开题报告31655.ppt

天津医科大学专业学位研究生课题研究开题报告 姓名龙丹学号2012602847专业全科医学导师王林培养单位天津医科大学第二附属医院 2 一 课题名称 天津市多中心慢性心衰病例中地高辛应用情况的调查分析Theinvestigationofhospitalizedpatientswithchronicheartfailuretakingdigoxininmulti centerhospitalinTianjin 3 二 研究背景 心力衰竭是各种心血管疾病进展的终末阶段 随着对心血管疾病治疗方法的改进和人口寿命的延长 心力衰竭的发生率逐年增加 已成为重大的公共卫生问题 1 心力衰竭严重危害群众身体健康 2 最终进展成心力衰竭会造成较高的致死率和致残率 是患者健康的沉重负担 是老年患者的重要威胁疾病 3 临床医师应如何选择合理的强心药物更好的保护患者4 地高辛作为常用强心苷类药物 其作用机制和作用效果愈发受到关注 4 5 我国目前心衰流行病学情况 我国成年人心衰的患病率为0 9 其中男性为0 7 女性为1 0 我国心衰的患病率低于西方国家 但是按这个患病率计算 我国目前35 74岁成年人中仍约有400万心衰患者 这是一个不容忽视的问题 女性心衰的患病率高于男性 而西方国家的心衰患病率的报道一般为男性高于女性 造成这种差异的原因 可能和心衰的病因谱差异有关 并且随着年龄增高 心衰的患病率显著上升 在45 94岁年龄段 年龄每增加10岁 心衰的发病率约翻一番 我国心衰的患病率是北方高于南方1倍以上 城市稍高于农村 城市人群心衰患病率为1 1 农村人群心衰患病率为0 8 城市人群心衰患病率高于农村 但尚未达到统计学显著性 6 世界目前心衰流行病学情况 年龄 40岁的美国人终生发生HF的风险为20 人群中心衰的患病率约为1 5 2 0 而65岁以上人群可达6 10 在过去40年中 由于心衰导致的死亡增加了6倍 在美国过去几十年中HF的发病率仍然是稳定的 每年新诊断HF 650000例 HF的发病率随着年龄而升高 从65 69岁的约20 1000人到 85岁 80 1000人 在美国约510万人临床上表现为HF 且患病率持续升高 在享受医保的人群中 每1000人中的HF患病率从1994年的90例上升到2003年的121例 HFrEF和HFpEF各约占总体HF负担的半数 到2050年 1 5的美国人将 65岁 因为HF患病率在这个年龄组中是最高的 有HF的美国人的数量预期将来会显著增多 HF流行病学的差异已经被认识 黑人有最高的HF风险 白人妇女中是最低的 7 打响对抗心力衰竭战争刻不容缓 我国心衰的发病呈明显升高趋势 近些年来 慢性心力衰竭的诊疗随着人口的老龄化及其对于急性心梗更为有效的早期干预使更多的患者得到存活而不断升高 心力衰竭预后情况恶劣 5年存活率与恶性肿瘤相仿 约有50 的患者在5年内死亡 A B C和D阶段HFrEF生存率分别为97 96 75 和20 入院后30天死亡率从1993年的12 6 降到了2005年的10 8 然而这是由于住院死亡率降低所致 在同一时间段 出院后死亡率实际上从4 3 升高到6 4 观察到的这种HF生存率短暂趋势主要限于EF降低的患者 而在EF保留的患者中没有见到 8 打赢战争意义重大 在美国 每年在 1百万人的住院患者中 HF是主要的诊断 因HF住院的患者存在全因再住院的风险 1月内再住院率为25 在2010年 医师诊室就诊花费10 8亿美元 在美国每年HF总费用超过400亿美元 其中住院费用占总费用的一半以上 随着慢性充血性心力衰竭的发病率日益提高 死亡率仍然居高不下 已成为我们面对新世纪心血管疾病治疗所遇到的重大挑战之一 9 百年老药 地高辛 地高辛于1998年经美国食品和药物管理局 FDA 批准引入CHF临床治疗并在之后的指南中被明确推荐 地高辛作为CHF治疗药物具有不降低血压 不影响肾功能及电解质 易于联合用药 经济廉价等特质 其在治疗CHF方面的应用可追溯到几个世纪之前 强大的证据支持地高辛在有症状的CHF治疗中的积极作用 10 百年老药 地高辛 地高辛对总死亡率的影响为中性 它是正性肌力药中惟一的长期治疗不增加死亡率的药物 