多巴胺和去甲肾上腺素治疗休克的比较新(2010-4-21).ppt

ComparisonofDopamineandNorepinephrineinTreatmentofShock 多巴胺和去甲肾上腺素治疗休克的比较 李瑞杰 1 相关概念及背景2 实验设计3 实验分析4 结果5 讨论6 结论 休克的定义 已经进行足量液体治疗 至少1000ml晶体液或500ml胶体液 除非CVP 12mmHg或PAWP 14mmHg MAP2mmol L休克是危及生命的临床综合征 病死率很高 输液为一线治疗措施 但不足以维持循环稳定常需应用肾上腺能药物 最常用的药物包括多巴胺和去甲肾上腺素 背景 多巴胺和去甲肾上腺素的药理作用不同 但这种差异的临床意义尚不清楚 治疗指南和专家推荐意见均将两种药物作为休克患者的一线用药 临床观察显示多巴胺治疗组病死率较高 TheSepsisOccurrenceinAcutelyIllPatients SOAP 研究 1058名休克患者 显示 多巴胺是感染患者死亡的独立危险因素 一项Meta分析仅入选3项研究共62例患者证实去甲肾上腺素对预后的有益作用 但缺乏临床性研究证据支持观察性研究结果 研究设计 1 多中心 比利时 奥地利和西班牙等8个ICU 时间 2003年12月19日至2007年10月6日2 随机原则 实验人群 根据参研ICU由电脑进行随机分层分组 试验药物 五位参考数字放置在密封的不透明信封中 由负责配制药物的人员开封 配制好的药物采用随机分配数字进行标记3 盲法原则 三盲 被观察者 病人 观察者 医生 护士 资料整理者不了解治疗分组 4 伦理原则得到有关药品监督管理部门或所在医疗单位伦理委员会批准 研究人群 入选标准 年龄 18岁 需要升压药物治疗休克 MAP160bpm 或室速 脑死亡入选者随机分入多巴胺和去甲肾上腺素两个研究组 并根据休克类型分为三个亚群 低血容量性休克 感染性休克 心源性休克 试验药物设计 实验药物的应用 药物剂量根据不同病人体重进行调整多巴胺 每次增加或减少2 g kg min 去甲肾上腺素 每次增加或减少0 02 g kg min 目标血压由主治医生确定 若达到药物最大剂量 根据expertrecommendationsandinternationalguidelines 多巴胺20 g kg min 去甲肾上腺素0 19 g kg min 时仍然低血压 则加用开放标签 open label 非设盲 去甲肾上腺素 若患者入选时已经应用升压药物 应尽快改为试验用药 若已经使用多巴胺 且无法停用 可改用开放标签 非设盲 去甲肾上腺素 不允许使用开放标签 非设盲 多巴胺 其他血管活性药物 肾上腺素和血管加压素作为挽救治疗 允许使用强心药物提高心输出量 试验药物设计 药物的撤除 首先撤除开放标签 非设盲 去甲肾上腺素 然后撤除试验用药 若再次出现低血压 首先应用试验用药 必要时使用开放标签 非设盲 去甲肾上腺素 试验药物疗程 最多28天 若入选患者转出ICU 并在随机分组后28天内再次收入ICU 再次应用试验药物 28天后由主治医生决定升压药物的应用 发生相关药物副作用 可撤离实验 更换开放标签降压药物 并对不良反应进行治疗 记录指标与时间点 记录指标1 前48小时每6小时一次 第3 5天每8小时一次 第6 7 14 21和28天每日一次 生命体征 血流动力学指标 SBP DBP HR CVP PAP 心输出量 动脉血及混合静脉血 或中心静脉血 血气 血管活性药物剂量 呼吸支持条件 记录指标与时间点 记录指标2 最初7天内每日记录 其后在第14 21和28天记录 生理指标 每日液体平衡 微生物资料 抗生素治疗 APACHEII评分 SOFA评分 研究指标 主要研究指标 28天病死率 次要研究指标 ICU病死率 住院病死率 6个月病死率 12个月病死率 ICU住院日 无器官支持治疗 升压药物 呼吸机或肾脏替代治疗 天数 血流动力学稳定 MAP达到65mmHg 所需时间 血流动力学指标改变 应用多巴酚丁胺或其他强心药物 副作用 心律失常 心肌坏死 皮肤坏死 肢体缺血 继发感染等 统计分析 根据SOAP研究 应用多巴胺的患者病死率43 去甲肾上腺素患者36 样本量预计为每组765例 把握度80 28天相对病死率降低15 双尾检验 P 0 05 为减少临床观察性研究结果的误差 进行序贯实验 