血浆Lp-PLA2活性与难治性高血压相关性研究.docx

血浆Lp-PLA2活性与难治性高血压相关性研究黄国定1 卢宏全1 潘敏丽1 吕琼秀1 郑东诞2*作者单位：1海南省儋州市第一人民医院内六科(571700)2中山大学附属第一医院心内科（510080）第一作者：黄国定，1967年出生，男，副主任医师，研究方向：冠心病、高血压及心力衰竭通讯作者：郑东诞 课题为海南省卫生计生行业科研项目，课题名称：不同血压类型对高血压及健康人群心脏结构和功能的影响，项目编号：15A200003，项目负责人：黄国定副主任医师摘要目的：探讨血浆脂蛋白相关性磷脂酶A2（Lp-PLA2）活性与难治性高血压相关性。方法：采用横断面分析方法，收集经24h动态血压监测，明确诊断为难治性高血压患者90例，所有患者均为原发性高血压，同时收集90例年龄、性别基线资料相匹配、血压控制达标的高血压患者作为对照组。收集所有参与者早晨空腹静脉血用于生化指标以及Lp-PLA2活性检测。同时采用问卷形式收集人口学资料，包括年龄、性别、吸烟、饮酒情况、身高、体重、心率、高血压病程、既往疾病史、以及目前服药情况。采用多因素回归分析血浆Lp-PLA2活性和难治性高血压相关性。结果：（1）与对照组相比，难治性高血压组患者吸烟、酗酒人数较多，高血压病程时间较长；难治性高血压组患者血浆CRP水平和Lp-PLA2活性均明显升高，差别具有统计学意义（P 0.05）；难治性高血压组全天平均收缩压和舒张压均高于对照组，心率也明显增快；两组患者服用降压药物数量无明显差别，难治性高血压组服用利尿剂人数明显多于对照组；而对照组服用他汀类药物人数多于难治性高血压组，差别具有统计学意义。（2）与血浆Lp-PLA2活性正常组相比，血浆Lp-PLA2活性升高组患者24h平均收缩压和舒张压均明显升高，而且难治性高血压所占百分率也较正常组升高（65.1% vs 34.2 %），差别具有统计学意义（P 0.001）。（3）采用多因素回归分析提示经校正传统危险因素后，血浆Lp-PLA2活性升高与难治性高血压风险仍具有显著相关性，OR值为2.01 (95 % CI 1.83-2.07)；进一步校正他汀类药物后，这种相关性明显降低，但仍具有统计学意义，OR值为1.36 (95 % CI 1.0 4-1.57)。结论：血浆Lp-PLA2活性升高与难治性高血压具有一定相关性，他汀类药物可能可以提高这类患者血压控制率。关键词：难治性高血压；脂蛋白相关性磷脂酶A2；相关性前言既往有研究结果表明1-5，高血压是心血管疾病主要危险因素之一，血压水平升高与心血管事件风险呈线性相关。难治性高血压是高血压中常见一种类型，主要表现为尽管使用了包含利尿剂在内3种降压药物治疗，患者诊室血压仍然未能降至140/90mmHg 6。既往研究结果提示7，难治性高血压增加心血管风险，因此，将血压降至目标范围具有重要临床意义。脂蛋白相关性磷脂酶A2（Lipoprotein-associated phospholipase A2 ，Lp-PLA2)是由动脉粥样斑块中巨噬细胞所分泌的酶类物质8，能够影响内皮细胞结构和功能，导致一氧化氮（Nitric oxide，NO）产生减少，内皮素-1（endothelin-1，ET-1）产生增加9, 10，导致外周阻力血管持续收缩、血压升高。与C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）相比，Lp-PLA2具有较高血管特异性，血浆Lp-PLA2活性升高能够准确反应血管内膜炎症程度。既往有研究结果提示，难治性高血压患者CRP水平较对照组升高11，然而，难治性高血压患者血浆Lp-PLA2活性是否也较血压控制良好患者升高目前尚未见研究报道。本研究拟通过横断面研究，探讨血浆Lp-PLA2活性与难治性高血压的相关性，从而可为今后进一步研究提供前期基础。方法研究人群：收集从2015年1月至2015年10月在海南省儋州市人民医院就诊，经过24h动态血压监测，明确诊断为难治性高血压患者90例。所有患者均为原发性高血压，均服用包含利尿剂在内的三种降压药物治疗，但血压未达标者，诊断标准参考既往欧洲高血压指南6。同时收集90例年龄、性别基线资料相匹配、血压控制达标的高血压患者作为对照组。所有参与者在研究前均口头告知本研究方案，并获得患者及其家属的知情同意。研究指标收集：收集所有参与者早晨空腹静脉血10ml，离心后分离血浆，送我院中心实验室检查肾功能、CRP、血脂、Lp-PLA2。其中，Lp-PLA2活性检查采用自动比色法（diaDexus Inc., South San Francisco, CA），检测仪器采用贝克曼库尔特(奥林巴斯)AU400e自动分析器，每份标本重复检测三次，取其平均值。同时采用问卷形式收集人口学资料，包括年龄、性别、吸烟、饮酒情况、身高、体重（计算体重指数）、心率、高血压病程、既往疾病史、以及药物服用情况。统计分析采用SPSS16.0统计软件进行数据分析。定量资料以meanSD表示，组间比较采用Student-t检验；定性资料采用百分率表示，组间比较采用2检验。采用多因素回归分析血浆Lp-PLA2活性和难治性高血压相关性。P0.05提示差别具有统计学意义。结果两组患者一般资料比较与对照组相比，难治性高血压组吸烟和酗酒人数比例较高，高血压病程较长，血浆CRP水平和Lp-PLA2活性较高，全天平均收缩压和舒张压较高，心率也明显增快，差别具有统计学意义（P 0.05）；两组患者服用降压药物数量无明显差别；然而，对照组服用他汀类药物人数多于难治性高血压组，差别具有统计学意义（P 0.05）。血压和血浆Lp-PLA2活性相关性按照既往文献报道10，以血浆Lp-PLA2活性 225 nm/min/ml为正常界值，将180例入选者分为血浆Lp-PLA2活性正常组（n=76）和升高组（n=104），比较两组患者24h动态血压结果，由表2可见，与血浆Lp-PLA2活性正常组相比，血浆Lp-PLA2活性升高组患者24h平均收缩压和舒张压均明显升高，而且难治性高血压所占百分率也较正常组升高（65.1% versus 34.2 %，P 0.001），差别具有统计学意义。