且可降低死亡和因心衰恶化住院的复合危险 地高辛用于心衰的主要益处与指征是减轻症状与改善临床状况 在不影响生存率的情况下降低因心衰住院的危险 地高辛是中速口服制剂 服用后经小肠吸收 2 3h血清浓度达高峰 4 8h获得最大效应 85 由肾脏排出 半衰期为36h 连续口服相同剂量经7天后 血清浓度可达稳态 做为一种可长期应用的具有显著经济效益和社会效益的药物 地高辛在价格低廉和应用方便上的优势无疑是巨大的 11 三 研究现状 发展趋势 CONSENSUS等 PROVED RADIANCE等 DIG AFFIRM等 最新中外指南 1997 2013年 1993 1997年 1987年 12 CONSENSUS实验 开启心衰治疗新纪元 开启针对心肌重构的神经内分泌抑制剂治疗 生物学治疗的新纪元1987年应用ACE抑制剂治疗心力衰竭的临床实验CONSENSUS 不同于以往应用正性肌力药和血管扩张剂治疗心衰的试验 成功地降低了心衰的死亡率27 奠定了神经内分泌抑制剂治疗心衰的基础 90年代中 后期 在ACE抑制剂基础上加用 受体阻滞剂又进一步使心衰死亡率降低34 35 由于分子生物学的发展 已基本明确心衰发生 发展的分子基础是心肌重构 而神经内分泌抑制剂治疗可延缓或逆转心肌重构 因此 针对心肌重构的神经内分泌抑制剂治疗心力衰竭不能不认为是一重大的突破性的进展 使心力衰竭跨人了生物学治疗的新纪元 13 该试验在今天看来是一个非常小的试验 127名患者被随机分配接受依那普利2 5 40mg 日的治疗 126名患者则接受相应的安慰剂治疗 该试验中的患者都具有高危因素 为晚期心衰和心功能纽约心脏协会 NYHA 分级为IV级 在平均随访的6个月中 安慰剂组的死亡率为44 而依那普利组则为26 相对危险度降低了40 这完全得益于心衰进展过程中死亡的减少 或许该试验的获益幅度让人很意外 但是安慰剂组中的病死率确实反映了当时所观察到的患者的情况 重要的一点是 ACEI在治疗心衰的试验中得到的一致结论是病情最严重的患者在干预中有最大的相对获益 14 CONSENSUS是两个具有里程碑意义的试验之一 它被证实有慢性心衰症状的患者使用依那普利可以获益 另一个试验是左心功能不全的研究 SOLVD 该试验招募的患者心衰症状多不明显 大多数心功能为NYHAII至III级 这些试验中所看到的绝对和相对危险度的降低 与需要达到预期治疗效果的病人的数量是一致的 我们在这些研究结果的基础上 立足于ACEI在慢性心衰中的使用 一些较小的随机试验也报道了ACEI可以提高生存率 降低住院率 提高生活质量和运动能力 这些都支持了以上的观察结果 15 迄今为止 已有大量临床试验的实证表明 神经内分泌拮抗剂可降低心力衰竭患者的死亡率 病残率 并能改善和逆转心肌重塑 其中 主要是血管紧张素转换酶抑制剂 ACEI 和 受体阻滞剂 临床试验亦表明 神经内分泌拮抗剂的联合应用还有协同作用 例如 单独应用ACEI的相对死亡危险性下降24 而合并应用 受体阻滞剂可进一步下降至36 SOLVED实验中 合用或不合用 受体阻滞剂组 心力衰歇住院的相对危险性分别下降60 和30 RALES试验 合用或不用 受体阻滞剂组 死亡的相对危险性分别下降58 和27 16 近年来有关神经内分泌 细胞因子拮抗剂的临床试验却屡告失败 包括 ACEI 中性内肽酶抑制剂 NEPI 内皮素受体拮抗剂 TNF a拮抗剂 由此 提出了一个新问题 就是 神经内分泌的不协调 neuroendocrinedysharmony 1 OVERTURE试验2 ENABLE试验3 EARTH试验4 应用TNF a拮抗剂etanercept的RENAISSANCE RECOVER和RENEWAAL试验 infliximab的ATTACH试验 17 PROVED和RADIANCE试验 PROVED研究是为期12周的安慰剂对照地高辛撤药试验 研究对象为心室收缩功能降低的具有稳定心力衰竭症状的窦律患者 经过地高辛及利尿剂联合治疗 中断应用地高辛的患者 42例 较持续应用地高辛的患者 46例 心力衰竭加倍恶化 活动耐力 体重及左室射血分数普降 验证地高辛在轻至重度慢性充血性HF患者中的有效性 有关地高辛应用于HF的另一项试验RADIANCE研究亦为随机安慰剂对照试验 