分别在50和100例患者入选后进行 此后每入选100例患者再次进行中期分析 终止研究的标准1 去甲肾上腺素优于多巴胺2 多巴胺优于去甲肾上腺素3 去甲肾上腺素与多巴胺无差异 统计分析 数据分析 原始数据评估 卡方检验 95 可信区间 生存率评估 log rank检验 混杂因素的影响评估 单变量分析P 0 20 COX比例风险回归模型 预先确定的亚组分析根据休克种类 感染性 心源性 低血容量性 其他研究指标数据分析 根据不同变量选择卡方检验 t检验 致和检验等 数据分析时统计家和研究人员不知道病人的分配疗法 结果 共入选1679例患者 多巴胺组858例 去甲肾上腺素组821例 图1 各组患者基本情况无明显差异 平均年龄约68岁 男性55 60 SAPSII评分20 SOFA评分9 非手术患者65 部分指标存在差异 但无临床意义 如HR PaCO2 SaO2 PaO2 FiO2 休克种类 感染性休克62 2 肺部感染50 2 腹腔感染26 1 泌尿系感染8 9 心源性休克16 7 低血容量性休克15 7 氢化可的松应用 多巴胺组40 1 n 344 vs去甲肾上腺素组39 7 n 326 rhAPC 多巴胺组18 8 n 102 vs 去甲肾上腺素组19 1 n 96 混杂因素的影响评估 COX比例风险回归模型 theAPACHEIIscore sex andotherrelevantvariablesyieldedsimilarresults 1 两组患者MAP相似 去甲肾上腺素组12 24小时MAP稍高 2 两组患者试验药物剂量相似 3 开放标签使用率 开放标签 非设盲 去甲肾上腺素 多巴胺组更多患者使用 26 vs 20 p 0 001 两组患者使用剂量相似 开放标签 非设盲 肾上腺素和血管加压素使用比例相似 开放标签 非设盲 多巴酚丁胺 去甲肾上腺素组更多患者使用 随机分组12小时后多巴胺组患者剂量更大 4 血流动力学稳定所需时间相似 6 3 5 6hvs 6 0 4 9h p 0 35 5 两组间输液总量没有差异 多巴胺组患者第一天输液量较多 多巴胺组患者第一个24小时尿量较多6 随机分组36小时后多巴胺组患者心率加快更明显 ID CVP SvO2 乳酸水平相似 7 预后 28天病死率 ICU病死率 1679 住院病死率 1656patients 98 6 6个月病死率 1443patients 85 9 和12个月病死率 1036patients 61 7 无差异 8 其他预后指标 无需住ICU天数及无需器官功能支持天数无差异 死因分布无差异 去甲肾上腺素组无需试验药物天数更多 无需开放标签升压药物天数更多 不良反应多巴胺组心律失常更多 以房颤为主 更多患者因严重心律失常停用试验药物 6 1 vs 1 6 p 0 001 亚组分析 三个亚组间疗效无显著差异 心源性休克组 多巴胺治疗28天病死率稍高 结论 多巴胺和去甲肾上腺素组病死率相似多巴胺治疗的安全性较差1 更多心律失常 2 心源性休克患者病死率更高 讨论 1 本研究与临床情况较为接近28天病死率接近50 排除标准很少 与既往临床观察结果相似 试验设计保证最大限度使用试验药物 入选已经使用开放标签升压药物不超过4小时患者 脱离血管活性药物时最后停用试验药物 再次需要使用升压药物时首先使用试验药物 讨论 心源性休克患者多巴胺治疗病死率升高 多巴胺增加心输出量的作用更明显病死率增加的原因不清 心率加快引起缺血事件 对ACCA AHA AmericanCollegeofCardiology AmericanHeartAssociation 的现行指南提出质疑 指南推荐对于急性心梗导致低血压患者将多巴胺作为一线升压药物 受体 皮肤 粘膜 内脏血管 收缩反应 增加血管阻力 降低局部血流 受体 1 心脏 兴奋作用 加强心肌收缩力 加快心率和传导心排出量增加 骨骼肌血管 支气管 胃肠道平滑肌 舒张作用 多巴胺能受体 肾脏 肠系膜 冠状血管 舒张作用 增加内脏和肾脏灌注 减轻肺水肿 多巴胺和去甲肾上腺素的药理作用不同 多巴胺的药理作用 小剂量时 每分钟按体重0 5 2ug 主要作用于多巴胺受体 使肾及肠系膜血管扩张 肾血流量及肾小球滤过率增加 尿量及钠排泄量增加 小到中等剂量 每分钟按体重2 10ug 能直接激动 1受体及间接促使去甲肾上腺素自储藏部位释放 对心肌产生正性应力作用 