6糖尿病的药物治疗-老年医学.doc

6老年糖尿病临床用药 内 容老年糖尿病特点糖尿病高血糖的治疗药物分类胰岛素类制剂的特点及临床应用口服降糖药的特点及临床应用 新型降糖药的特点及临床应用老年糖尿病的高血糖治疗策略及目标 危害性 高致残、 高死亡 慢性并发症:大血管，微血管，神经 是导致病人残疾和死亡的主要原因防治面临的挑战 认识不足：早期无症状，不引起重视， 治疗不达标 老年糖尿病的定义指年龄60岁的糖尿病患者（西方65岁）包括 60岁以前诊断 60岁以后诊断为糖尿病者老年糖尿病的特点 绝大多数为2型糖尿病，异质性大。 随年龄增大进入老年期患者，常伴有明显的慢性并发症；新诊断的患者，多数起病缓慢，多无症状。 部分以并发症为首发表现，如高糖高渗状态，心、脑血管意外以及视力改变等。 少数患者表现为体温低、多汗、肌萎缩、认知功能减退等。 部分患者有潜在的伴随疾病 急性并发症 高糖高渗状态， 死亡率高达1520慢性并发症 心、脑血管并发症是死亡的主要原因，80死于心血管合并症 周围神经病变和自主神经病变均随增龄增加。 白内障、视网膜病变和青光眼明显增多 部分存有明显认知障碍和活动受限 糖尿病的治疗综合治疗(五驾马车) 糖尿病教育 自我血糖监测 医学营养治疗 运动治疗 药物治疗 降血糖治疗 针对危险因素和并发症的治疗糖尿病血糖升高的机制胰岛素分泌受损胰岛素抵抗 高血糖的药物治疗思路 外源补充胰岛素-绝对分泌不足 促进胰岛素分泌药物-相对分泌不足 改善胰岛素抵抗药物 降血糖药物分类-作用机制 促胰岛素分泌剂直接促进剂、间接促进剂 磺脲类（SUs） 格列奈类 GLP-1受体激动剂 DPP-4抑制剂 非促胰岛素分泌剂 双胍类噻唑烷二酮类（TZDs）-糖苷酶抑制剂 胰岛素类 降血糖药物分类-给药途径注射剂 胰岛素类制剂 GLP-1类似物口服药 口服降糖药胰岛素类制剂分类-来源和结构 动物胰岛素：猪、牛 人胰岛素：基因工程重组 胰岛素类似物：基因工程重组速效或超短效胰岛素类似物超长效胰岛素类似物 人与动物胰岛素差异 免疫原性上的差别 人：免疫原性小 过敏反应少 生物学活性及药效学上的差别生物学活性基本无差别药效学：人RI皮下注射后吸收较快，起效时间较早 副作用 人：过敏反应少，胰岛素抵抗轻胰岛素制剂分类特点和作用时间长短速效胰岛素类似物：门冬胰岛素、赖脯胰岛素、谷赖胰岛素常规(短效)胰岛素: RI, 普通(可溶性/中性)胰岛素中效胰岛素:NPH中效胰岛素类似物：精蛋白门冬胰岛素、精蛋白赖脯胰岛素长效胰岛素: PZI长效胰岛素类似物：甘精胰岛素、地特胰岛素预混胰岛素：双相胰岛素 INS(短效+中效)、类似物（速效+中效）胰岛素制剂分类-对血糖作用基础胰岛素：中效、长效、长效胰岛素类似物餐时胰岛素：速效胰岛素类似物、短效胰岛素预混胰岛素：速效/短效+中效 常用的胰岛素制剂正规胰岛素（RI） 正规胰岛素（RI）：又称普通胰岛素、短效胰岛素、可溶性胰岛素、中性胰岛素。是唯一可以静脉注射的胰岛素制剂。 有猪胰岛素（国产）和生物合成人胰岛素 皮下注射30min1h起效，高峰24h，持续68h。尚可通过静脉、肌肉、腹腔、胰岛素泵皮下给药。人INS较猪INS起效快，作用时间长。 控制餐后高血糖最常用的剂型，餐前30min皮下注射。 小剂量静脉注射用于负氮平衡、心肌疾病、葡萄糖对抗。 常用的胰岛素制剂NPH 低精蛋白锌胰岛素（NPH），为中效胰岛素，是由胰岛素、鱼精蛋白磷酸缓冲液、锌组成的混悬液，胰岛素与鱼精蛋白比例为1:1。 制剂有猪胰岛素（国产）和生物合成人胰岛素（中效优泌林，诺和灵N）。 皮下注射起效时间1.5h，达峰时间4 12h，维持时间18-24h。亦可肌肉注射。 