旨在分析对于接受标准治疗 地高辛 ACEI抑制剂 利尿剂 LVEF 0 35的NYHA心功能 级HF患者 中断地高辛治疗后的危险性 研究共纳入178例符合上述条件的患者 随机分为地高辛组 85例 和安慰剂组 93例 治疗12周 结果表明 中断地高辛治疗后 HF恶化的发生率显著升高 LVEF下降 生活质量和运动耐量明显降低 提示对于同时接受地高辛 ACEI抑制剂和利尿剂治疗的HF患者 中断地高辛将使该部分患者心室收缩功能恶化的风险大幅增加 间接证实了地高辛在HF患者中的有效性 18 对PROVED和RADIANCE研究的进一步分析表明 稳定的HF患者应用地高辛治疗每年可节约医疗费用4亿6百万美元 接受地高辛治疗的患者踏车次数不变 而不服用地高辛的患者踏车次数明显减少 多因素回归分析提示 在调整了LVEF 心胸比 年龄 HF积分和使用ACEI抑制剂等多个因素后 持续接受地高辛治疗的3个亚组中 患者因HF恶化导致死亡的危险均显著降低 安慰剂组HF恶化的发生率为30 而服用地高辛的3个亚组分别为6 9 和12 血清地高辛的浓度水平与LVEF变化 踏车次数以及HF恶化无关 19 虽然几项大规模前瞻性临床随机对照试验已经证实了地高辛应用在CHF同时不合并AF患者中的受益 然而 根据此类研究中规模最大的DIG研究成果 在严格控制地高辛血药浓度的前提下 地高辛对死亡率的影响呈现出中立 而在发病率方面则有所提高 20 DIG实验 DIG试验是有关洋地黄应用最大的随机 安慰剂对照临床试验 旨在评估地高辛长期服用对HF患者死亡率和病死率的影响 主试验中共纳入6800例LVEF 0 45的HF患者 随机分为地高辛组和安慰剂组 前者接受地高辛 利尿剂 ACEI治疗 后者接受安慰剂 利尿剂和ACEI治疗 地高辛平均剂量为0 25mg d 平均随访时间37个月 地高辛不减少总死亡率 虽然地高辛组患者CHF所致死亡表现出下降趋势 但被地高辛附加的包括心律失常在内的额外死亡风险抵消 可明显减少总住院率和因HF恶化而导致的住院率 提示长期小剂量服用地高辛对HF患者的死亡影响为中性 21 DIG研究的新近后续研究显示 地高辛联合利尿剂及ACEI治疗可显著降低CHF患者1年期死亡率及住院日 而且一项07年基于RIKS HIA的前瞻性研究中表示对于CHF患者地高辛未表现出明确的额外风险 长期应用地高辛是未合并CHF的AF患者死亡的独立危险因子 地高辛仅在血药浓度低的窦性心律患者中受益 认为具有CHF或者左室射血分数低于45 的男性患者优化后的血清地高辛浓度应介于0 5 0 8 g L 22 AFFIRM实验 厉时长达6年 先后入选了4060例AF患者 被美国心脏学会列为2002年10项主要科研成果的AFFIRM研究 否定了节律控制的优势 甚至有些后续报道节律控制组患者病死率较室率控制组似有增加趋势 Whitbeck等在校正了各种可能和死亡率潜在相关的临床状况和合并症后 地高辛与AF患者全因死亡率的升高存在相关性 且与患者性别 是否合并CHF无关 其中应用地高辛治疗AF患者全因死亡率 心血管病死亡率及心律失常死亡率将分别增加37 35 和61 合并和未合并CHF的AF患者死亡率分别升高41 和37 23 Gheorghiade等结果显示 在配对接受和未接受地高辛治疗者人群中 经多变量校正或倾向评分校正后与上述转归无明显相关性 在平均3 4年随访期间 接受和未接受地高辛治疗配对患者的全因死亡率分别14 和13 地高辛与全因住院率或非致命性心律失常事件无明显相关性 24 AFFIRM研究中地高辛组患者服用剂量均较大 但可能会加重不良反应 Whitbeck等学者所做分析中地高辛组的患者不是随机入组 也未考虑肾功能情况 心力衰竭的严重程度 Gheorghiade等的研究同样有其局限性 他们在进行配对的过程中将口服高剂量地高辛或发生毒性反应的患者排除在外 而被排除的患者与入组患者相比可能存在较高死亡率 使结论的普遍性受到限制 认为在高危且预后不良的CHF患者中 应用地高辛的获益应当重视 25 基于Val HeFT的研究结果 2010年一项基于Val HeFT的试验数据被再次分析 结果表明在全因死亡率 首次发病事件及CHF住院日等方面地高辛皆无获益 