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肿瘤标志物及其临床运用 1 肿瘤现况 根据WHO资料 全球范围内恶性肿瘤是人类仅次于心脑血管疾病的第二大死亡原因 占总死亡人数的22 并逐年增加 10种常见肿瘤 胃癌 肝癌 食管癌 结直肠肛门癌 白血病 子宫颈癌 鼻咽癌 乳腺癌和膀胱癌 2 肿瘤标志物 tumormarkers TM 由肿瘤组织和细胞产生的与肿瘤的形成 发生相关的物质 存在于肿瘤细胞的胞核 胞质 胞膜上或体液中 主要用于对原发肿瘤的发现 肿瘤高危人群的筛选 良性和恶性肿瘤的鉴别诊断 肿瘤发展程度的判断 肿瘤治疗效果的观察和评价以及肿瘤复发和预后的预测等 3 理想的TM 1 特异性高 对肿瘤与非肿瘤鉴别的准确性可达100 2 敏感性高 能在极早期发现肿瘤的存在 不漏诊 3 在体液中的浓度应与瘤体大小 临床分期密切相关 并可据此判断预后 4 半衰期短 可根据其水平的升降监测治疗效果及肿瘤是否复发或转移 5 检测方法灵敏可靠 操作简便 价格低廉 4 肿瘤标志物的测定方法 放射性标记免疫技术酶免疫分析化学发光免疫分析荧光免疫分析时间分辨荧光免疫分析金属离子免疫分析等 5 肿瘤标志物的分类 TM的分布广 分类和命名尚未统一 一般可按蛋白质 酶 糖脂和糖蛋白类 多胺 激素类和基因等进行分类 6 1肿瘤相关性抗原及蛋白类 甲胎蛋白 AFP 癌胚抗原 CEA 糖类抗原 CA199 CA125 CA242 CA153 CA724 血清铁蛋白 FERR 组织多肽抗原 TPA 2微球蛋白 2 MG 前列腺特异抗原 TPSA F PSA CYFRA21 1等 7 2酶类 神经特异烯醇化酶 NSE 肌酸激酶同工酶 CK BB 乳酸脱氢酶 LDH 谷氨酸转肽酶 GT 碱性磷酸酶 AKP 酸性磷酸酶 ALP 岩藻糖苷酶 AFU 等 8 3激素类 绒毛膜促性腺激素 HCG 降钙素 PCT 肾上腺皮质激素 ACTH 9 4细胞刺激因子 转化生长因子 TGF 表皮生长因子 EGF 骨肉瘤生长因子 OGDF 10 5受体类 激素受体 如雌激素受体 ER 和孕激素受体 PR 细胞膜受体 如上皮细胞生长因子受体 EGFR 和erB2受体等 11 6癌基因 抑癌基因 alb基因 Neu基因 myc基因族 Ras基因族 sis和 gsp等 RB基因 P53基因 P16基因和DDC基因等 12 几种重要TM的特性及其临床应用 13 1甲胎蛋白 AFP 分子量约为7万的糖蛋白 由590个氨基酸组成 是早期诊断原发性肝癌最敏感 最特异的指标 适用于大规模普查 AFP含量显著升高一般提示原发性肝细胞癌 70 95 患者的AFP升高 越是晚期 AFP含量越高 但阴性并不能排除原发性肝癌 14 1甲胎蛋白 AFP AFP水平在一定程度上反应肿瘤的大小 其动态变化与病情有一定的关系 是显示治疗效果和预后判断的一项敏感指标 AFP值异常高者一般提示预后不佳 其含量上升则提示病情恶化 通常手术切除肝癌后二个月 AFP值应降至20ng ml以下 若降的不多或降而复升 提示切除不彻底或有复发 转移的可能 在转移性肝癌中 AFP值一般低于350 400ng ml 15 1甲胎蛋白 AFP AFP中度升高也常见于酒精性肝硬化 急性肝炎以及HBsAg携带者 某些消化道癌也会出现AFP升高现象 妇产科的生殖腺胚胎癌 卵巢内胚窦癌AFP也会明显升高 孕妇血清或羊水AFP升高提示胎儿脊柱裂 无脑症 多胎 AFP降低 结合孕妇年龄 