优点是皮下注射后缓慢平稳释放，引起低血糖的危险小 提供胰岛素的日基础用量，控制空腹高血糖，睡前或早餐前皮下注射，常与短效配合使用。 常用的胰岛素制剂预混胰岛素预混胰岛素，又称双相胰岛素，为RI+NPH混合使用。 优泌林30/70，30为短效人胰岛素，70为中效人NPH，皮下注射起效0.5h，最大作用时间2 8h，持续时间24h， 亦可肌肉注射。 诺和灵30R，30为短效人胰岛素， 70为中效人NPH，皮下注射起效0.5h，最大作用时间2 8h，持续时间24h， 亦可肌肉注射。 诺和灵50R，50为短效人胰岛素，50为中效人NPH。皮下注射起效0.5h ，最大作用时间212h， 持续时间16-24h。 自行混合胰岛素，可根据需要将短效胰岛素与NPH按一定比例自行混合在皮下注射。 胰岛素制剂的不足 短效胰岛素皮下注射后作用不够快，不能与生理性餐后高血糖同步 在吸收过程中峰值出现迟缓，不能模拟生理性的基础分泌 长效胰岛素制剂的不能完全符合生理性需要 为解决上述问题，将胰岛素分子加以改造，以得出“速效”及“长效的胰岛素类似物人胰岛素类似物(insulin analogue ) 速效胰岛素（超短效） 赖脯胰岛素Lispro: 人胰岛素B链28位脯AA和29位赖AA互换 门冬胰岛素Aspart: 人胰岛素B链28位脯AA由门冬AA替代 谷赖胰岛素 Glulisine 长效胰岛素甘精胰岛素Glargine: 人胰岛素A链21位门冬酰胺由甘AA替代，B链30位C 端加2个精AA地特胰岛素Detemir: 去除了人胰岛素B链30位aa，在B链第29位赖氨酸上连接了一个14-C脂肪酸链，添加一定的Zn+。 人胰岛素类似物速效类似物门冬胰岛素Aspart，赖脯胰岛素Lispro 皮下注射吸收较快，10-20分起效，1-3h达最大降糖，持续3-5h 特点：与短效相比，吸收速度快，起效迅速，作用持续时间短。 尤其适用于以下患者：吸收快，可在即将进餐时皮下注射对餐后高血糖更有效作用时间短，尤适餐间或餐前出现低血糖患者可与中效胰岛素配合使用，控制餐后高血糖 人胰岛素类似物中效类似物 精蛋白赖脯胰岛素、 精蛋白 门冬胰岛素 由赖脯胰岛素、门冬胰岛素分别与鱼精蛋白磷酸缓冲液组成混悬液 皮下注射吸收慢，持续10-16h 与速效胰岛素类似物配合，组成预混胰岛素，控制餐后高血糖 人胰岛素类似物长效类似物 甘精胰岛素Glargine，地特胰岛素Detemir 皮下注射吸收缓慢平稳，1.5 h起效，有效作用时间达22h，几乎无峰值出现。 特点：皮下注射后，释放长效、平稳，无峰值血药浓度，一日用药一次。 用于胰岛素起始治疗，睡前注射一次，可有效控制空腹血糖，而不易发生低血糖。 与短效或速胰岛素联合，进行胰岛素强化治疗。 可与口服降糖药联合使用，包括促胰岛素分泌剂。胰岛素类似物特点控制血糖能力与人胰岛素相似模拟生理性胰岛素分泌-餐时和基础减少低血糖发生风险优于人胰岛素 人胰岛素类似物预混制剂混合组成：速效胰岛素类似物中效胰岛素类似物BIAsp30：Aspart 30%+NPH 70%诺和锐30：Aspart 30%鱼精蛋白Aspart 70%优必乐25：Lispro 25%+鱼精蛋白Lispro 75%优必乐50：Lispro 50%+鱼精蛋白Lispro 50%342型糖尿病的胰岛素适应症 合并急性并发症、严重慢性并发症 应激情况（围手术期、感染、外伤等） 肝、肾功能严重损害 不能耐受口服降糖药 经饮食和口服降糖药联合治疗不能达标，合用或改用胰岛素 初诊患者，症状明显，空腹血糖很高（大于16.7 mmol/L） 严重合并症 如果我们用基础胰岛素治疗患者，主要是希望能降低患者的整体血糖水平。重要的是要将空腹血糖水平降低至100mg/dl以下。