事后分析提示应用地高辛治疗患者其发病及死亡风险皆有所提高 CHF治疗中地高辛的应用也许需要重新权衡 26 最新中国心衰指南中得到的提示 适用于慢性HFrEF已应用利尿剂 ACEI 或ARB 受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂 LVEF 45 仍持续有症状的患者 伴有快速心室率的房颤患者尤为适合 a类 B级 已应用地高辛者不宜轻易停用 心功能NYHA 级患者不宜应用地高辛 应用方法 用维持量0 125 0 25mg d 老年或肾功能受损者减半 控制房颤的快速心室率 剂量可增加至0 375 0 50mg d 应严格检测地高辛中毒等不良反应及药物浓度 27 最新美国心衰指南中得到的提示 美国 IIa类推荐 B级1 对于HFrEF患者 如无禁忌症 为降低HF住院率 地高辛可能是有益的对于在GDMT期间有持续性HFrEF症状的患者 医师可考虑加用地高辛 对于在GDMT期间严重症状尚未缓解的患者 也可将地高辛加到起始方案中 用了神经激素拮抗剂治疗仍有症状的患者 如果正在服用地高辛 但没有ACEI或B阻滞剂 那么不应停止地高辛治疗 而应建立适宜的神经激素拮抗剂 有时对HF并发AF的患者也应用地高辛 当同时加用 受体阻滞剂时 对控制心室率特别是运动时通常更有效 如果患者有明显的窦房或法式传导阻滞 就不应给予地高辛 除非已用永久性起搏器解决了传导阻滞问题 对正在服用其他药物的 如胺碘酮等 即使患者不难耐受地高辛 也应谨慎给药 28 地高辛启动和维持 通常以每天0 125 0 25mg启动和维持地高辛治疗 如果患者 70岁 有肾功能受损 或肌肉量较少 起始应当用0 125mg d或隔天一次 对HF患者极少用大剂量 更没有理由应用负荷剂量来起始治疗 以较低血浆浓度 0 5 0 9ng mL 的地高辛预防HF恶化与达到较高浓度一样 29 30 降低神经内分泌系统的活性 31 慢性HF患者 地高辛可以减慢心室率 增加左心室舒张期充盈时间 在窦性心律患者 机制是由于地高辛使心肌收缩能力增强 HF得到改善 同时交感神经激活被抵消 而在合并心房颤动的HF患者 机制则源于地高辛导致的副交感神经张力增加 降低窦房结的自律性 减慢房室结传导速度 延长有效不应期 从而减慢房颤时的心室率 另外还可通过缩短心房不应期 使心房率加快 隐匿传导增加而减慢心室率 对控制安静状态下心室率较好 但在紧张和应激等情况下 房室结主要接受交感神经的控制 因此地高辛对于运动时心室率控制不理想 32 地高辛对衰竭心脏可以增加心输出量 降低肺毛细血管楔压 增加左室射血分数 可以增强迷走神经张力 减慢窦房传导和心房及房室传导 在临床治疗浓度时对心室及浦氏纤维没有影响 可以改善压力感受器敏感性 降低血液中去甲肾上腺素水平 降低肾素血管紧张素系统活性 还可降低细胞因子水平 增加A型和B型钠尿肽释放 从而有血管扩张和利尿作用 33 三 研究现状 2006年曹雅旻等对我国基层医院CHF药物治疗现状进行了调查 发现症状性CHF患者剂量地高辛 0 25mg d 使用率为10 2000年上海市心力衰竭调查协作组调查了上海市16家二级和三级医院的门诊CHF的药物治疗情况 地高辛仍为普遍使用的药物 其使用率为59 5 推测 对照最新指南 临床应用地高辛还存在诸多问题 34 四 研究的目的及研究意义 1 研究目地 本试验通过对近年来天津市多中心病例中慢性心力衰竭治疗中地高辛情况及剂量的分析 了解慢性心力衰竭实际临床治疗中地高辛的应用现状及其与 指南 之间的差距 并分析差距产生的原因 从而对慢性心力衰竭规范化治疗起到一定的促进作用 在对住院患者病例分析的基础上 1 探寻在心衰住院患者的地高辛应用数量比例 2 揭示地高辛在改善患者症状 提高生活质量 减少住院率方面的作用重要性 2 研究意义 1 研究领域转向对大众地高辛的地位和重要性重新认识 补充心衰患者的处理方法 2 从内科学角度为心力衰竭治疗提供新思路 为今后的试验研究打下坚实的现实基础 3 为心力衰竭患者及高危人群药物的合理选择提供指导和依据 35 研究方法 本次研究采用回顾性调查研究 使用EPIData3 02将搜集的将近3000例样本建立数据库并进