用单种化学方法进行处理。11.2.3.2 噪音控制噪声也是一种污染。制药企业的噪声来源很多,且强度较高。如电动机、水泵、离心机、粉碎机等设备运转的时候都会产生噪声，这些噪声通常在80dB左右，甚至超过100dB。80dB的、以上的噪声会使人的工作效率下降，并损害身心健康。洁净区内不仅有洁净度、温度、湿度的要求，而且对噪声也有一定的要求。控室噪声的方法有很多，常用的有吸声、隔音、消声和减震。一般情况下，吸声措施的降噪声量仅为410dB，当厂房内壁已有一定的吸声量时，再采取该法效果甚微。隔声是控制噪声的重要措施之一，在设计中，我们采用的是隔音室、隔音罩、隔音屏等。消声是控制气流噪声的常用措施，其方法是在管道上或进、排气口处安装消声器，消声器是一种阻止噪声传播而又允许气流通过的特殊装置，优点是消声量大且流动阻力小。消声器的形式很多，比较常见的是阻性消声器、抗性消声器和阻抗复合式消声器，本次设计中可选用常用的抗性消声器。除此之外，避免设备之间的刚性连接是减震消声的基本方法。在本次设计中，我们也用到，在设备和基础之间加装弹簧或橡胶减震器，以消除设备与基础之间的刚性连接，由此来削弱设备振动产生的噪声。具体措施有：水泵的进出口和水管间采用可曲饶的合成橡胶接头连接；风机的进出口与风管间采用帆布接头连接，这些措施均能有效地削弱噪声沿管道的传播。第十二章 设备清洁与原料药验证12.1 设备清洁设备清洗的目的是预防污染和交叉污染，分为物理，化学，微生物，无菌清洁这四类。主要是指去除被清洁设备表面上的可见与不可见的杂质。相对于制剂和无菌原料药的生产，非无菌原料药生产对设备的清洗要求较低，清洗的实质目的就是有效避免不同品种或同一品种不同批次间的交叉和污染。清洗要求的现实意义在于，同一种非无菌原料药在在连续生产一定批次后，如果没有对其进行可控的彻底清洁，它会由于部分残留物经常反复的加热、酸碱变化而降解成为污染源，进而会对下一批次的药物产生污染，从而造成原料药杂质的波动和位置杂志的莫名产生。另外，从污染的广度意义来说，不同批次之间的产品质量不是绝对一致的，他们的交叉也是一种污染。所以我们在设计中对设备的清洗有严格要求。12.1.1 设备清洁依据药品生产质量管理规范（2010版）药品GMP检查指南：厂房与设施欧盟药品生产质量管理规范美国现行药品生产质量管理规范12.1.2 设备清洁方法12.1.2.1 清洁类别清洁大致分为以下几类：A类：日常清理：正常生产中应保持的状态；B类：班后清理：每个班次生产结束后对生产现场的清理；C类：换批清理：相同产品连续生产换批清理；D类：更换产品时彻底清洁（清理及清洗）和同产品连续生产至规定批数或规定时间的清洁。12.1.2.2 清洁方法（1）清洁剂的选择原则上要使用原料药本阶段所使用到的工艺用水进行清洗，从而避免新的清洁剂造成污染。但考虑到很多原料药难溶于水，有时用工艺用水清洗是很困难的，此时可以考虑先用乙醇等易挥发易溶于水的溶剂进行清洗，再用工艺用水进行清洁。也可以先用乙醇等清洗一台设备中难以清洗的部位，然后再全部用工艺用水清洗。遵循以下几点要求：用于设备清洗的水应与用于生产过程的工艺用水要求类似，水和清洗用溶剂必须不含致病菌、有毒金属离子、无异味；需根据设备、清洁工具、所用清洁剂等的要求，对用于设备清洗的水和溶剂中悬浮物质（矿物质等）最低含量、可溶性铁盐和锰盐的浓度、水的硬度等做出定量的规定和要求；对清洗用水的取水点应定期进行消毒和微生物取样，并保存相关记录，确保清洁用水的安全可靠；对清洁后的水和溶剂做无害处理，并检测合格后方可进行排放，确保污水经处理后不会对环境造成污染。