动静脉足泵治疗不宁腿综合征.doc

MedicineVolume 86, Number 2007动静脉足泵（A-V Pump）治疗不宁腿综合症Arn H. Eliasson, MD, and Christopher J. Lettieri, MD摘要不宁腿综合征（RLS）的是一种常见的疾病，表现为不可抗拒的肢体运动和坐立不安，在晚上尤其明显，RLS能使患者失眠和产生相关的日间症状。治疗RLS的第一选择通常是药物，但药物经常不起作用或者产生耐药性，所以我们需要一个有效的非药物疗法。在这里，我们综述了RLS和它的治疗，展示了从一种新型的治疗这种状况的实验中得到的数据。本研究的目的是确定动静脉足泵（A-V Pump） 对RLS症状的治疗作用。 我们对便于抽样的被确诊为RLS患者使用了A-V Pump，这个研究是不受控制的前瞻性介入性研究。在不宁腿症状发病的惯常时间之前，病人被要求每个晚上使用1个小时的A-V Pump。在A-V Pump治疗之前和之后的1-3个月，病人被要求完成验证问卷，以评估的RLS的严重性，白天嗜睡，和影响的RLS的生活质量领域的社会功能，每天的任务功能，睡眠质量，幸福感。通过病历记录病人使用A-V PUMP的情况。10例患者（7名妇女，年龄范围，37-80岁，平均年龄56岁），平均症状时间为68个月（范围，12-360个月），1例患者不能容忍A-V Pump，于签订协议书3天后退出。其余9名患者遵守治疗58-100的晚上（均值，82）。3例患者的RLS症状彻底消失，6例患者改善了症状。组严重程度评分由24/40改善到8/40（P=0.001）。埃普沃思嗜睡量表分数从12/24改善至8/24（P = 0.05）。每个生活质量评分：社会功能从74改善至96（P = 0.04），每天的任务功能从63改善至80（P = 0.05），睡眠质量从27改善至63（ P = 0.003 ），和幸福感从49改善至83（P = 0.02）。在这组患者中，每天晚上身穿一个小时的A-V Pump，能够改善RLS的症状和提高生活质量，10例患者中有3例症状彻底消失。前言不宁腿综合征（RLS）的是一种常见的，令人高度苦恼的疾病，表现为感觉和运动系统症状，扰乱睡眠启动或睡眠维持，睡眠中断可能会导致白天的症状，如过度的白天嗜睡，情绪改变14，21。现有的药物治疗往往无效或产生不良的副作用 。此外，治疗的RLS药物可能会受到快速抗药反应的治疗限制。由于没有一贯可靠的治疗方法替代，我们迫切需要一种新的，创新的治疗策略，一个有效的非药物治疗将是一个极具吸引力的选择。 RLS的第二个最常见症状是睡眠障碍，在大概有10的普通人群中发生14,21。虽然年轻人罕见，但是随着年龄的增加，RLS的患病率也开始增加，RLS在妇女比在男性中似乎更为常见12。一项研究记录表明，超过50岁的RLS病人睡眠障碍发生率为29，在65岁以上的患者中睡眠障碍的发病率为449。RLS的诊断是根据病史，并依赖于四种临床表现：运动系统不可抗拒的肢体运动，休息时发病或症状加重，活动后改善或症状缓解，在晚上日益恶化的症状3，4，14（见表1）。常见的症状，而不是诊断所需的有：睡眠中定期肢体运动（PLMS），睡眠启动或维持困难，过多的白天嗜睡，在发病严重时不能集中精力工作14,21。表1. RLS临床症状主要症状不可抗拒的肢体运动s睡眠恶化活动后改善或症状缓解在晚上日益恶化的症状相关症状经常伴随有下肢深部其它不舒适的感觉异常通常在下肢发病，但是上肢也能发病睡眠中定期肢体运动（PLMS），在80的病人中可观察到。