（植物学专业论文）有机锡与天然氨基酸相互作用的研究.pdf

摘要 氨基酸是蛋白质的基本单位 在生物的生命活动中起着十分熏要的作用 随着 2 0 世纪6 0 年代末 顺铂药物抗癌作用的发展和i 临床应用 更进一步促进了金属抗 癌药物的研究 近年来 关于有机锡和有机锗化合物具有类似于顺铂的抗癌作用的研究和报道 越来越多 尤其是有机锗 更是被誉为抗癌新秀 2 l 世纪的救世锗 但是 到目 前为止 对于有机锡和有机锗的抗癌 抗病的机理还不十分清楚 本试验通过红外光谱等方法探讨了有机锡 二氯二甲基锡 一氯三甲基锡 与 天然氨基酸 甘氨酸 丙氨酸 的相互配位的方式 进一步证明了有机锡与氨基酸 发生配位结合作用的可能性 试验结果表明 1 甘氨酸可以与一些有较小基团的有机锡化合物发生配位结合作用 2 甘氨酸与有机锡的相互作用不受反应时间 反应温度 一定范围内 的影响 3 甘氨酸与二氯二甲基锡发生配位结合时 氨基酸分子中的n 和羧基中一o h 中 的0 均参加配位结合 形成一个五元环的结构 4 甘氨酸与一氯三甲基锡发生配位结合时 氨基酸分子中只有羧基中一0 h 中的 0 参加配位结合 5 丙氨酸与二氯二甲基锡是否发生配位结合尚不清楚 关键词 有机锡 二氯二甲基锡 一氯三甲基锡 氨基酸 甘氨酸 丙氨酸 红外光谱 配位结合 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研 究成果 据我所知 除了文中特别加以标注和致谢的地方外 论文中不包括其他人 已经发表或撰写过的研究成果 也不包含为获得塑j b 塑些盔堂或其他教育机构的学 位或证书而使用过的材料 与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论 文中作了明确的说明并表示谢意 学位论文作者签名 蜀晶旱 签字日期 弘哆年 月 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解 逦j e 盛些太堂有关保留 使用学位论文的规定 有权 保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘 允许论文被查阅和借阅 本人授权趣j e 壅些盔堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索 可以采用影印 缩印或扫描等复制手段保存 汇编学位论文 保密的学位论文在解密后使用本授权书 学位论文作者签名另品墨 签字日期 哆年 月矽日 导师签名 签字日期 河北农业大学硕士学位 毕业 论文 文献综述 1 锗的研究 1 8 6 9 年 俄国科学家m e n d e l e e v 预言有 类硅元素 存在 德国化学家w i n k l e r 于1 8 8 6 年2 月从以硫化银为主的 新泥 j 中提取到这种元素 并命名为锗 g e r m a n i u m g e 第二年他又合成了第一个有机锗化合物一四乙基锗吼1 9 1 3 年 c o m e t 从植 物中测出了锗 1 9 2 9 年 d u t o i t 从动物体内发现了锗 3 l 从1 9 2 2 年到1 9 4 7 年 一 些研究人员观察到锗有刺激造血功能和抑癌作用 也有人得出了否定的结果1 4 1 9 6 7 年 日本科学家o k i k a w a 首次人工合成了水溶性且具有广泛药理活性的有机锗化台 物 羧乙基锗倍半氧化物 叉名g e 1 3 2 1 9 6 8 年 前苏联科学家合成了第一个 五配位有机锗化合物p j 1 9 7 4 年具有更高抗癌活性的螺锗化合物被美国化学家 l e o n a r d 合成1 6 有机锗化合物的合成 生物活性及其应用研究引起了医药界和化学 界的极大关注 使锗化学得到空前的发展 我国自2 0 世纪5 0 年代开始关注该方面 的研究p 目前 有机锗化合物的研制也为人类利用生物效应调节体内药物的研究 开辟了一条新的途径h 9 j 其应用前景不可低估 i i 锗在自然界中的分布及存在状态 i i 1 锗的分布 锗是位于元素周期表第四周期 i v a 族典型的准金属元素 原子量为7 5 5 9 其化学性质与c s i 很相似 较稳定 其地球化学背景值设小 少于0 3 1 矿 儿 乎不存在高品位 大储量的锗矿 1 l j 锗广泛分布于自然界中 主要伴生于c u z n p b a s a g f e 等矿物中 由于g e 0 2 微溶于水 某些泉水中含微量的锗 o 0 3 m g l 地下水中的锗能被有机物质吸附 所以煤中也含有锗 含量为0 0 0 1 0 0 1 大气圈中的锗主要来自工厂烟尘 火山排气和宇宙尘埃 锗普遍存在于生物体中 被认为是高等动物可能的必需元素i 在生物体中含 量很低 属于微量 超微量元素 