（2）清洁程序的选择清洁程序遵循“先清理再泡洗最后冲洗”这一流程，先把上一批次的生产残留物清理干净，然后加入充足的清洁剂进行浸泡，浸泡时应该搅拌或者转动设备，并持续一定的时间，以保证残留物被完全清洗掉，最后在彻底地冲洗，以确保浸泡的水完全被清洗掉，保证残留的彻底清除。对于本次设计中设备不连续使用的固体车间的清洁，我们实行以下方法：生产结束后，及时进行C类清理；在72小时之内如有相同产品生产，可连续生产；在72小时之内，如无任何生产活动，设备应做D类清洁；对于本次设计中的固体包装车间的清洁，我们实行以下方法：生产结束后及时进行C类清理。在72小时之内如有相同产品生产，可连续生产。在72小时之内，如无任何生产、维修、试机等活动，设备应做D类清洁（包括清除生产线上的所有物料、退料）。设备维修、试机后应立即做D类清洁。（3）清洁周期的确定对于专有设备来讲，每次生产后都应进行日常清洁，即连续生产三批后按照清洁方法进行彻底清洁。如果生产三批的时间超过一周，那么就应该每周清洗一次。但是一旦出现差错和污染，清洗就应立即进行。（4）清洁注意事项清洗方法应该是可以重复的，其每一步操作的详细情况都应该写入标准作业程序SOP，所使用的清洗剂的名称，用量，清洗时间，顺序也都应特别详细规定，不能出现因人员变化而对清洗效果产生变化的情况。12.2 设备清洁验证12.2.1 验证方法清洗验证时，计算化学残留量的方法应该根据具体试验方法而定。采用淋洗水法用12-1式，采用棉球擦拭法用12-2式计算。淋洗水化学残留限度： (mg/ml)=0.1%*A*B/D (12-1)其中，A为最小装量（mg），B为回收率（取50%），D为最终淋洗水量（ml）。棉球擦拭法化学残留限度： (mg/100cm2)=0.001*A*B*C/D (12-2)其中，A为最小装量（mg），B为回收率，C为取样面积（100cm2），D为与产品接触的总面积（m2）。12.2.2 取样方法的确定验证取样方法有淋洗水法和棉球擦拭法。由于淋洗水法是一种间接的取样方法，原则上可以对大面积难以到达的系统或日常不能拆卸的部分进行取样，只能对清洗液残留进行简单的测试。这种方法由于残留物或污染物可能不溶或滞留在设备里，因此淋洗取样的证据不够充分，应尽量使用棉球擦拭法。棉球擦拭法是假定污染物均匀分布于设备表面的基础上进行的。取样时，取样着用一根末端药棉的取样棒进行擦拭，通常是把取样棉签的一面压在取样点上，按图A方式，缓慢有力度地擦拭设备表面。然后按图B所示方法以取样棉签的另一面进行擦拭，取样点的擦拭面积是10*10cm2。该方法的优点是可以通过物理方法的擦拭对那些已经干燥的或者不溶的的残留取样，可对最难清洁并能碰到的地方进行评估。缺点是有些无法接触的地方无法取样。假定污染物在表面均匀分布，而实际上污染物分布总是不均匀的，必须有取样面积的残留推算至整个面积。而对于非洁净区内的关键设备，由于不能做敞口操作，为避免二次感染，棉球擦拭法也是不可行的，所以对于这两种方法应根据不同设备情况进行选择。12.2.3 残留限度标准确定由于清洗的目的是避免感染，即不同的生产品种要避免上一生产品种的残留对下一品种的污染。因此要考虑上一品种的残留才是安全的，此时，它的残留量应以制剂日服量的1/1000作为标准，根据ICH和FDA中有关“原料药中单个未知杂质的含量限度应不大于0.1%”的标准来确定总残留量：设备中的总残留量=最小批产量*0.1%。该标准是用于单个杂质，即总残留物限度是所有单个杂质总和的标准限度。对于连续生产同一品种的非无菌原料药来讲，上述方法是可行的。由于我们的批产量相同，所以考虑的更少，更简单。12.2.4 注意事项（1）棉签擦拭法的回收率需要在模拟生产的条件下进行测定，淋洗水法回收率取50%。