睡眠启动或维持困难过多的白天嗜睡,白天无精打采抑郁和焦虑的发病率增高家族史多巴胺能类药物至少暂时起效RLS的核心体现是，病人很难来形容的令人不安的腿不自主运动（静坐不能）的感觉症状。常用的词组，包括腿部疼痛或肌肉紧张，在静脉中有蠕虫或苏打水，骨痒，悚然的痒。痛苦的感觉偶尔与静坐不能有关，腿不自主运动可导致非自主的腿抽搐。 PLMS，可能会由与病人同睡的病友发现，高达80的RLS患者也可由多功能睡眠记录仪记录到，但PLMS用于诊断RLS，既不必要也不充分4。患者经常用各种家居补救措施，通常不能产生满意的结果，其中包括腿部按摩，热和冷浴，乳液和搽剂，伸展四肢的运动，散步。因为症状可能是间歇性，而且症状好转也是难以预测的，病人往往有印象，就是他们的家居补救办法至少部分是有效的。这个错误的印象，往往会延误病人对他们的RLS问题寻求医疗咨询的决定。当去看医生时，通常所用药物替代疗法。有4个类别的药品，它们具有不同的成功率7,12,17,24。多巴胺能类药物（左旋多巴，罗匹尼罗，普拉克索）被认为是治疗的第一选择，并可以在一段时间内减轻病人的症状，6,8,15,23,28,33（见表2）。美国食品和药物管理局已在2005年批准罗匹尼罗，在2006年批准普拉克索作为治疗中度至重度RLS 的药物。多巴胺能药物常见的副作用是引起恶心和体位性低血压。多巴胺能类药物的治疗往往是有限的，一旦彻药，症状又会复发，而且会产生与药物剂量无关的症状加重。2007年1月，研究表明以前使用的治疗RLS的麦角衍生多巴胺受体激动剂（培高利特和卡麦角林）与心脏瓣膜的损伤有关34。随后，培高利特自美国市场撤回。低剂量的卡麦角林可以治疗高泌乳素血症，仍然在市场上有售，但在美国用于治疗帕金森病或RLS，它并没有获得批准。麦角衍生药物的心脏瓣膜损伤问题令人失望，因为之前的研究显示，它的治疗RLS的治愈率为58-958,26,27,29,32。表2. 治疗RLS常用药物的剂量范围，疗效和副作用*药物类型剂量疗效常见副作用少见的副作用铁必需矿物质325mg口服，13次/天，1g葡聚糖铁（1个剂量）大概70的铁缺乏病人便秘，胃炎左旋多巴多巴胺能药50200 mg38%90%白天嗜睡，失眠，恶心/呕吐，头痛，低血压，幻觉，鼻充血，液体潴留，反弹，乳头增大体内平衡失调，睡眠障碍普拉克索多巴胺能药0.1251.5 mg81%94%与左旋多巴相同，还有鼻充血和液体潴留病理性赌博罗匹尼罗多巴胺能药0.253.0 mg43%83%与普拉克索相同与普拉克索相同氯硝西泮地西泮0.252.0 mg57%睡眠，耐受性，依赖性，镇静的慢性变化， 呼吸暂停加重加巴喷丁抗癫痫药3003600 mg41%镇静，疲劳，晕眩， 小脑性共济失调，液体潴留， 食欲增加撤药痉挛拉莫三嗪抗癫痫药25200 mg不清楚嗜睡，晕眩，液体潴留， 食欲增加Stevens-Johnson综合征阿片制剂(右丙氧芬，咖啡因等)阿片制剂药物不同，剂量不同36%90%镇静，便秘，恶心/呕吐，药物依赖曲马多阿片制剂50400 mg91%与阿片制剂相同，还有乳头增大*见参考文献第二类药物14 ,24是苯二氮类药物（并发症为上午昏睡和混乱，以及摔倒风险增加）8，阿片类药物（耐药性，睡眠呼吸暂停，便秘，混乱）8,31，和加巴喷丁（并发昏睡和小脑性共济失调）8,16。很显然，药理治疗的RLS可能只是暂时有效，并经常有难以忍受的副作用。 