有时不易检测出来 在动物体中 锗常常存在于 肝脏 肌肉中 此外骨骼中锗含量亦较高 在植物中 如灵芝 人参 大蒜 蘑菇 中含量较高 主要存在于根 叶片和糖类淀粉的贮藏器官中 人们日常食用的海 产品 谷物 蔬菜 奶制品中也不同程度的含有锗 1 人们从环境 空气或动植 物 中吸入或摄入的锗经过体内某些器官 最后可由汗 尿 粪中排出 锗在人体 各个组织的分布不一 脾脏含量最高 其次是肺 心脏 随质 肝脏中锗含量较低 州 i i 2 锗的存在形态 锗以化合物的形式存在于自然界中 大致可分为无机态和有机态两大类 河北农业大学硕士学位 毕业 论文 一一 1 无机锗 属于电子材料的一种 有广泛的用途 可作为半导体材料 光 热 电材料 红外光学材料 也可作为药用 只能外用 如贴敷 用于消炎 2 有机锗 又可分为 a 合成有机锗 第一个锗的有机化合物是四乙基锗 目前 人工 锗的有机化合物已达1 0 0 0 多种比 g e 1 3 2 螺锗 呋哺锗衍生物等一类抗病毒 抗炎 抗癌有机锗 是具有广泛药理作用的化合物 但服用过多会引起缺钙 b 天 然有机锗 由天然植物中提取 可直接食用 对人体无任何毒副作用 c 生物有机 锗 是将锗化合物富集于生物体内 如酵母 细菌 大型真菌等 使其与生物细胞 某部位结合 转化为大分子化合物 制成富锗酵母 有较高的营养价值 2 1 l 1 2 锗的化学性质 7 1 0 1 7 1 锗在自然界中有5 种稳定的同位素 各有一定天然丰度 单质锗是灰白色的脆 性固体 熔点为9 7 4 4 c 沸点2 8 3 0 它具有金属和非金属双重性质 价电子结 构为4 s 2 4 p 2 在形成化合物时 如失去2 个p 电子便形成 2 价氧化态 或由p 电 子和s 电子以s p 3 杂化轨道参与成键 里 4 价氧化态 例如 锗能与锡 砷 碲 铋或过渡金属等成键 还可与碳形成牢固的g e c 键 因此有许多含锗的有机化合 物 锗的主要配位数为2 4 和6 粉状的单质锗在氯 溴中加热时能燃烧 生成四卤化锗 干燥的h c i 气体高温 下能腐蚀锗 生成g e c l 4 和少量的g e h c l 3 单质锗和g e x 4 共热可得n 卤化锗g e x 2 x f c i b r g e c l 4 易挥发 沸点为8 4 碳与锗不起反应 石墨对锗的污染很小 锗与稀硫酸不起作用 9 0 c 时浓硫酸与块状锗有微量反应 放出s 0 2 生成 g e s 0 4 2 盐类 与浓硝酸作用时 仅在金属表面生成二氧化物的水合物沉淀 x g e 0 2 y h 2 0 锗能溶于王水 常温下 3 h 2 0 能慢慢地溶解块状的锗 升温到9 0 1 0 0 时溶解速度加快 n a o h 或k o h 水溶液与锗作用很慢 但是熔融的苛性碱 n a 2 c 0 3 n a 2 0 2 n a 2 8 4 0 能迅速溶解各种形态的锗 生成碱金属锗酸盐 锗在常温下不能与0 2 反应 加热到5 7 5 2 时开始氧化 产物是g e 0 2 白色粉 末固体 g e 0 2 有三种类型 可溶性g e 0 2 不溶性g e 0 2 透明 玻璃 g e 0 2 可 溶性g e 0 2 在水中的溶解度为4 5 3 9 l 2 5 c t o g l 1 0 0 c 锗在加热条件下可与气态的氯代甲烷 乙烷 溴代甲烷 乙烷 及许多烷基 芳基卤化物等作用产生相应的有机锗化合物 2 河北农业大学硕士学位 毕业 论文 1 3 有机锗化合物的合成 天然有机锗和生物有机锗化合物主要从植物和生物体中直接提取得到 目前尚 未有人工合成的报道 合成有机锗是目前锗研究工作者的研究重点 以下简称有机锗 化合物 有机锗化合物大多是四价化合物 配位数为五或五以上的化合物极少 锗的电 负性为2 0 与c 2 5 h 2 2 相近 比s i 1 7 4 s n i 7 2 p b 1 5 5 高 g i 键的极性比s i h s n h p b 埘小的多 当锗与电负性不同的基团相 连时 锗原子的电负性也不同 i r 南ea h 5 一 x 3 g e 一h 6 下列不同锗烷与羰基的加 e t 3 6 e h c o 一点 c 13 g e h c 0 斗e l 3 g e c 一o h 1 3 1 烃基锗化物的合成 1 以金属锗为原料直接合成 金属锗与较低级的卤代烃在催化剂作用下生成有机锗化合物 麟 0 岳卜r n g e 4 一n r 烷基 芳基 x 卤紊n l 2 3 4 例如 将金属锗与氯乙烷在3 1 7 c 反应4 8 h 得到4 7 的e t g e c l z 和1 8 的 e t g e c i 当烷基为丙基时 其产物为p r g e c l 3 鲫 2 锗的卤化物与其他金属有机化合物反应 锗的卤化物可与一些金属有机化合物反应 其结果类似于金属原子之间的交 换 得到有机锗化合物 