提示未出生的婴儿有Down s综合征的危险性 正常参考值 0 15ng ml 16 2癌胚抗原 CEA 分子量约180万的多糖蛋白复合物 位于胚胎和胎儿期的肠粘膜中 在正常成人的血液中CEA很难测出 CEA是一种重要的肿瘤相关抗原 70 90 的结肠腺癌患者CEA高度阳性 在其它恶性肿瘤中的阳性率顺序为胃癌 60 90 胰腺癌 70 80 小肠腺癌 60 83 肺癌 56 80 肝癌 62 75 乳腺癌 40 68 泌尿系癌肿 31 46 17 2癌胚抗原 CEA 胃液 胃癌 唾液 口腔癌 鼻咽癌 以及胸腹水 肺癌 肝癌 中CEA的阳性检测率更高 因为这些肿瘤 浸泡液 中的CEA可先于血中存在 CEA含量与肿瘤大小 有无转移存在一定关系 当发生肝转移时 CEA的升高尤为明显 CEA测定主要用于指导各种肿瘤的治疗及随访 对肿瘤患者血液或其他体液中的CEA浓度进行连续观察 能对病情判断 预后及疗效观察提供重要的依据 CEA的检测对肿瘤术后复发的敏感度极高 可达80 以上 往往早于临床 病理检查及X光检查 18 2癌胚抗原 CEA 大量临床实践证实 术前或治疗前CEA浓度能明确预示肿瘤的状态 存活期及有无手术指征等 术前CEA浓度越低 说明病期越早 肿瘤转移 复发的可能越小 其生存时间越长 反之 术前CEA浓度越高说明病期较晚 难于切除 预后差 在对恶性肿瘤进行手术切除时 连续测定CEA将有助于疗效观察 手术完全切除者 一般术后6周CEA回复正常 术后有残留或微转移者 可见下降 但不恢复正常 无法切除而作姑息手术者 一般呈持续上升 CEA浓度的检测也能较好地反映放疗和化疗疗效 其疗效不一定与肿瘤体积成正比 只要CEA浓度能随治疗而下降 则说明有效 若经治疗其浓度不变 甚至上升 则须更换治疗方案 19 2癌胚抗原 CEA CEA检测还可对经手术或其他方法治疗使CEA恢复正常的病人 进行长期随访 监测其复发和转移 通常采用以下方案 术后第六周一次 术后三年内 每月一次 3 5年每三月一次 5 7年每半年一次 7年后一年一次 若发现升高 两周后再测一次 两次都升高则提示复发和转移 正常参考值 0 5ng ml 20 3血清 2微球蛋白 2 MG 分子量为11500的低分子量蛋白 为淋巴细胞 巨噬细胞分泌 2 MG是恶性肿瘤的辅助标志物 也是一些肿瘤细胞上的肿瘤相关抗原 在恶性血液病或其它实质性癌瘤中 突变细胞合成和分泌 2 MG 可使病人血清中浓度显著上升 在淋巴系统肿瘤如慢性淋巴细胞白血病 淋巴细胞肉瘤 多发性骨髓瘤等中尤为明显 在肺癌 乳腺癌 胃肠道癌及子宫颈癌等中也可见增高 21 3血清 2微球蛋白 2 MG 由于在肿瘤早期 血清 2 MG可明显高于正常值 故有助于鉴别良 恶性肿瘤 有报道发现恶性疾病时 2 MG在腹水中与血清中的比例明显相关 若两者比值大于1 3时 即考虑为癌肿的表现 22 3血清 2微球蛋白 2 MG 血清 2 MG不但可以在肾功能衰竭 多种血液系统疾病及炎症时升高 而且在多种疾病中均可增高 故应排除由于某些炎症性疾病或肾小球滤过功能减低所致的血清 2 MG增高 脑脊液中 2 MG的检测对脑膜白血病的诊断有特别的意义 正常参考值 1 58 3 55 g ml 23 4血清铁蛋白 FERR 分子量为43 45万的大分子蛋白 作为储存铁 存在于肝 脾和骨髓中 临床为诊断隐性贫血较灵敏的指标 癌细胞具有较强合成FERR的能力 可协助对肿瘤的诊断和预后估计 肿瘤病人血清FERR水平通常明显增高 24 4血清铁蛋白 