一项RLS的研究将缺铁的普遍性和严重性的RLS 症状的相关性联系起来1 , 22;研究记录表明，在RLS患者的中枢神经系统20，尤其是黑质2,10，铁水平减少；另一项研究发现了铁替代的治疗作用。一个小型的杂志上发表了铁能改善或解决RLS患者症状的文章，13,25。然而，铁疗法未达到普遍的成功，甚至持续铁治疗和高铁水平，症状也可能会复发3,13,25。 以前的经验表明，动静脉足泵（A-V Pump）能预防下肢深静脉血栓形成。文献回顾显示，病例报告腰椎corset是治疗周期性肢体运动障碍的有效方法，但没有A-V PUMP治疗RLS的病例报道。我们报告了一组运用A-V Pump治疗RLS患者的前瞻性的研究情况。方法从沃尔特里德陆军医疗中心睡眠失调中心取样并进行研究。这项研究由沃尔特里德该署的临床调查中心审查和批准。纳入标准包括年龄大于17岁，与按照国际分类确诊为RLS ，睡眠障碍，经美国科学院修订的诊断和睡眠药品编码手册4。排除标准包括以下方面： 1.年龄小于18岁， 2.不稳定的医疗条件可能干扰研究的要求，如不受控制的糖尿病或哮喘症状， 3.精神或身体的限制（包括老年痴呆症），不能进行数据收集问卷或身穿A-V PUMP ， 4.医疗条件下，不能增加静脉或淋巴管的回流，如重度充血性心力衰竭和肺水肿， 5.医疗条件下，不能或禁忌有A-V PUMP直接压力的，如已知或怀疑深静脉血栓形成，血栓，严重动脉粥样硬化，活动性感染，如坏疽，最近静脉结扎或皮肤移植，或极端的畸形腿。患者的疾病可能与目前RLS的症状重叠的，可以包括在研究内。这些潜在的混淆条件，包括慢性脊髓、周围神经病变，尿毒症，贫血14。患者知情同意后，完成一项医疗调查问卷，以证明医疗条件和药品。询问患者以前尝试的疗法，无论是在家的补救措施还是医生推荐的治疗方法。 测量RLS疾病严重度和日常生活其他参数影响的3个手段： 1.RLS的评级标准-由国际RLS研究小组研究和出版的验证手段30。这个方法使用严重性程度从0到4的10个项目。如病患者没有症状评分0，患者的症状最严重，评分为40 。 2.不宁腿综合征-生活质量仪器（RLS - QLI）5。这个工具使用日常生活活动中17个有关的问题，并要求患者评出受RLS影响自主或企图从事这些活动的分数。有关生活质量的RLS QLI分数的在四方面：a）社会功能，b）日常功能，c）睡眠品质，及d ）幸福感。该工具提供的算法规则可转换为原始分数的百分率，较高的百分比，反映了在每一个层面更好的生活质量。3.埃普沃思嗜睡量表（ESS）-18项问卷调查，试图用一个客观的数目反映主观的症状白天嗜睡19。这份问卷是世界各地最常用的以评估白天嗜睡的工具。科目分数从0到24分，正常人得分10或更低，而嗜睡的患者分数从11至24。一般区划的严重性为：温和，嗜睡（11-14分），中度嗜睡（15-19分），严重嗜睡（20-24分）。患者在家里使用）Othofix公司的A-V PUMP。对每个病人详细介绍了如何运用腿部包装和如何操作该设备。AIRCAST的A-V PUMP是一个空气压力发生器，大小约为一个大的烤面包机，放在地板上或放在床上的框架钩上。灵活的软管将压缩的空气，送入捆绕在小腿上的嵌入式软布塑料水囊中。抓住布包裹velcro标签的地方，20-30秒绑在双腿上。AIRCAST的A-V PUMP产生大约40厘米水柱的空气压力和5秒/分钟膨胀一次腿包裹。虽然这可能会把人们从睡眠中唤醒，但充气和放气并不认为是病人不舒服的原因。基于这个原因，在不宁腿症状发病的通常时间之前，病人被要求每个晚上穿上1个小时的A-V PUMP。