ii e e x m r o e r m x m l i n a z m g z n h g h i x 由蠢 a g r i g n a r d 试剂可使卤化锗烷基化 2 3 g e c l 4 2 r m g c i r 2 g e c l 2 2 m g c l 2 此方法的过程很容易控制 可以制取r g e x 3 r 3 g e x 和凡g e 型化合物以及二 烷基二氯锗烷 用相应的g r i g n a r d 试剂也可以制备混合烷基锗r 1 r 2 r 3 r 4 g e 3 河北农业大学硕士学位 毕业 论文 b 用烷基锌 芳基锌使锗的卤化物 氧化物烷基化 2 3 1 g e x 4 2 r 2 z n 承2 0 e 2 z n x 2 w i n k l e r 于1 8 8 6 年第一次应用此反应 并于第二年合成了四乙基锗 c 用有机锂作试剂 以碳氢化合物作溶剂对锗卤化物进行烷基化 3 烯烃或炔烃与g e h 类锗化物进行加成以实现烷基化 该反应的原料是h g e c h 它可由金属锗与盐酸反应得到 h g e c i 再和碳碳双键 加成 得到有机锗化合物 g e h c i h g o c l3 h h g e c i 3 c h 2 2 c h y c 1 3 g o c h 2 c h 2 y y 烷基 芳基 c 0 0 r c o r c n 等 r 娩基 芳基 用这个反应可以比较方便的得到有机锗化合物 叔锗烷r 3 g e h 也可以与烯烃加 成 此外 羰基化合物和r g e h 也容易进行类似的反应 5 1 r 3 g e h c h 2 c h c h 2 n y r g e c h 2 n 2 y y x o h c 0 0 r c o r c n r 烷基 芳族 n l 2 锨 p h 3 g e h c h 2 c h c h 2 3 m e 静p h 3 g e c 6 h 1 3 4 利用有机锗碱金属衍生物与不饱和烃的加成作用 1 c 6 h 5 3 g e l i c 6 h 1 3 c h c h 2 c 6 h 5 3 9 0 c h 2 c h l i c 6 h n 屿 c 6 h 5 3 g e c h 2 c h 2 c 6 h 13 l i 0 h 1 3 2 有机锗倍半氧化物的合成 g e 1 3 2 具有明显的抗癌活性 且毒性极低 它的合成方法根据锗的来源不同 有以下几种 1 以三卤锗烷为原料 三卤锗烷h g e x 3 x c l b r i 与c h 2 c h z z c o o h c n c o o r 进行加成 反应 可以得到c 1 3 g e c h 2 c h 2 z 提纯后再水解 即可得g e 1 3 2 口6 2 8 1 h g e c l 3 唑墅避c 1 3 g e 叫m 旦 c l 3 g e 铡2 0 1 2 c o o h 鱼啦c 1 3 g e c h 2 c h 2 c o c i 如g e 一1 3 2 2 以四氯化锗为原料 在甲醇中 用次磷酸钠的浓盐酸溶液处理四氯化锗 滤去生成的氯化钠沉淀 母液在室温下与丙烯酸反应 然后直接进行水解 便得到了g e 1 2 2 唧1 n a h 2 p o 2 h c l 6 e c h 1 丽c h 2 c r h c o o h c e h g e c l 3 将有机碱加到四氯化锗和三卤硅烷中 然后与丙烯酸反应 再水解也可得到 g e 1 3 2 3 0 c e c 等告 训o r o 科m a n 小学c e 3 b a 氧化锗为原料 加热二氧化锗与次磷酸钠或次磷酸的浓盐酸溶液 然后以有机溶剂萃取产物 并向萃取物中滴入丙烯酸 再水解也可得到o e 1 3 2 g e c l 2 o e q 蚴捷净c 1 3 0 e c h 2 c h 2 c 0 0 凸c e 州z 有文献报道 将倍半氧化物的网状结构与a 一氨基酸衍生物巧妙地以碳锗键的 形式结合起来 制备出b 锗代d 一氨基酸的衍生物 合成路线是p 2 1 c h c 0 2 h 起严聃屿移 唧铲叫叫6 铲 i 2 0 3 还有文献报道了双官能团修饰的有机锗倍半氧化物 合成路线是 3 3 r o 3 p b r c h 2 c 魄h c 0 2 r r 0 2 轧h 2 c 喊h c 0 2 r 里咝k 5 河北农业大学硕士学位 毕业 论文 轧n h 2 c 司盟一 一h n 9 n c o n g e c b 6 e 0 3 2 1 9 7 4 年 美国化学家l e o n a r d 合成了锗的螺环化合物 螺锗的合成线路是1 3 4 3 7 眦毗一e t 2 g e c h 2 c h 2 c o o c h 3 2 一 e d 一 c o o c h e t f c 0 0 h e t n 一2 