空腹血糖的恢复会发挥很大的作用，包括有效恢复急性胰岛素的分泌。这不仅是空腹血糖的下降，对餐后血糖和整体曲线下血糖面积的下降也是非常有效的。当然在这种情况下，患者的餐后血糖会有相当程度的升高，但重要的是在处理餐后高血糖前应先将空腹血糖降低至理想的状态。 胰岛素的治疗方案 胰岛素起始治疗方案基础胰岛素、预混胰岛素，每日1-2次 胰岛素强化治疗方案多次皮下注射胰岛素：餐时+基础，每日3次预混类似物持续皮下胰岛素输注：短效、速效类似物7胰岛素起始治疗方案 基础胰岛素的使用 中效人胰岛素、长效胰岛素类似物， 睡前注射，起始剂量为0.2u.kg-1.d-1，3-5天调1次 预混胰岛素的使用预混人胰岛素、预混胰岛素类似物，每日1-2次注射，晚餐前和早餐前，起始剂量为0.2u-0.4u.kg-1.d-1，3-5天调1次 胰岛素强化治疗方案 多次皮下注射胰岛素 餐时+基础胰岛素 “3+1” “2+1” 每日3次预混胰岛素类似物 持续皮下胰岛素输注（CSII）只能使用短效胰岛素、速效胰岛素类似物胰岛素泵 胰岛素起始治疗时机 1型糖尿病发病时 2型糖尿病经生活方式和口服降糖药治疗后，HbA1c仍大于7.0% 新发病消瘦的糖尿病 在糖尿病病程中出现无明显诱因的体重下降 胰岛素注射装置和注射技术注射装置 注射器、注射笔、胰岛素泵注射技术教育 方案、装置、注射部位、 注射技术、注射并发症、针头 胰岛素给药途径皮下注射最常用注射剂类型：传统注射器、胰岛素笔芯、特充装置、胰岛素泵、喷射注射器 注射部位：脐周35cm以外的腹部、股部、臂部及肱三头肌部等， 腹部注射吸收较快，受身体活动的影响小，其它部位吸收相对较慢，但运动或洗澡后可加速其吸收持续皮下输注-胰岛素泵 静脉给药只能用常规（短效）胰岛素，主要用于糖尿病急症的抢救和含糖液体的输注时。胰岛素易与两价金属离子如钙离子、镁离子和锌离子等形成复合物，因此这些物质在输液瓶中不宜与胰岛素相混合。2 胰岛素使用剂量 预期目标： 空腹血糖3.9-7.0mmol/L 非空腹（餐前或餐后2h）血糖10.0 mmol/L 初始剂量：由专科医生根据患者饮食、运动、体重、血糖水平、并发症情况及既往用口服药或胰岛素的剂量等综合估算确定 调整剂量：根据血糖监测结果，结合患者病理生理情况、合并用药情况 胰岛素治疗的不良反应 低血糖反应：多见于胰岛素剂量过大，未按时进餐，升血糖反应有缺陷的病人 体重增加、饥饿感：尤以老年2型糖尿病人多见 皮下脂肪营养不良 胰岛素过敏、 胰岛素抵抗与高胰岛素血症 胰岛素水肿：数日内可自行吸收 屈光不正：24周自愈如何选择胰岛素制剂 餐后高血糖 选用餐时胰岛素：速效胰岛素类似物、短效胰岛素制剂 空腹高血糖 选用基础胰岛素：中效胰岛素、长效胰岛素类似物 餐后和空腹高血糖选用预混胰岛素：优泌林、重和林、诺和灵、诺和锐、优必乐胰岛素联合：速效/短效+中效/长效 胰岛素制剂常用口服降血糖药的分类 抑制肝糖输出剂：双胍类 促胰岛素分泌剂 磺脲类降糖药（SUs） 餐时血糖调节剂（格列奈类） DPP-4抑制剂 胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类，双胍类 抑制肠道葡萄糖吸收的药物: -糖苷酶抑制剂 双 胍 类 二甲双胍 高血糖一线用药和联合用药的基础用药1 降低空腹和餐后血糖，HbA1c下降1%-2%2 餐后服用3 减轻体重 4 单用不易引起低血糖肥胖或超重糖尿病患者首选 双胍类不良反应与禁忌不良反应1 胃肠道反应常见2 乳酸酸中毒（罕见）禁忌1 双胍类过敏者2 心力衰竭、心肌梗死或缺血者3 肝、肾功能损害者4 糖尿病并发急性并发症5 血管造影前后48h暂停服用6 严重感染常用磺脲类药物特点 指南推荐T2DM高血糖的主要用药 