FERR 铁蛋白升高可见于急性白血病 何杰金氏病 肺癌 结肠癌 肝癌和前列腺癌 检测铁蛋白对肝脏转移性肿瘤有诊断价值 76 的肝转移病人铁蛋白含量高于400 g L 当肝癌时 AFP测定值较低的情况下 可用铁蛋白测定值补充 以提高诊断率 在色素沉着 炎症 肝炎时铁蛋白也会升高 正常参考值 男性 30 400 g L女性 13 150 g L 25 5前列腺特异抗原 PSA PSA是前列腺癌的特异性标志物 也是目前公认的唯一具有器官特异性的肿瘤标志物 血清TPSA升高一般提示前列腺存在病变 前列腺炎 良性增生或癌症 血清PSA是检测和早期发现前列腺癌最重要的指标之一 血清TPSA定量的阳性临界值为大于10 g L 前列腺癌的诊断特异性达90 97 TPSA也可用于高危人群前列腺癌的筛选与早期诊断 是第一个由美国癌症协会推荐用于筛查50岁以上男性前列腺癌的肿瘤标志物 26 5前列腺特异抗原 PSA TPSA测定还可用于监测前列腺癌患者或接受激素治疗患者的病情及疗效 90 前列腺癌术后患者的血清TPSA值可降至不能检出的痕量水平 若术后血清TPSA值升高 提示有残存肿瘤 放疗后疗效显著者 50 以上患者在2个月内血清TPSA降至正常 正常参考值 0 01 4 0ng ml 27 5前列腺特异抗原 PSA 单项的血清总PSA TPSA 测定不能明确鉴别前列腺癌和良性的前列腺增生 主要是因为在浓度4 20ng ml范围内 二组病人有交叉 而FPSA TPSA不受此因素及年龄的影响 通过FPSA TPSA比值达到鉴别前列腺癌或良性的前列腺增生的目的 检测主要适用于未经治疗 TPSA值为4 20ng ml病人 前列腺癌患者的FPSA TPSA比值明显偏低 良性的前列腺增生患者的FPSA TPSA比值显著增高 FPSA TPSA界限指定为0 15 低于该值高度怀疑前列腺癌 其诊断敏感性为90 9 特异性为87 5 准确性为88 6 正常参考值 0 01 2 0ng ml FPSA TPSA 0 15 28 6人绒毛膜促性腺激素 HCG 是由胎盘滋养层细胞所分泌的一类分子量为4 5万的糖蛋白类激素 含有145个氨基酸 由两个独立的氨基酸肽链 及 亚单位组成 肿瘤细胞以分泌 亚单位为特征 正常参考值 血清男性 5mlU ml 非妊娠妇女 7mlU ml 妊娠妇女女孕6 8周530 180000mlU ml 孕9 12周10000 320000mlU ml 孕6 9个月1000 190000mlU ml 孕8 10周含量最高 29 6人绒毛膜促性腺激素 HCG 是诊断早孕 监测先兆流产 异位妊娠的良好指标 早期绒毛膜上皮细胞癌 葡萄胎时 血中hCG明显高于早孕的水平 经过化疗或刮宫治疗后 如果hCG下降不明显 提示治疗效果不佳 治疗后hCG下降 以后又见升高 提示复发 畸胎瘤 睾丸非精原细胞瘤 胚胎性肿瘤可见hCG升高 30 7神经特异性烯醇化酶 NSE 是烯醇化酶的一种同工酶 分子量约为87000 是神经元 神经内分泌细胞中参与糖酵解的酶 肿瘤组织中糖酵解作用加强 细胞增殖周期加快 细胞内的NSE释放进入血液 导致在血清中含量增加 NSE是监测小细胞肺癌的首选标志物 60 80 的小细胞肺癌患者NSE升高 在缓解期 80 96 的患者NSE含量正常 如NSE升高 提示复发 31 7神经特异性烯醇化酶 NSE 小细胞肺癌患者首轮化疗后24 72小时内 由于肿瘤细胞的分解 NSE呈一过性升高 因此 NSE是监测小细胞肺癌疗效与病程的有效标志物 