鬯炎h 2 c o 一 c 一n t g e 斌 c 蚴删 一 g 踊 c h 2 3 n m e 2 一 o q 伽 2 有机锗倍半硫化物的合成 此类化合物一般合成方法是在碱 如吡啶或三乙胺 的存在下 向有机锗三氯 化物溶液中通入干燥的硫化氢气体制得 c 1 3 g e c h r l c h r 2 r 3 h 2 s 啦爱 茑 星睦 娃 g e c h r l c h r 2 3 s 3 r i 甜2 h m e r 3 c o o h c n c o n h 2 c h o c o o m e 等 3 介吗川类有机锗化含物的合成 1 9 6 8 年 v o r o k o v 首次合成了介吗川类有机锗化合物 合成线路是 3 9 g e 0 2 n a h 2 p 0 2 h c l h g e c c h 小 i c o o c l 3 g e c h f 6 c h r 2c 0 0 h 6 河北农业大学硕士学位 毕业 论文 骂c 驰e c h r lc h r 2 8 c l c l c h 2 c h 2 2 n h h c l 些k c 1 g c h r c h r c n c c h 2 c h 2 c 1 2 1 2 1 1 2 2 g c h r c h r 2 n c c h c h c 1 n c h 2 c h 2 0 h 二 i c h 2 c h 2 0 3 l o c h r lc h r 28nnc h 2 c ho o e c h rc h r c h 2 c h 2 c 1 24 2 h 2 n y c h 一 c c e c h n tc n r 8 w vj 生旦呱0 3 2 g e c h r lc h r 2 醵h v 旦j 挚 瓜 砷e c h r lc h r 28nn c h 2 c h 2 03 e c h rc h r 2 h y h y 4 含硅有机锗化合物的合成 1 9 9 8 年 中国科学家李新生等人合成了含硅有机锗化合物 合成线路是 4 0 l c h 3 r b r 型趣m e 2 s i g e 0 2 选幽 g e c l r c h 3 2 s ii c h 2 c i r 皿 m e 2 3 i c h 2 2 g e 其中r c 2 h 5 a c d i s b c 6 h s c h 2 c 1 4 锗的生物学效应和生理功能 1 4 1 对微生物和植物生长的影响 1 9 3 5 年c a r p e n t e r 等 发现含o 0 1 m o f l 甲基氧化锗的营养液可刺激细菌繁殖 1 9 4 5 年 s i a ng w a n o n g 等用锗 锡 铅化合物进行实验 结果表明锗抑制繁殖期 细菌的作用最强 1 9 6 4 年 k a a r s s i j p e s t e i j n 证实三烷乙酰基锗具有抗微生物的性 7 河北农业大学硕士学位 毕业 论文 能 而抑制真菌的主要活性物质是乙基 丙基锗的化合物 其烷基链越长 抗菌活 性越佳 1 9 8 0 年 h o r i u c h ii s a m u 用裴氏金鸡钠碱阿里辛 a r e i n e 及含锗的化合 物作了杀菌和杀灭真菌的实验 结果表明阿里辛 a r c i n e 及含锗化合物可控制镰 刀茵属 艾氏大肠杆菌 金黄色葡萄糖球菌 枯草杆菌的生长繁殖 1 9 8 4 年 s a w a i k i i e h i 等报道 有人制备了一种含有机锗的片剂用以治疗微生物感染 刘元方等 4 l 于1 9 8 2 年用不同浓度的g e 0 3 2 溶液处理并观察梨形四膜虫和啤酒酵母的生长情况 发现微量锗对它们的生长繁殖均有促进作用 进一步研究表明h 锗元素对衣藻的 生长 分裂也有促进作用 锗有促进植物生长的作用 o k i k a w a 等报道 锗能促进人参的生长 并改善人 参的品质 锗也能保证水稻秧苗在寒冷环境中茁壮生长 我国学者高绍仪也发现 用有机锗栽培人参能使其含锗量提高 抗病抗寒能力增强h s a n k h t a 把谷物种子 置于5 m l 含g e 0 2 的水中 在2 5 c 下浮育 发现有促进植物生长的作用 t a k a h a s h i e i i c h i 报道 锗对稻谷 木贼属植物的促生长作用大于谷物 菜豆强于马铃薯 1 4 2 蒯激造血系统功能 锗对血液系统的作用主要是使血中红细胞和血红蛋白的数量增加 早在2 0 世 纪2 0 年代 h a m m e t 报道m g e 0 2 可控制红细胞形成 对治疗贫血有一定疗效 1 9 2 6 年 k e s s e r 等对家兔皮注1 5 3 0 m gg e 0 2 k g 时 发现有促进红细胞生成的作 用 其数量可以增大到9 x l o m n l 3 同时血红蛋白也增强5 