降低空腹和餐后血糖，HbA1c下降1%-2% 低血糖发生风险高 体重增加常见 磺脲类促泌剂不良反应1 低血糖是严重不良反应2 体重增加常见3 过敏反应4 胃肠道反应：腹痛、恶心、 呕吐5 血液系统： 格列奈类胰岛素促泌剂 品种：瑞格列奈、那格列奈、米格列奈 刺激INS早期分泌，降低餐后血糖， HbA1c下降0.3%-1.5% 吸收快、起效快、作用时间短 餐时服用 常见副作用：低血糖、体重增加 噻唑烷二酮类 噻唑烷二酮类（罗格列酮，吡格列酮）特点：1 HbA1c下降1%-1.5%2 单用不导致低血糖3 适用2型糖尿病的胰岛素抵抗及糖耐量减低的治疗TZD类药物不良反应 水肿：激活肾集合管PPAR，使醛固酮依赖的钠转运通道激活，从而使水钠重吸收增加，全身水钠潴留 体重增加：增加3%，促进皮下脂肪组织干细胞向小脂肪细胞分化，导致患者臀围明显增加，但是，并不促进内脏脂肪组织干细胞的分化，患者腰围不变 充血性心力衰竭：水钠潴留所致的血容量增加，而不是TZD对心肌的毒性作用。 增加骨折风险 对血液系统的影响： 肝毒性是严重不良反应 糖苷酶抑制剂 阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇1 不影响葡萄糖的利用和胰岛素的分泌2 适用于碳水化合物和餐后血糖升高患者3 HbA1c下降0.5%-0.8%4 不增加体重5 单用不导致低血糖-糖苷酶抑制剂-不良反应 胃肠道反应（腹胀、排气） 从小剂量开始，胃肠道症状随治疗的持续而消失 单用不导致低血糖 合用出现低血糖治疗需使用葡萄糖或蜂蜜，而食用蔗糖或淀粉类食物纠正低血糖效果差 新型降糖药 -基于肠促胰素作用的药物基于肠促胰素作用的新型降糖药 GLP-1受体激动剂（胰高糖素样多肽-1） 通过外源性补充GLP-1，提高体内GLP-1水平，激活GLP-1受体发挥作用 DPP-4抑制剂（二肽基肽酶-4抑制剂） 通过抑制DPP-4酶，抑制体内GLP-1、GIP降解，增加内源性GLP-1和GIP水平发挥作用GLP-1受体激动剂调节血糖机制 以葡萄糖依赖方式增强细胞INS分泌，抑制细胞胰高血糖素分泌 减慢胃排空 中枢性食欲抑制，减轻饥饿感和减少食物摄入，降低体重和体 脂量 促进胰岛细胞增殖和再生 增强胰岛素的敏感性。 胰岛效应、胰岛外效应GLP-1受体激动剂 上市品种：艾塞那肽（Exenatide）、利拉鲁肽（ Liraglutide）、他司鲁肽（taspoglutide） 均需皮下注射 HbA1c 降低 0.61.5% 可单用或其他口服降糖药合用 GLP-1受体激动剂特点 有显著的降低体重作用， 单用不增加低血糖风险 常见不良反应：恶心、呕吐，随治疗时间延长逐渐减轻 有胰腺炎病史禁用DPP-4 抑制剂 上市品种：西格列汀（ Sitagliptin ）、沙格列汀（Saxagliptin ）、维格列汀（vildagliptin） 以葡萄糖依赖方式增强胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌 口服给药，HbA1c 降低 0.51.0% 单用不增加低血糖风险，也不增加体重 DPP-4 老年糖尿病 高血糖治疗目标及策略 老年糖尿病的治疗特点 调脂、降压、阿司匹林治疗的益处甚至大于严格控制血糖 因老年人对低血糖耐受差，后果严重。治疗重点是避免低血糖发生，而非强化治疗控制血糖。 血糖控制目标遵循个体化原则，控制标准略宽于一般成人，FPG7.8mmo1L，PPG11.1mmo1L 多属2型糖尿病，在选择口服降糖药时，避免首选作用强且作用持续时间长的降糖药如格列本脲等，以避免低血糖。 常伴有心、肝、肾功能减退，用口服降糖药时应注意适应症和