在睡眠状态下使用A-V PUMP是不禁止的，但这不是操作说明的一部分。患者要每天纪录使用A-V PUMP的日志和RLS的症状。坚持治疗是由每一个病人在家里的每日记录所保存的，没有采用客观的测量装置。病人被要求在2周，1个月，3个月，完成3类工具测量：疾病严重度，白天嗜睡，和生活质量影响。 统计方法两个样本6变数采用t检验（1. RLS的评级，2. RLS QLI的四个参数和3.ESS），比较预处理问卷和在其后的时间间隔内的问卷值。95置信区间的P0.05时具有统计学意义。结果就诊于睡眠失调中心并符合所有4个必不可少的RLS诊断特征标准的12例患者参与了这项研究。两名病人延迟参与，首先是42岁的男子，因为他无法及时返回有计划的重新评估，第2例是今年45岁的女子，因为她认为在建议的时间内，她不可以每一天都穿A-V PUMP。这些病人没有完成详细的评估RLS的问卷调查，但根据他们的RLS症状，临床评估为轻度和中度，并且他们满意这个医疗方案。 10例（7名妇女）满足RLS临床准则的患者报名参加了研究，没有患者退出后续的治疗计划。其中一名不能容忍A-V PUMP治疗的病人和9名病人（90）完成了研究议定书。平均年龄队列是51.6岁（范围，37-80岁），平均症状的持续时间为67.8个月（范围，12-360个月）。大多数的RLS病人以前已接受了药理治疗（80），只有2名病人的症状得到了充分的控制（20）。在招募的当时，70的病人仍在使用RLS处方药。 在队列中所有个人都有除RLS以外的慢性疾病，正在服用处方药。在这个队列中也观察到了以前与RLS不相关的疾病。具体来说，头痛病人占70，高血压和胃食管反流病占60，甲状腺功能低下症（在治疗中）占50，潜在的睡眠呼吸障碍占40。值得一提的是缺铁性或低转铁蛋白水平只发生在少数患者中；基本的临床特征概要见表3。表3.病人的基本特征 (n = 10例病人)年龄 (均值和范围) 54.5 (3780)女性(%)70.0RLS症状初次发病时年龄(均值和范围)44.9 (476)症状持续年数(均值和范围)9.6 (133)RLS药物治疗(%)80.0抱怨白天嗜睡(%)60.0埃普沃思嗜睡量表( SD)10.1 5.6无法忍受A-V PUMP治疗的病人是一个51岁的男子，他的RLS症状极其严重并在10年中已恶化。他的症状包括所有四肢和躯干肌肉，每天24小时都会发作。他正在服用多种有效的药物，正在通过定期肌内注射A型肉毒毒素辅以口服对乙酰氨基酚/羟考酮以减轻症状。他三次企图穿上A-V PUMP，均告失败，病人拒绝进一步参与有关研究。由于这名病人是不能容忍治疗，他没有治疗后疗效分析的数据。在后续的电话采访时，这名病人报告说，在上述药物的作用下，他的RLS症状稳定，整体条件和表现能力维持不变。 其余9名患者遵守治疗了82天（范围，58-100天）。同时，病人被要求每天穿1个小时的A-V PUMP。当患者每天使用了至少30分钟的A-V PUMP后，被认为是当天的治疗符合要求，每天的记录保存在病人的家里。3个月中每个月进行一次随访。 在招募时，大多数患者有中度或严重的RLS症状。通过RLS评分等级， RLS 症状严重性的均值为246.8（范围，14-33），最高评分为40。ESS的均值为12.06.9（范围，0-17），最高评分为24。RLS对招募病人的生活质量产生了重大的影响。较高的RLS-QLI百分比表明更好的生活质量，招募病人当时的RLS QLI均值为分别为7429的社会功能;6329的日常功能;2725的睡眠质量，4932的幸福感。