0 左右 这可能与刺 激造血系统有关 也有人认为 锗具有增加血液吸收氧的作用 由于它可与红细胞 结合并直接由血液吸收 遂能促进红细胞的生成 单春文发现 以一定浓度的g e 1 3 2 体外给药能不同程度的抑制由花生四烯酸 c a 2 凝血酶和可乐定诱导的血小板聚 集作用f 4 6 1 聂毓秀等应用3 h t d r t d r 胸腺嘧啶核苷 3 h u d r u d r 尿嘧啶核苷 并结合自显影方法证明g e 1 3 2 对细胞d n a 和r n a 合成具有促进作用h 1 4 3 携氧作用 锗化合物含有多个g e o 键 具有很强的氧化脱氢功能 进入机体后 由于锗 化合物所载负电荷氧原子能捕捉代谢废物中的h 以及有害重金属 如汞 镉等 起 到了血液挣化作用 从而促进了体内氧的有效供应和利用f 这种 增氧排废 机 制 有益于中风 脑外伤综合征 老年痴呆等病人的康复 1 4 4 免疫调节作用 有机锗化合物的免疫调节作用是锗研究中的活跃点 它与抗肿瘤 抗病毒 抗 炎以及抗衰老关系密切 大量研究结果表明 有机锗能明显提高机体免疫能力h 9 4 日本水岛等人曾对 8 河北农业大学硕士学位 毕业 论文 一 g e 1 3 2 的免疫调节作用进行了探讨 实验结果表明g e 1 3 2 不仅是一种免疫强化剂 而且还是一种免疫调节剂 此外 螺锗化合物也显示出对自身免疫疾病的潜在功能 有机锗能诱导人体细胞产生白细胞介素 和干扰素r 这两种物质能抑制肿瘤 生长和扩散 同时有机锗能恢复体液中的t 细胞和b 细胞的数量 提高天然杀 伤细胞核巨噬细胞的活性 从而提高机体免疫力 因此 有机锗对多种免疫缺陷疾 病 4 1 t 种炎症 肝硬化 病毒感染 细胞感染等 具有一定的防治作用 d i m a r t i n o 等人试用螺锗治疗关节炎 发现口服螺锗能降低关节的炎性损伤a 有机锗能增加机体免疫功能已被临床证实 现在国内有学者进行用有机锗治疗 艾滋病的尝试 朱炳法等将蘑菇多糖与有机锗按一定比例混合压片 运美国旧金山 治疗3 0 例艾滋病患者获得满意疗效 病人的症状及n k 细胞活性 t 细胞亚群等有 明显改善9 1 4 5 清除自由基 增强抗氧化功能 机体代谢过程中产生自由基 o h 单线态氧 0 2 等活性氧自由基 在生 理情况下 机体内自由基的产生和消除处于动态平衡 机体需要维持一定低浓度的 自由基含量 供生理生化的需要p 但在病理情况下 自由基代谢过量会对机体造 成损伤 自由基可直接对生物大分子造成损伤 也可触发不饱和脂肪酸的脂质过氧 化连锁反应而损伤细胞膜和蛋白质 酶等其它生物大分子 并改变细胞器的生物学 特性 血清脂质过氧化物 l p o 是评价机体抗氧化能力的指标 其含量增加表明 机体抗氧化能力减弱p 体内存在着自由基清除系统 自由基清除酶包括谷胱甘肽 过氧化物酶 g s h p x 超氧化物歧化酶 s o d 和过氧化氢酶 c a t 等 1 9 8 5 年 h a r i s c h 用低浓度乳酸一柠檬酸锗提高大鼠肝细胞内还原性谷胱甘肽 f g s h 水平 它具有防止脂质过氧化物形成以及清除体内代谢所产生粒子的作用 g e 1 3 2 能明显地增强大鼠和疾病患者血清s o d 的活性p 1 9 8 7 年 n a k a m u r a 等 研究证实 体外试验显示g e 1 3 2 对活性氧类有清除作用 它防止了括性氧对细胞产 生的损伤作用 国内近年也进行了这方面的研究 张佩瑾等p 用酒精灌胃引起的小 鼠肝细胞线粒体内的脂质过氧化效应 可明显地被g e 4 0 1 所抑制 说明有机锗能降 低脂质过氧化作用 唐兆新1 6 0 6 1 1 等研究了g e 1 3 2 对鸡的体内抗氧化系统功能和自由 基代谢的影响 试验表明锗有清除自由基和抗脂质过氧化作用 锗清除自由基作用的机理不十分清楚 一般认为 锗的原子结构是清除自由基 的基础 锗外层的4 个电子 4 s 2 4 p 2 易于发生电子转移 被认为是负电荷载体 当与未配对电子的分子 基团 或离子相遇时 其中1 个电子可跳出轨道 形成 正 空穴 其余3 个电子即可捕捉自由电子以维持稳定性 通过这种方式达到清除自 9 河北农业大学硕士学位 毕业 论文 由基的目的 1 4 6 抗癌效应 o k l k a w a 等最先合成并报道了具有抗癌活性的有机锗化合物g e 1 3 2 1 s a t o h l 6 3 1 等初步试验证明 g e 1 3 2 对小鼠的抗肿瘤活性可能与其诱导生成干扰素有关 有机 锗对肠癌畔 结肠癌m l e w i s 肺癌 肝癌和甲状腺癌均有一定疗效 6 7 j 8 0 年 代以来 国内学者开始关注有机锗的合成及其抗癌活性 相继开展了对有机锗化合 物抗癌活性及其机理的研究 6 9 7 4 目前 美国 1 5 1 本等国家已将某些有机锗用于癌症的临床治疗 