实验二 扑炎痛.doc

实验二 扑炎痛(Benorilate)的合成一、实验目的 1通过乙酰水杨酰氯的制备，了解氯化试剂的选择及操作中的注意事项。 2通过本实验了解拼合原理在化学结构修饰方面的应用。 3通过本实验了解Schotten-Baumann酯化反应原理。二、实验原理 扑炎痛为一种新型解热镇痛抗炎药，是由阿司匹林和扑热息痛经拼合原理制成，它既保留了原药的解热镇痛功能，又减小了原药的毒副作用，并有协同作用。适用于急、慢性风湿性关节炎，风湿痛，感冒发烧，头痛及神经痛等。扑炎痛化学名为2-乙酰氧基苯甲酸-乙酰胺基苯酯，化学结构式为： 扑炎痛为白色结晶性粉末，无臭无味。mp174178，不溶于水，微溶于乙醇，溶于氯仿、丙酮。 合成路线如下：三、实验方法(一) 乙酰水杨酰氯的制备 在干燥的100 mL圆底烧瓶中，依次加入吡啶2滴，阿司匹林10 g，氯化亚砜5.5 mL，迅速按上球形冷凝器（顶端附有氯化钙干燥管，干燥管连有导气管，导气管另一端通到水池下水口）。置油浴上慢慢加热至70（约1015min），维持油浴温度在702反应70 min，冷却，加入无水丙酮10 mL，将反应液倾入干燥的100 mL滴液漏斗中，混匀，密闭备用，(二) 扑炎痛的制备 在装有搅拌棒及温度计的250 mL三颈瓶中，加入扑热息痛10 g，水50 mL。冰水浴冷至510左右，在搅拌下滴加氢氧化钠溶液（氢氧化钠36g加20mL水配成，用滴管滴加）。滴加完毕，在812之间，在强烈搅拌下，慢慢滴加上次实验制得的乙酰水杨酰氯丙酮溶液(在20 min左右滴完)。滴加完毕，调至pH10，控制温度在812之间继续搅拌反应60 min，抽滤，水洗至中性，得粗品，计算收率。(三) 精制 取粗品5 g置于装有球形冷凝器的100 mL圆底瓶中，加入10倍量 (w/v)95乙醇，在水浴上加热溶解。稍冷，加活性碳脱色(活性碳用量视粗品颜色而定)，加热回流30 min，趁热抽滤（布氏漏斗、抽滤瓶应预热）。将滤液趁热转移至烧杯中，自然冷却，待结晶完全析出后，抽滤，压干：用少量乙醇洗涤两次（母液回收），压干，干燥，测熔点，计算收率。（四）结构确证 1红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。 2核磁共振光谱法。注释： 1二氯亚砜是由羧酸制备酰氯最常用的氯化试剂，不仅价格便宜而且沸点低，生成的副产物均为挥发性气体，故所得酰氯产品易于纯化。二氯业砜遇水可分解为二氧化硫和氯化氢，因此所用仪器均需千燥：加热时不能用水浴。反应用阿司匹林需在60干燥4 h。吡啶作为催化剂，用量不宜过多，否则影响产品的质量。制得的酰氯不应久置。2扑炎痛制备采用schotten-Baumann方法酯化，即乙酰水杨酰氯与对乙酰氨基酚钠缩合酯化。由于扑热息痛酚羟基与苯环共轭，加之苯环上又有吸电子的乙酰胺基，因此酚羟基上电子云密度较低，亲核反应性较弱；成盐后酚羟基氧原子电子云密度增高，有利于亲核反应；此外，酚钠成酯，还可避免生成氯化氢，使生成的酯键水解。思考题： 1乙酰水杨酰氯的制备，操作上应注意哪些事项？ 2扑炎痛的制备，为什么采用先制备对乙酰胺基酚钠，再与乙酰水杨酰氯进行酯化，而不直接酯化？ 3通过本实验说明酯化反应在结构修饰上的意义。实验三 扑炎痛的质量控制一、 实验目的1. 掌握质量控制在药物生产、研究中的重要意义。2. 熟悉扑炎痛的质量控制方法。二、实验方法本品为4-羟基乙酰苯胺的乙酰水杨酸酯。按干燥品计算，含C17H15NO5不少于98.5%。性状：本品为白色结晶或结晶性粉末；无臭，无味。本品在沸乙醇中易溶，在沸甲醇中溶解，在甲醇或乙醇中微溶，在水中不溶。熔点 本品的熔点为177181。鉴别: （1）取本品约0.2 g，加氢氧化钠试液 5 ml，煮沸放冷，滤液加盐酸适量显微酸性。加三氯化铁试液2滴，即显紫色。（2）取本品0.1 g，加盐酸5 ml， 煮沸，放冷， 滤过， 滤液显芳香第一胺类的鉴别反应。（3）取含量测定项下的溶液，照分光光度法测定，在240 nm波长处有最大吸收；在240 nm波长处测定吸收度，按干燥品计算，吸收系数（E1%cm）为730760。（4）本品的红外光谱与对照的图谱一致。检查：氯化物 取本品2.0 g，加水100 ml，加热煮沸后，放冷，加水至100 ml，摇匀，滤过，取滤液5 ml，检查，与标准氯化钠溶液5 ml制成的对照液的比较，不得更浓（0.01%）。有关物质 取本品，加氯仿-甲醇（9:1）制成每1 ml中含有40.0 mg的溶液，作为供试品溶液；精密称取本品与对乙酰氨基酚，加氯仿-甲醇（9:1）制成每1 ml中含有0.4 mg的溶液、80 g，与乙酰氨基酚80 g的溶液，作为对照溶液（1）、（2）和（3）。吸取上述四种溶液各10 l，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以二氯甲烷-乙醚-冰乙酸（80:15:4）为展开剂，展开后，凉干，置紫外灯（254 nm）下观察，供试品溶液如显杂质斑点不得多于4个，与对照溶液（3）相同位置上所显的斑点比较，不得更深；如显其它杂质斑点，比主斑点杂质稍高高的杂质斑点，与对照溶液（1）所显的主斑点比较，其它杂质斑点与对照溶液与对照溶液中所显的主斑点比较，均不得更深。干燥失重 取本品，在105干燥至恒重，减失重量不