使心肌收缩力及心搏量增加 最终使心排血量增加 收缩压升高 脉压可能增大 舒张压无变化或有轻度升高 外周总阻力常无改变 冠脉血流及耗氧改善 多巴胺的药理作用 大剂量时 每分钟按体重大于10ug 激动 受体 导致周围血管阻力增加 肾血管收缩 肾血流量及尿量反而减少 由于心排血量及周围血管阻力增加 致使收缩压及舒张压均增高 多巴胺的特点 特点在于 1 不同剂量对于不同受体作用 作用灵活多变2 小剂量时具有内脏保护作用 甚至有了小剂量或称为 肾脏剂量 DA LDD 1 5ug kg 1 min 1 的专业术语因此 深受大家喜爱 应用广泛 第六版的药理书 在低浓度时作用于D1受体 舒张肾血管 使肾血流量增加 肾小球的滤过率也增加 同时多巴胺具有排钠利尿作用 可与利尿药合并用于急性肾衰竭第六版外科学 描述如下 去甲跟多巴酚联合应用是治疗感染性休克最理想的血管活性药物 多巴胺对肾保护的内容已经没有了八年制内科学第一版P621 小剂量多巴胺并不促进肾功能恢复 而且会增加心率失常 心肌缺血 肠缺血的危险 临床上已不推荐使用 多巴胺和去甲肾上腺素的药理作用不同 NA 受体激动剂外周血管 皮肤 粘膜 肾脏 收缩明显 减少 血管冠状动脉 扩张 血流增加血压 明显升高心脏 加强心肌收缩力 加快心率和传导 心排出量增加 作用较弱 讨论 既往多巴胺和去甲肾上腺素的对照研究1 小样本临床观察提示多巴胺对于感染性休克患者有害2 Povoa报告多巴胺治疗组患者病死率较低3 本研究入选超过1000例感染性休克患者 多巴胺和去甲肾上腺素治疗预后无差异 讨论 本研究的局限性 入选患者存在不同程度的容量缺乏 难以确定统一的治疗目标 标准血流动力学监测在确定治疗目标方面存在局限性 液体复苏的种类和容量影响预后 多巴胺升压作用较去甲肾上腺素弱 使用大致等效剂量 对于体循环动脉压言 开放标签去甲肾上腺素应用仅有极少差异 多数因顽固性心律失常无法控制停用试验药物改为开放标签去甲肾上腺素 开放标签去甲肾上腺素和开放标签肾上腺素或血管加压素的使用剂量相似 使用序贯设计旨在疗效超过预期时早期终止试验 但最终在入选患者数超过预期样本量后试验终止 总结 本研究为多中心 随机 设盲临床试验 目的 对比多巴胺和去甲肾上腺素作为一线升压药物治疗休克 试验设计 1679例休克患者随机分为多巴胺组 858例 和去甲肾上腺素组 821例 休克类型依次为感染性休克 62 2 心源性休克 16 7 和低血容量性休克 15 7 预后指标1 主要 28天病死率2 次要 不良反应和无器官支持治疗天数 结论 两组患者基本情况相似1 28天病死率无差异2 多巴胺组心律失常发生更多 24 1 vs 12 4 p 0 001 3 心源性休克患者中 多巴胺组病死率更高 p 0 03 对于心源性休克患者将多巴胺作为一线升压药物提出质疑 休克为内科急诊 以低血压和组织灌注不足为特点导致不可逆细胞损伤和死亡休克原因多种多样心室功能不全低血容量炎症反应对血管的影响治疗包括扩容 升压药物和病因治疗应当选择何种升压药物 临床医生对升压药物的选择 根据治疗指南 个人经验和医院常规多巴胺为一线药物休克患者对间接作用的药物反应不佳 心衰患者中 多巴胺的作用是促使神经元释放去甲肾上腺素 内源性去甲肾上腺素耗竭时 间接作用药物疗效有限 直接作用药物可能更加有效肾上腺素和去甲肾上腺素 总结 以往观点认为 休克患者使用去甲肾上腺素可能增加死亡风险这一观点已经过时本研究显示任何原因的休克死亡风险均很高升压药物只是在基础病因得到纠正前为患者赢得时间的治疗措施 为什么需要讨论使用何种升压药物 多巴胺和去甲肾上腺素虽然都是 和 受体兴奋剂 但作用仍有不同传统观点 去甲肾上腺素的 受体兴奋作用较弱有关感染性休克的动物试验和临床研究显示 多巴胺主要通过增加心输出量升高血压 去甲肾上腺素主要通过增加外周血管阻力升高血压去甲肾上腺素维持血压 改善组织灌注的作用强于多巴胺 临床经验提示根据临床表现判断休克类型并不可靠没有血流动力学监测时 多巴胺相当于 万金油 可能并非最佳选择 但也绝非错误治疗去甲肾上腺素治疗分布性休克优于多巴胺 本研究发现了什么 对于休克患者而言 多巴胺和去甲肾上腺素均可作为一线升压药物并非仅限于感染性休克心源性休克和低血容量性休克共占入选患者的30 以上考虑到既往发表的有关感染性休克不同升压药物的对比研究结果 这一结论并不意外 血管加压素与去甲