其中有g e 1 3 2 螺锗 乳酸 柠檬酸锗等 有关锗化合物抗癌效应的可能机制如下 1 3 1 抑制d n a r n a 和蛋白质的合成螺锗对体内 外多种癌细胞株均有直接 细胞毒作用且无周期特异性 2 增强机体的免疫功能研究得最多的是g e 1 3 2 它可使免疫功能低下的人的 免疫力逐步恢复正常 其环节可能是 首先刺激t 淋巴细胞产生淋巴因子 包括诱 生干扰素y i f n 辅助因子i l 一2 等 淋巴因子活化巨噬细胞变成细胞毒巨噬细胞以 及激活自然杀伤细胞 n k 活性 细胞毒巨噬细胞 n k 细胞等发挥杀伤癌细胞活 性 3 抗突变作用锗化合物可能通过抗突变作用表达抗癌效应 g e 1 3 2 能拮抗y 射线诱发的大肠杆菌b r w p 2 t r p 的突变作用l i o e 0 2 能抑传i j t r p p 2 诱导的沙门氏 菌t a 9 8 和t a l 5 3 8 的突变作用p q 4 自由基清除作用自由基的未配对电子总是要求重新恢复对磁距的互补状 态 具有极强的氧化反应能力 很容易攻击许多细胞敏感大分子 如核酸 酶 d n a 等 自由基能导致d n a 基因复制异常 发生癌变 有机锗具有清除自由基 增强 抗氧化功能 从而具有抗癌作用 5 生物电位说一切病变部位细胞的生物电位均比正常细胞高 癌细胞也是如 此 因而它迅速增值变化 有机锗化合物中的锗原子可产生电荷转移和游离基 自 由电子可从高电位癌细胞夺取氢离子 从而降低癌细胞电位 阻抑它的繁殖 1 4 锗的毒性 1 4 1 无机锗的毒性 无机锗中g e h 4 在1 0 0 m g k g 时就能造成毒害 在1 5 0 m g k g 时会因肝 肾功能 衰竭导致死亡 其它的无机锗化合物表现出较低的毒性 其l d s o 值注射为1 0 0 1 0 0 m g k g 口服为5 0 0 5 0 0 m g k g 1 一般中毒症状为 体温下降 腹泻 呼吸障 1 0 河北农业大学硕士学位 毕业 论文 碍 心脏功能障碍等 7 9 但有人认为g e 0 2 毒性较大 8 0 3 对人体是严格禁用的 1 4 2 有机锗的毒性 有机锗被认为对人体健康是有益的 有机锗化合物作为抗癌药物 其副作用小 已被大量的实验和临床研究证明 目前 人工锗的有机化合物已达1 0 0 0 多种 其中 b 羧乙基锗倍半氧化物 即g e 1 3 2 赖氨酸锗氧化物 g e 4 0 1 和g e 2 0 1 螺锗 乳酸 柠檬酸锗已被应用于临床 根据动物实验证明 g e 一1 3 2 的最大无副作用剂量 为2 0 r a g k g 体重 即当终身每天食用2 0 m g k g 体重g e 一1 3 2 时 对动物不发生毒 害作用 据此 推算应用于成年人的允许摄入量为2 4 m g d 应当提示很多有机锗都 有毒副作用 目前认为毒性最低的o e 0 1 3 2 也已见毒副作用的报道 不同类型和 不同用药途径的毒性剂量有较大差异 具有相同数目碳原子的四有机锗化合物毒性与有机基团对称性有关 对称性越 高毒性越小 如三乙基正丙基锗毒性比三乙基丙烯锗小4 0 到1 0 0 倍 饱和四有机锗 化合物对动物的毒性表现为 强直 麻痹 心肌梗塞 呼吸困难直至死亡 但饱和 四有机锗引起上述反应的剂量远比不饱和四有机锗高 小剂量的三乙基丙烯锗即可 导致动物强直和痉挛 解剖则可见动物的肝肾等组织出现炎症病灶 脾滤泡增生 组织肥大 有机锗卤化物对动物的毒性一般比有机锗烷高 他们对动物的毒性反应与有机 锗烷不尽相同 通常给药后首先引起动物兴奋 然后出现与有机锗烷类似的强直反 应 动物对烷基溴化锗的初期兴奋反应较弱 烷基碘化锗一般不引起有由肌肉松弛 导致的呆滞反应l s 3 迄今烷基锗化合物的毒性机制还不清楚 预计与s n 和p b 的化合物类似 即通 过抑制机体内氧化磷酸化反应引起的 洲 烷基锗对动物肝细胞线粒体呼吸作用和 a t p 酶活性的影响与s n 和p b 的化合物类似 只是引起损伤的剩量比后者高约 0 0 倍 故对培养细胞和动物的毒性很小 有机锗的毒性规律如下p q 1 各类有机锗化合物都属于低毒化合物 2 不同类型和不同用药途径的毒性剂量有较大差异 3 与锗原子联结的有机基团的数目和结构对毒性有很大影响 4 锗化台物的慢性毒性可能与部分有机锗在体内代谢为无机锗损伤肾功能有 关 2 锡的研究 锡是人类很早就发现的元素之一 公元前3 0 0 0 年埃及人就从锡矿石中提取出金 1 1 河北农业大学硕士学位 毕业 论文 属锡 8 6 8 7 对有机锡化合物的大规模使用始于2 0 世纪5 0 年代 当时主要用于塑料 工业生产的稳定剂和催化剂 后来随着使用范围的不断扩大 各种有机锡的产量也 不断扩大 至今 有机锡化含物已广泛的应用于有机合成化学 催化化学 药物化 学 p v