综述：IL-33及其受体ST2与心力衰竭的研究进展.doc

IL-33及其受体ST2与心力衰竭的研究进展摘要：心力衰竭( HF) 的发生发展涉及复杂的病理生理学机制间的相互作用，包括炎症，组织重构，神经激素和内分泌，以及肾脏和交感神经等。随着对HF机制探索的不断深入，人们对HF的生物标记物的认识也更趋全面。近年来的研究已经报道证实了白细胞介素-33 ( IL-33)及其受体ST2可以保护心衰病人因机械应力过度牵拉所导致的心肌细胞肥大、心肌纤维化的发生以及可溶性ST2受体可作为潜在的心脏机械超负荷生物标志物。本文主要对ST2、IL-33的生物学特性，转导路径及其与心力衰竭的关系进行综述。关键词：心力衰竭；ST2；IL-33；动脉粥样硬化1. ST2的生物学特性ST2 的研究首先始于小鼠，继而人们开始关心人类的同源物。人类的ST2同源物被国际人类基因组织（HUGO）命名为IL-1受体（IL1-R），由于它具有Toll/IL-1（TIR）结构域而成为 IL1-R/Toll 样超家族成员。他们的共同点是均通过信号刺激激活核因子（NF）-B，和Map激酶1。目前已知的ST2蛋白存在4种亚型：sST2、ST2L、 ST2V和ST2LV。sST2为可溶型ST2，其无跨膜序列，可分泌到细胞外，主要在嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞表达，亦可在皮肤、视网膜、 乳房及成骨中诱发表达；ST2L为跨膜型ST2具有跨膜序列，表达于调节性T细胞（Th）2细胞和肥大细胞表面，是IL1-R的反向调控位点；ST2V和ST2LV是ST2的两个剪切变体，ST2去掉第3个免疫球蛋白模序，并在C端选择性剪接1个疏水尾即称为ST2V，ST2V主要表达于肺脏、胃、小肠、结肠、脾脏、胎盘和睾丸；ST2L的跨膜结构域选择性剪切掉即为ST2LV。2. ST2/IL-33信号通路IL-33是于2005年时被Schmitz2等发现的新白细胞介素，因其与 IL-1和IL-18类似均含有一连串12个-三叶草型折叠而没有典型的分泌N端肽序列，而被归类于IL-1家族中的一员，它具有很强的免疫调节能力。在小的血管内壁内皮细胞和平滑肌细胞中，IL-33能持续表达。ST2是Toll样/IL-1受体( IL-1)超家族成员之一 。该超家族成员因常见的胞内结构域 Toll /IL-1( TI)而得名。ST2是IL-33的孤儿受体2。之所以称之为孤儿受体是因为血浆中ST2水平与年龄、是否曾患心力衰竭、体质量指数等无关，可不依赖于其他指标提示预后3。研究表明，心脏成纤维细胞受到机械应力刺激后可产生IL-33，而IL-33与其受体ST2结合后，会将会活化信号传递至细胞内，经过下游的IL-1相关蛋白激酶、髓样分化因子88和肿瘤坏死因子受体相关因6等一系列信号分子，激活核转录核因子（NF）-B，和Map激酶，从而影响基因的转录，诱发Th2 细胞效应分子IL-4、IL-5等的释放。当心脏成纤维细胞和心肌细胞受到强压力负荷时，这些效应分子可使心脏作出保护性变化，拮抗牵拉过度导致的心肌肥大并心肌纤维化发生。另一方面，sST2 能够结合并中和IL-33，表现为对 ST2/IL-33信号通路信号通路的负性调节。新近研究发现，sST2 与其配体 IL-33 结合可削弱 IL-33/ST2信号通路的心血管保护作用。另外，sST2也是心力衰竭新的生化标志物，可提高对心力衰竭的诊断价值，并且与心力衰竭的严重程度密切相关。Shimpo等4研究发现 ST2可成为预测AMI 预后的新型的生物指标，并独立于其他预测因子。3. IL-33和ST2与动脉粥样硬化动脉粥样硬化的病因包括内皮损伤、脂质代谢异常、血流动力学损伤、遗传、物理化学损伤等，而多种复杂因素网络交叉样作用于血管壁，其结果是血管壁的慢性炎症，是对血管壁损害的反应和修复过程5。但是在动脉粥样硬化患者的血管中，侵润的巨噬细胞、T淋巴细胞和固有的脉管平滑肌细胞和内皮细胞分泌的血管活性物质和生长因子共同介导了促炎症反应等多种的危险因素。研究表明，IL-33可以保护动脉粥样硬化的血管，抑制去甲肾上腺素和血管紧张素所诱导的NF-B的产生，降低动脉斑块的炎症反应，减轻血管内皮的病变程度，稳定斑块的形成，减少心血管并发症的发生6,7,8。从心脏生物力学来看，最新的研究发现，IL-33 在心脏中主要是由心脏纤维母细胞在生物力学的诱导下合成。ST2受体蛋白是生物机械应力诱导产生的一种心肌蛋白，活跃于因机械应力过度牵拉的心肌细胞和成纤维细胞，相应的在这些过度牵拉的细胞中，也能产生大量的 IL-339。可能产生的来源是附近心肌组织自分泌/旁分泌方式或者通过血液转运而来。IL-33的配体被限定为具有膜结构的ST2L受体。IL-33/ST2复合物对于调节心肌细胞和心肌成纤维细胞负荷的免疫应答起到重要作用。最新发现IL-33/ST2通路是一个新的力学激活系统。这种病理情况在目前的心衰患者中很常见。起到这样作用的IL-33/ST2复合物与BNP很相似。这种体系在尽力的保护着心脏发生心肌肥大和间质纤维化。血浆中过量的sST2可能竞争抑制ST2L对IL-33的配对地位，从而抑制L-33 /ST2的信号转导途径。大量集中的sST2因此成为了一种诱骗受体，形成一种“开关效应” 来调节L-33 /ST2的信号通路10,11。因为sST2 与ST2L的竞争抑制关系，过量的sST2可以阻断这条信号通路。所以sST2可以作为一种新的心脏疾病标记物，以之提示心脏疾病的预后。4. ST2与急性衰竭的预后随着对ST2的研究深入，人们发现ST2在急性心力衰竭的预后评估中可能占有较为重要的地位。许多研究结果均显示sST2是急性心力衰竭患者结构和功能恶化的预测性生物指标，且是独立于BNP的预测因子。