并能提供有价值的预后信息 NSE也可作为神经母细胞瘤的标志物 对该病的早期诊断具有较高的临床应用价值 神经母细胞瘤患者的尿中NSE水平也有一定升高 治疗后血清NSE水平降至正常 血清NSE水平的测定对于神经母细胞瘤的监测疗效和预报复发均具有重要参考价值 比测定尿液中儿茶酚胺的代谢物更有意义 正常参考值 0 16ng ml 32 8细胞角蛋白相关 细胞角蛋白 CK 参与构成上皮细胞骨架 依其氨基酸序列不同分为CK1 CK20共20种 CYFRA21 1为角蛋白19的片断 是非小细胞肺癌最有价值的血清肿瘤标志物 尤其对鳞状细胞癌患者的早期诊断 疗效观察 预后监测有重要意义 33 CYFRA21 1 CYFRA21 1也可用于监测横纹肌浸润性膀胱癌的病程 特别是对预计膀胱癌的复发具有较大价值 如果肿瘤治疗效果好 CYFRA21 1的水平会很快下降或恢复到正常水平 在疾病的发展过程中 CYFRA21 1值的变化常常早于临床症状和影像检查 CYFRA21 1与良性肺部疾病 肺炎 结核 慢性支气管炎 支气管哮喘 肺气肿 的鉴别特异性比较好 正常参考值 0 10 4ng ml 34 9糖类抗原 CA CA19 9属糖脂 由各种癌细胞 胎儿胃肠道 上皮和一些粘液细胞产生 在由内胚层细胞分化来的多种上皮类恶性肿瘤血清中均可见升高 主要用于诊断消化道肿瘤 以胰腺癌的特异性最高 是至今报道的对胰腺癌敏感性最高的标志物 其次为结 直肠癌 35 CA19 9 胰腺癌患者85 95 为阳性 CA19 9测定有助于胰腺癌的鉴别诊断和病情监测 当CA19 9小于1000U ml时 有一定的手术意义 肿瘤切除后CA19 9浓度会下降 如再上升 则可表示复发 对胰腺癌转移的诊断也有较高的阳性率 当血清CA19 9水平高于10000U ml时 几乎均存在外周转移 胃癌 结直肠癌 胆囊癌 胆管癌 肝癌的阳性率也会很高 若同时检测CEA和AFP可进一步提高阳性检测率 对于胃癌 建议做CA72 4和CEA联合检测 36 CA19 9 胃肠道和肝的多种良性和炎症病变 如胰腺炎 轻微的胆汁郁积和黄疸 CA19 9浓度也可增高 但往往呈 一过性 而且其浓度多低于120U ml 必须加以鉴别 正常参考值 0 1 27U ml 37 CA125 CA125是卵巢癌和子宫内膜癌的首选标志物 如果以65U ml为阳性界限 期癌变准确率可达100 CA125迄今为止是用于卵巢癌的早期诊断 疗效观察 预后判断 监测复发及转移的最重要指标 CA125测定和盆腔检查的结合可提高试验的特异性 为分子量20万的糖蛋白 由卵巢癌上皮 胎儿及成人支气管上皮分泌 38 CA125 动态观察血清CA125浓度有助于卵巢癌的预后评价和治疗控制 经治疗后 CA125含量可明显下降 若不能恢复至正常范围 应考虑有残存肿瘤的可能 95 的残存肿瘤患者的血清CA125浓度大于35U ml 当卵巢癌复发时 在临床确诊前几个月便可呈现CA125增高 卵巢癌发生转移的患者血清中CA125更明显高于正常参考值 39 CA125 各种恶性肿瘤引起的腹水中也可见CA125升高 对输卵管癌 子宫内膜癌 子宫颈癌 乳腺癌和间皮细胞癌诊断的符合率也很高 良性病变阳性率仅2 CA125水平的升高是女性生殖系肿瘤复发的信号 正常参考值 0 1 35U ml 40 CA15 3 CA15 3是乳腺癌的最重要的特异性标志物 30 50 的乳腺癌患者的CA15 3明显升高 其含量的变化与治疗效果密切相关 是乳腺癌患者诊断和监测术后复发 