（2）选择取样点和验证频次取样点的选择原则是：取样点能表明污染物的分布，可通过取样点来推测评估设备表面上的残留量。所以应该考虑最难以清洁的部位、高浓度部位等最具有代表的点。一个清洁验证最少做三次，用统计学的证据来证实清洁是有效的。（3）微生物检测注意事项微生物检测与化学评估同样重要，原料药设备清洗验证应包括微生物检测。应该考虑清洁设备的存放时间，以清洁设备的存储条件和时间。在任何条件下，设备在清洁后都不应该有积水残留，微生物取样应该在化学样品之前，而且化学残留和微生物两种取样部位应该接近，应注意不能重复，以避免所取微生物样品受到样品过程的污染，同时保证化学残留的代表性。棉签法可接受的标准：细菌和霉菌总数不超过25CFU/棉签。淋洗水法可接受的标准：在最终清洗水中取样10ml并做微生物检验，细菌数不大于100CFU/ml，即达到了纯化水的标准。（4）淋洗水样的取样水冲洗法的水样不是取自为清洁而冲洗设备的最后用水，而是在设备清洁结束后，用于冲洗设备表面并收集起来的用于样品分析的水。12.3 原料药工艺设备验证重点集中在原料药工艺设备的验证方面，同时关注了以下信息：（1）对原料药工艺设备的特点进行了概述。（2）为基于风险分析的原料药工艺设备的验证活动提供了建议。（3）强调直接影响设备系统的重要性。（4）强调过程控制的重要性。12.3.1 主要工艺设备用于合成反应发酵、提取、结晶、分离和物料储存的设备：反应罐、发酵罐、结晶罐、储罐、分液罐、高位计量罐都属于原料工艺中的重要设备。其中结晶和分离是生产工艺中重要的操作环节。12.3.2 工艺设备验证中的风险评估以结晶罐的罐体这一关键部件为例，进行风险评估，如下表12-1所示。表12-1 结晶罐罐体风险评估关键部件说明失效事件最差情况影响严重性可能性可检测性风险优先性建议控制措施罐体用于结晶反应材质不符合要求脱落杂质，对产品造成污染高低中中IQ中对材质进行检查焊接不符合要求交叉污染高低低高IQ中对焊接进行检查表面光滑度不符合要求交叉污染高低低高IQ中对表面光洁度进行检查搅拌用于促进产品反应材质不符合要求引入杂质，对产品造成污染高低中中IQ中对材质进行检查搅拌能力不足搅拌不能满足工艺要求高低中中OQ中确认搅拌工作状态温度传感器显示、控制、记录产品温度仪表指示准确性失效不能显示、控制和记录产品温度，影响产品质量高低中中IQ中检查校准证书，进行环路测试变送器损坏不能显示、控制和记录产品温度，影响产品质量高低中中制定仪表检查校准SOP，对仪表以及变送器进行定期检查、校准根据不同的风险类型可以采取不同的降低风险的措施，包括但并不局限于进行确认、设计变更、建立SOP、增加技术规格的详细信息等。采取措施之后再次对该风险进行评价，是否可接受。根据风险评估的结果，可以确定验证工作的重点，为验证中的测试项提供了依据。12.3.3 工艺设备验证12.3.3.1 基本概念和定义（1）基本概念和定义书面证据，是验证的一个重要特征。验证必须有计划和协调性，即验证要有一个总体计划；一般认为验证主要是针对程序，如生产工艺，清洁方法等，而确认主要是针对设施设备，如仪器仪表，辅助设施，厂房等，但它们又经常被统称为验证；确认可分为设计确认(DQ)安装确认(IQ)运行确认(OQ)和性能确认(PQ)。IQ和OQ的执行类似于有完整文件记录的技术性测试验收；而PQ则需要按每套设施设备及其相关工艺程序制定个别的确认方案，要求必须对设施设备和工艺方法有充分的了解。进行PQ的同时，应开始进行工艺验证。工艺验证的目的是证明有关工艺能够连
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