c 稳定剂 防污涂料 材料防腐等领域 自上世纪8 0 年代以来 有机锡化 合物的抗肿瘤活性研究越来越受到重视 2 1 锡在自然界中的分布及存在形态 锡是位于元素周期表第五周期 i v a 族的金属元素 原子量为1 1 8 7 1 0 其化学 性质较活泼 锡的地球化学背景值不大 估计为4 x1 0 4 自然界中的锡常与c u c d a s c o n i 共生 最重要的锡矿石是锡石 其次是少量的蓝锡石 有时在自 然界中也能发现与黄金在一起的少量金属锡l l j 锡普遍存在于生物体中 但不是生物体的必需元素 很多海生有机体中锡的含 量较高 甚至比生命必需的元素钼和钴还高 有些动物还可蓄积锡 在植物中 锡 主要存在于叶片中 至于是否为必需营养基本元素还未完全肯定 它对植物生理的 影响是复杂的 在动物中 骨胳是无机锡的主要蓄积处 被吸收的无机锡主要从尿 中排出 有1 5 的无机锡从胆中排出 不被吸收的部分从粪中排出 l 在自然界中 锡以化合态的形式存在 2 2 锡的化学性质 m 1 7 锡在自然界中有1 0 种稳定同位素 各有一定天然丰度 但没有一种在自然界中 含量超过l 3 丰度最大的是 o s n 也只占3 2 9 7 单质锡是银白色柔软的金属 熔点为2 3 2 c 沸点2 2 6 0 c 它的价电子结构为5 s 2 5 p 2 在形成化合物时 如果失 去2 个p 电子便形成 2 价氧化态 或由p 电子和s 电子以s p 3 杂化轨道参与成键 星 4 价氧化态 有些锡化合物中 锡的5 d 电子轨道也可以以s p 3 d 及s p 3 d 2 杂化方 式参与成键 锡还有高配位的化合物 其配位数在4 8 之间 金属锡对氟是稳定的 氯可与之生成s n c l 2 当锡与氯加热到1 1 0 1 1 5 c 时直接 生成s n c h 溴在常温下可与锡反应 液态溴与锡能直接化合生成s n b r 4 锡与碘共 热到5 0 c 时生成红色针状s n h 当有c c h 或c s 2 时它们在2 0 时即可反应 常温下 干燥的空气不能使锡氧化 因此锡得以长期保持金属光泽 在潮湿空 气中 锡表面形成一层较致密的氧化膜 它保护锡免受进一步腐蚀 这使锡有比其 它金属较强的抗腐蚀能力 过氧化氢也不能氯化金属锡 常温下锡不能与硫作用 但加热到6 0 0 8 0 0 时能直接生成s n s s n s 2 s n 2 s 3 等 不过由于硫有挥发性 所 得的产物都是非化学计量的 稀 冷的无机酸与锡作用很慢 h 2 s o 浓度达4 8 时才开始与锡反应 锡在 1 2 塑 窒些奎堂塑主堂垡 望些 鲨奎 l 一一 0 2 m o l l 的h c i 中放置7 天 测出其溶解速度仅为o m g a m 3 d 锡与稀硝酸可以 慢慢反应生成s n n 0 3 2 热的浓h e l h b r m 可迅速溶解白锡形成s n i i 盐并放 出氢 灰锡与热浓h c i 的作用产物是s n c h 粉状的锡与h b r 或h i 加热时分别生 成s n b r 或s n l 2 有机酸仅能稍稍腐蚀锡 但有空气时它们可溶解锡 例如乙酸 酒石酸 柠檬 酸等 有氧存在时 中性盐类的水溶液可慢慢与金属锡反应 例如硝酸盐 氯化亚 铁 氯化铅等可以溶解无机锡 冷的碱和氨水都不能溶解锡 2 3 有机锡化合物的合成 有机锡化合物主要以四配体形式存在 含有s n c 键的有机s n i i 化合物是极 少见的 以前熟悉的许多有机锡化合物 如二烷基锡 二芳基锡 现在已知它们都 是化合物的多聚体 而1 0 1 1 二氢二苯锡 栓和二环戊二烯锡 i i 是例外 1 0 1 1 二氢 苯锡 i i 栓的结构为 环戊二锡 i i 在气相中的结构是角形层状分子 2 3 1 四烷基 四芳基锡的制备1 s 9 9 2 1 1 从有机锌制备有机锡是一种简便易行的方法 这种方法在锡化学史上曾经 具有重大历史意义 现在在一些特定场合还继续使用 其反应是 s n c l 2 r 2 z n 啼凡s n 2 z n c l 2 s n r z n c i r s n 2 应用金属钠或钠镭合金制各有机锡化合物 此方法在历史上也有十分重要 的意义 例如 由溴代乙烷合一种锡合金 含钠1 4 锌1 5 反应 可以产生四 乙基锡 4 r b r 4 n a s n 专卜凡s n 4 n a x 3 s n 过程中还伴随副反应 生成三烷基锡澳化物 二烷基锡及六烷基二锡等 近年来采用有机卤化物和四卤化锡在金属钠存在下进行反应来制备四有机锡 反应是w u r t z 型的 4 r c i s n c l 4 n a s n r 4 8 n a c l 3 用g r i g n a r d 试剂和有机锂作原料来制备有机锡化台物 这是一种合成有 机锡的重要实验室方法 也广泛地应用于工业生产上 其反应是 