血浆Lp-PLA2活性和难治性高血压相关性采用多因素回归分析血浆Lp-PLA2活性和难治性高血压相关性，经校正年龄和性别后（模型1），与血浆Lp-PLA2活性正常组相比，血浆Lp-PLA2活性升高将增加难治性高血压风险，优势比（odds ratio，OR）为2.13 (95 % confidence interval, CI 1.89-2.20)；进一步校正体重指数、吸烟、酗酒、利尿剂后（模型2），血浆Lp-PLA2活性升高与难治性高血压风险仍具有显著相关性，OR值为2.01 (95 % CI 1.83-2.07)；进一步校正他汀类药物后（模型3），这种相关性明显降低，但仍具有统计学意义，OR值为1.36 (95 % CI 1.0 4-1.57)。讨论本研究结果表明，血浆Lp-PLA2活性与难治性高血压具有明显相关性，随着血浆Lp-PLA2活性的增加，难治性高血压发生率明显升高，提示动态监测血浆Lp-PLA2活性可能可以用于预测难治性高血压风险。根据中国心血管报告201412，目前我国高血压患者将近2.7亿，而血压达标率不足10%。既往大量研究结果证实血压升高与脑卒中和心肌梗死发生率具有明确相关性，因此，提高血压控制率对减少心脑血管事件发生具有重要的意义和价值。难治性高血压的发病机制目前尚未完全明确，既往研究提示与多种因素相关，如交感神经过度激活、肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活、炎症反应、氧化应激、和内皮细胞功能紊乱等相关13。有研究结果提示11，难治性高血压患者血浆CRP水平较血压达标者高，其机制可能与全身系统性炎症反应导致血管内皮细胞功能紊乱有关；然而，CRP是非特异炎症反应指标，在感染和结缔组织等疾病时也会升高，因此，血浆CRP水平升高不能特异性反应血管内皮细胞炎症反应程度。血浆Lp-PLA2是由动脉粥样斑块中炎症细胞所分泌的酶类物质，既往大量研究结果提示14-16，血浆Lp-PLA2活性升高与动脉内膜炎症反应具有明确相关性，因此，动态监测血浆Lp-PLA2活性能够准确反映血管内皮细胞炎症反应情况。内皮细胞功能和结构异常将导致血管持续异常收缩、水钠潴留17, 18，继而引起血压持续升高。本研究结果提示，随着血浆Lp-PLA2活性的增加，难治性高血压风险明显升高，校正传统危险因素后，这种相关性仍具有统计学意义。然而，校正他汀类药物后，这种相关性明显下降，但仍具有统计学意义，我们认为这可能与他汀类药物具有改善全身炎症反应、以及改善血管内皮细胞功能的作用有关19。以此同时，既往也有文献报道他汀类药物能够降低血浆Lp-PLA2活性20, 21，因此，我们认为，他汀类药物可能通过上述机制起到协同降压的作用。今后开展前瞻性随机对照研究，探讨他汀类药物是否能够提高血浆Lp-PLA2活性升高合并难治性高血压患者血压的达标率。综上所述，本研究结果提示血浆Lp-PLA2活性升高与难治性高血压具有一定的相关性，他汀类药物可能可以提高这类患者的血压控制率。表1.两组患者一般资料比较变量对照组 (n=90)难治性高血压 (n=90)P值年龄 (岁)68.27.418男性, n (%)54 (60.0)52 (57.8)0.095吸烟, n (%)46 (51.1)51 (56.7)0.033酗酒，n (%)15(16.7)24(26.7)0.001BMI (Kg/m2)23.23.755高血压病程 (年)3.20.019糖尿病, n (%)30 (33.3)28 (31.1)0.244CRP (mg/L)6.23.713.75.4 0.001总胆固醇 (mmol/L)1.20.634低密度脂蛋白(mmol/L)0.70.336高密度脂蛋白(mmol/L)0.50.157甘油三酯(mmol/L)0.30.082肌酐 (umol/l)110.710.513尿素氮 (mmol/L)2.00.109Lp-PLA2 活性(nmol/min/mL)218.130.5256.234.3 0.00124h 平均 SBP (mm Hg)120.34.3137.46.2 0.00124h 平均 DBP (mm Hg)73.82.688.34.3 0.001心率 (次/分) 72.77.385.29.6 0.001服用降压药物数量0.40.764ACEI/ARB, n (%)55 (61.1)57 (63.3)0.174CCB, n (%)59 (65.6)56 (62.2)0.095Beta-blocker, n (%)35 (38.9)33 (36.7)0.124Diuretic, n (%)78 (86.7)90 (100) 0.001Alpha-blocker, n (%)26 (28.9) 29 (32.20.083Statins, n (%)61 (67.8)49 (54.4) 0.001Aspirin, n (%)69 (76.7)66 (73.3)0.114注：BMI=体重指数，SBP=收缩压，DBP=舒张压，ACEI/ARB=血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂，CCB=钙离子拮抗剂，Beta-blocker=倍他乐克，Diuretic=利尿剂，Alpha-blocker=alpha受体阻断剂，Statins=他汀类，Aspirin=阿司匹林表2. 