观察疗效的最佳指标 CA15 3动态测定有助于II期和III期乳腺癌病人治疗后复发的早期发现 当CA15 3大于100U ml时 可认为有转移性病变 肺癌 胃肠癌 卵巢癌及宫颈癌患者的血清CA15 3也可升高 应予以鉴别 特别要排除部分妊娠引起的含量升高 正常参考值 0 1 25U ml 41 CA724 CA72 4是目前诊断胃癌的最佳肿瘤标志物之一 对胃癌具有较高的特异性 其敏感性可达28 80 若与CA19 9及CEA联合检测可以监测70 以上的胃癌 CA72 4水平与胃癌的分期有明显的相关性 一般在胃癌的 期增高 对伴有转移的胃癌病人 CA72 4的阳性率更远远高于非转移者 CA72 4水平在术后可迅速下降至正常 在70 的复发病例中 CA72 4浓度首先升高 与其它标志物相比 CA72 4最主要的优势是其对良性病变的鉴别诊断有极高的特异性 在众多的良性胃病患者中 其检出率仅0 7 CA72 4对其他胃肠道癌 乳腺癌 肺癌 卵巢癌也有不同程度的检出率 CA72 4与CA125联合检测 作为诊断原发性及复发性卵巢肿瘤的标志 特异性可达100 正常参考值 0 1 7U ml 42 TSGF肿瘤相关物质 TSGF肿瘤相关物质检测 原名恶性肿瘤特异性生长因子 是一种可以简便快速地用于恶性肿瘤早期辅助诊断的新型的肿瘤标志物 对疗效观察 人群查体亦有很高的应用价值 几种小分子的肿瘤标志物组合在一起合称为TSGF 由于TSGF含量在肿瘤早期血清中即会明显升高 这一特性使其成为广谱恶性肿瘤早期辅助诊断的理想指标 43 TSGF肿瘤相关物质 TSGF对癌症早期检测具有一定的优势 在人群防癌健康检查中应用TSGF的检测及动态跟踪 可有效排除假阳性的干扰 提高检测的准确性 可用以发现无任何症状的早期癌症或早期复发癌症患者 用于人群健康防癌检查或高危人群筛查 通过定期检测 及早发现癌症 提高治疗效果 通过TSGF检测可筛选出的不同瘤种 不同脏器的常见恶性肿瘤多达几十种 表明TSGF是恶性肿瘤的广谱标志 44 TSGF肿瘤相关物质 恶性肿瘤患者血清中TSGF含量显著升高 不同种类的恶性肿瘤间差异不明显 而良性肿瘤与健康人群间无显著差异 TSGF是良 恶性肿瘤的鉴别指标 可在辅助诊断恶性肿瘤方面发挥作用 急性炎症 胶原病等良性疾病会出现一过性的TSGF值升高 经治疗或自然康复 TSGF值会随之下降 而癌症患者TSGF复查值呈现持续阳性 通过短期跟踪检测 即可排除假阳性干扰 临床病例统计表明2499例各类炎症疾病的假阳性为18 7 随疾病的转归 绝大多数可在一个月内转阴 45 TSGF肿瘤相关物质 TSGF也是癌症病人治疗效果及动态随访指标 癌症病人治疗前TSGF检测值显著升高 经有效治疗后 患者血清中TSGF值明显下降 甚至降至正常水平 治疗无效或病情恶化 复发或转移的患者 TSGF值反而上升 治疗过程中可根据TSGF的检测结果及时调整治疗方案 以期达到最佳治疗效果 部分急性炎症 肝炎 肺炎等 自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮 类风湿等病症可产生交叉反应 引起假阳性 晚期癌症患者TSGF含量可能低于临界值 正常参考值 正常人TSGF浓度范围为47 17U ml 64U ml为阴性 64U ml而 71U ml为可疑 71U ml为阳性 46 多种TM的联合检测及临床应用 到目前为止尚未发现具有100 灵敏度和特异性的肿瘤标志物 其原因是其不仅在发生癌变时产生 在正常和良性疾病