Januzzi等12研究了一组因急性呼吸困难住进了急诊室的患者，共计593例，随1年，该研究中发现，血液中的sST2浓度可预测1年内患者病死率（急性左心力衰竭所致呼吸困难患者），血清 sST2 浓度高于平均值0.23ng/mL的患者对比血清sST2浓度较低的患者，其1年内病死率要高11倍，sST2浓度处于最高十分位者病死率约为 45%，sST2浓度在最低十分位的患者1年内病死率仅仅为5%。 Rehman 等对346例急性心力衰竭患者的研究表明，ST2的浓度与心力衰竭严重程度、左心室射血分数、脑钠肽（BNP）、B型脑钠肽前体（NT-proBNP）及肌酐清除率等相关，而与年龄、既往心力衰竭病史、心房颤动病史及体质量指数无关。而 BNP、NT-proBNP常受到这些因素的影响，因此，ST2联合BNP或（和）NT-proBNP的测定可以提高评估心力衰竭预后的准确度。Mueller等13针对急性心力衰竭患者的研究中，测量了 137例患者的血浆sST2浓度并随访1年，将死亡作为观察的终点，中41例患者死亡。该试验发现，急性心力衰竭患者血浆中sST2的浓度在发病初期升高预示患者远期的高病死率；血清 sST2 的浓度与急性心力衰竭患者1病死率有显著的相关性，血清sST2的浓度700 ng/L可以独立预测此类患者1年内病死率（不考虑死亡原因）。5. IL-33/ST2通路在临床上的应用目前认为， sST2 是一个很好的预测因子， 能够预测心肌梗死、 心力衰竭人群中的不良事件14,15，甚至有可能在正常健康人群中预测冠心病的发生率16。目前，血清sST2 水平已经被欧美国家用于在临床上评估心力衰竭患者的预后17。但由于sST2 在多种疾病中均可升高，尤其是感染性疾病和心脏病，缺乏对某一特定疾病的特异性，因此， sST2 还不能当作一种具有诊断意义的特异标志物18,19。另外，血清中sST2的动态变化规律目前仍不明确，治疗后sST2能否下降，什么时候下降， 是否和患者症状缓解相关，这些问题都需进一步的研究。 ST2/IL-33信号传导是一种新型生物力学途径，在某些心血管疾病中具有抗损害作用，且参与多种心血管疾病中病理生理过程。 sST2可阻断IL-33抗心肌细胞肥大、心肌纤维化以及抗动脉粥样硬化作用。ST2/IL-33在心血管疾病中发挥重要的作用，通过干预其信号传导环节，可对心血管疾病诊治及新型心血管药物开发提供广阔的思路。参考文献1Ali S, Huber M, Kollewe C, et al. IL-1 receptor accessory protein is essential for IL-33-induced activation of T lymphocytes and mast cellsJ. Proc Natl Acad Sci USA, 2007, 104: 18660-18665.2Foks AC, Lichtman AH, Kuiper J. Treating atherosclerosis with regulatory T cellsJ. Arterioscler Thrombosis Vasc Biol, 2014 (114): 303568.3Dez J. Serum souble ST2 as a biochemical marker of acute heart failure: future areas of researchJ. J Am Coll Cardiol, 2008, 52(18): 1466-1467.4Shimpo M, Morrow DA, Weinberg EO, et al. Serum levels of the interleukin-1 receptor family member ST2 predict mortality and clinical outcome in acute myocardial infarctionJ. Circulation, 2004, 109: 2186.5Bianchi ME. DAMPs, PAMPs and alarmins: all we need to know about dangerJ. Journal of leukocyte biology, 2007, 81(1): 1-5.6Chen O, Patel J, Mohamed E, et al. The immunoregulatory role of cytokines in congestive heart failureJ. Interdiscip J Microinflammation, 2014, 1(111): 2.7Pylaeva EA, Potekhina AV, Provatorov SI, et al. Effector and regulatory blood lymphocyte subpopulations in stable coronary artery diseaseJ. Atherosclerosis, 2014, 235 (2): e151.8Kakkar R, Lee RT. The IL-33/ST2 pathway: therapeutic target and novel biomarkerJ. Nature reviews Drug discovery, 2008, 7 (10): 827-840.9Ruger K, Ottenlinger F, Schroder M, et al. Modulation of IL-33/ST2-TIR and TLR signaling pathway by fingolimod and analogs in immune cellsJ. 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