血压和血浆Lp-PLA2活性相关性变量 225 nm/min/ml 225 nm/min/mlP 值例数，n (%)76 (42.2)104(57.8) 0.00124h 平均SBP (mm Hg)129.311.3138.610.3 0.00124h平均 DBP (mm Hg)78.59.287.57.3 0.001难治性高血压, n (%)26(34.2)64 (61.5) 0.001参考文献1Goff DC Jr, Lloyd-Jones DM, Bennett G, et al. 2013 ACC/AHA Guideline on the Assessment of Cardiovascular Risk: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation, 2013, 8(4): 124-136.2Allen NB, Siddique J, Wilkins JT, et al. Blood pressure trajectories in early adulthood and subclinical atherosclerosis in middle age . JAMA, 2014, 311(5): 490-497.3Lloyd-Jones DM, Evans JC, Levy D. Hypertension in adults across the age spectrum: current outcomes and control in the community . JAMA, 2005, 294(4): 466-472.4Wu Y, Huxley R, Li L, et al. Prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension in China: data from the China National Nutrition and Health Survey 2002 . Circulation, 2008, 118(25), 2679-2686.5Lloyd-Jones DM, Evans JC, Larson MG, Levy D. Treatment and control of hypertension in the community: a prospective analysis . Hypertension, 2002, 40(5): 640-646.6Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, et al. 2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) . Eur Heart J, 2013, 34(28): 2159-2219.7Egan BM, Zhao Y, Axon RN, Brzezinski WA, Ferdinand KC. Uncontrolled and apparent treatment resistant hypertension in the United States, 1988 to 2008 . Circulation, 2011, 124(9): 1046-1058.8Macphee CH, Nelson JJ, Zalewski A. Lipoprotein-associated phospholipase A2 as a target of therapy. Curr Opin Lipidol, 2005, 16(4): 442-446.9Caslake MJ, Packard CJ. Lipoprotein-associated phospholipase A2 as a biomarker for coronary disease and stroke . Nat Clin Pract Cardiovasc Med, 2005, 2(10): 529-35.10Cai A, Zheng D, Qiu R, Mai W, Zhou Y. Lipoprotein-associated phospholipase A2 (Lp-PLA(2): a novel and promising biomarker for cardiovascular risks assessment . Dis Markers, 2013, 34(5): 323-331.11Barbaro NR, Fontana V, Modolo R, et al. Increased arterial stiffness in resistant hypertension is associated with inflammatory biomarkers . Blood Press, 2015, 24(1): 7-13.12陈伟伟, 高润霖, 刘力生等. 中国心血管病报告2014概要. 中国循环杂志, 2015, (07): 617-622.13Sarafidis PA, Georgianos P, Bakris GL. Resistant hypertension-its identification and epidemiology . Nat Rev Nephrol, 2013, 9(1): 51-58.14Zhang B, Fan P, Shimoji E, et al. Modulating effects of cholesterol feeding and simvastatin treatment on platelet-activating factor acetylhydrolase activity and lysophosphatidylcholine concentration. Atherosclerosis . 2006, 186(2): 291-301.15Dohi T, Miyauchi K, Okazaki S, et al. Decreased circulating lipoprotein-associated phospholipase A2 levels are associated with coronary plaque regression in patients with acute coronary syndrome. Atherosclerosis, 2011, 219(2): 907-912.16Zalewski A, Macphee C. Role of lipoprotein-associated phospholipase A2 in atherosclerosis: biology, epidemiology, and possible therapeutic target . Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2005, 25(5):