90的病人在使用A-V PUMP后，RLS的严重性明显降低，生活质量得以改善。不能容忍A-V PUMP的病人，RLS症状的严重性没有明显改变。使用A-V PUMP治疗后，病人的RLS症状没有发生恶化。其中9例能耐受A-V PUMP的患者，每个测量参数的值都有改善，而且，这些改善均具有临床和统计学意义（表4）。9例能耐受的患者中，3例（33.3）患者的严重性评分分别为28，27和14，均在40以内，彻底消除了RLS的症状。表4 使用A-V Pump治疗前后的症状评分在基线时 (n = 9)治疗后(n = 9)P值RLS严重性（40分评分）24 ( 6.8) 8 ( 8.2) 0.001埃普沃思嗜睡量表（24分评分）12 ( 6.9)8 ( 5.7)0.05社会功能74 ( 29)96 ( 9) 0.04日常功能63 ( 29) 80 ( 21)0.05睡眠品质27 ( 25)63 ( 23)0.003幸福感49 ( 32)83 ( 30)0.02改善的过程发生在使用A-V PUMP的第一个月（包括症状的消除），改善的最高值被认为是在第3个月。使用A-V PUMP能显著减少RLS症状的严重性，明显改进生活质量。特别是睡眠质量显著改善，通过ESS衡量，发现患者白天嗜睡明显减少。 对以下相关性进行了数据分析：改善的程度和现在的慢性病，症状的严重程度和持续时间，及遵守治疗率。病人症状的严重程度或持续时间不能用来预测对治疗的反应。病人终止使用日常的装置后，便开始报道对A-V PUMP治疗的持久反应。衡量治疗反应的时间不在这项研究的范围内，虽然有几个病人曾经说，停止使用A-V PUMP后，他们的症状已经消失了，或在9个月后症状还在改善。讨论医生面对RLS时，可有各种各样的药剂选择以减轻病人的症状。药物很可能减轻病人的症状，但至少在一段时间后患者可能会遇到反弹，加重，快速耐受，或根本站不住脚的副作用。所以我们需要一个非药物治疗RLS的选择，它可以是主要的也可以是辅助治疗的。本研究表明，每天使用一小时的A-V Pump非常有利于改善RLS症状，90的有效率和30的消除率是其治疗效果功能强大的指标。事实上，通过治疗似乎对RLS多方面的症状有正面的影响，包括严重症状和各种生活质量的改善，证明这些研究结果并不只是强烈的安慰剂效应。 采取药物治疗相对容易，也许这可以解释为什么事先治疗RLS的措施趋向于药物补救措施。值得注意的是，10名病人中的9名能够遵守A-V PUMP的治疗，而且A-V PUMP的治愈率高于已知的药物治疗11。通常在RLS的症状发病之前的傍晚，病人发现在其他各种活动中穿着A-V PUMP 30-60分钟是可行的。病人愿意在本议定书中使用A-V PUMP是了不起的，因为它比携带胶囊药物需要更多的训练。药物治疗的副作用也是激励患者遵守A-V PUMP治疗的重要因素。 鉴于口服药物的易用性和许多供应商对药物治疗的补救措施，令人惊奇的是一部分（20）中度至严重的RLS病人未接受医疗处理。从与这些患者的交谈中，我们的印象是偶尔有些病人知道他们的症状是不能接受的，但是认为情况并不严重，并不足以去看医生。年老的病人似乎特别怀疑药品，一些人遭受了一系列的其他药物所产生的副作用的痛苦。我们推测，对减轻症状的无知和采用药物治疗的谨慎态度是病人不去治疗的重要原因。需要强调的是，并没有要求患者穿A-V Pump睡觉。相反，鼓励病人在下午或傍晚时找到一个时间，一般在他们的RLS症状发生之前，他们可以久坐和穿上