1 3 河北农业大学硕士学位 毕业 论文 c 6 h s c c n a s n c l 4 c 6 h s c ic 4 s n 4 n a c l 除了链状有机锡化合物 还有环状化合物 s n c 是杂环中的一员 它们主要由复分 卜导 蝴一 一c r r c h 2 f c 姚6 h 5 叫5 豳 r c c 2 s n c l 2 叹i h 洵一 r 四有机基锡的物理性质跟相应的碳氢化合物很类似 较低分子量的四烷基锡是 挥发性液体 分子量较高的是腊状固体 四芳基锡都是较高熔点的固体 2 3 2 有机锡氢化物的制备 8 9 9 2 有机锡氢化物是由相应的有机锡卤化物还原来制各的 例如 c h 3 s n c l 3 l i a i h c h 3 s n h 3 c 2 h 5 2 s n c l 2 l i a i h 4 o c 2 h s 2 s n h 2 c 2 h s 3 s n c l l i a i i h c g 1 5 3 s n h c 4 h 9 3 s n c l 幽垃些4 吼 3 s n h 杩僦 2 认 4 叫q 蛳2 鞭呱巳屿bc c lhh 有机锡氢化物中的s n h 键比s n h 4 中的稳定 而且伴随着分子中的s n c 键的 1 4 河北农业大学硕士学位 毕业 论文 一一 数目增加 纯三有机基锡氢化物在常温下放置几个月只有微量分解 而丁基锡三氢 化物只需放置几小时就沉淀出黄色固态物质 2 3 3 有机锡卤化物的制各 8 9 9 2 有机锡卤化物的应用是有机锡化学的先导 它是有机锡化学中研究和应用最多 的化合物 有机锡卤化物中r 3 s n x 及r 2 s n x 2 的x 原子包括f c 1 b r 和i 原子 而r s n x 3 只有r s n f 3 有机锡卤化物的制备方法有下列几种 1 用卤素 卤化氢 b f 3 s 0 2 c 1 2 等试剂把四有机基锡卤化是合成有机锡 卤化物的代表性方法 凡s n x 2 呻r 3 s n x r x r 3 s n x x 2 一r 2 s n x 2 r x r 4 s n h r 3 s n x r h r 3 s n x h x 寸r 2 s n x 2 r h c 6 h 4 s n b p i 7 c 6 h s 3 s n f c 6 h 5 b f 2 r s n s 0 2 c 2 p 2 s n c h 2 r c i s 0 2 b u 2 s n c h c h 2 2 a s b r 3 b u 2 s n b r 2 o h o i h a s b r 2 另一种广泛被采用的合成方法是以s 1 1 4 和 s n 按一定的摩尔比进行反应 3 r 4 s n s n x 4 r 3 s n x 心s n s n 4 争2 r 2 s n x 2 r i s n 3 s n x 4 4 r s n x 3 这些反应的容易程度按c i b r i 的顺序减小 3 卤素可以把六有机基二锡或环二有机基锡中的s i r s n 键打开 生成相应的 有机锡卤化物 其反应式为 r 3 s n s n r a 十x 2 2 r 3 s n x r 2 s n n n x 2 n r 2 s n x 2 4 把s n x 及s n x 2 直接烷基化或芳基化 可用下列反应方程式表示 s n x n r m g x rn s n x4 n n m g x 2 s n x 4 n r l i rn s n x4 d n l i x s n x 2 r 2 h g r 2 s n x 2 h g 5 金属锡与烷基 芳基卤化物进行直接合成 例如 1 5 河北农业大学硕士学位 毕业 论文 s n 3 c h 3 b r c h 3 3 s n b r s n b r 2 2 s n 3 c 6 h 5 c h 2 c i c 6 h s c h 2 3 s n c i s n c l 2 s n 2 r x 监也弛 r s n x 一般来说 有机锡卤化物 溴化物 碘化物的气态 液态和固态都是未缔合的 单分子 只有三甲基锡氯化物通过氯桥有弱的分子间缔合 它们都有一定的挥发性 易溶于有机溶剂 但是所有的有机锡氟化物都缔合成聚合体 2 3 4 有机锡氧化物的制各 8 9 9 2 1 有机锡氧化物是由相应的有机锡卤化物水解获得的 例如 2 r 3 s n x 印立 r 3 s n o s n r 3 2 h x r 2 s n x 2 印盟 r 2 s n o 2 h x r 2 s n x 3 2 唧皿r s n 0 0 h 3 h x r 十2 s n 1 0 r 2 i f s n 0 一r 2 t s n 0 一邸 一 一r s 一 2 8 其中每个锡原子是五配位的 r s n o o h 称为烷基 芳基 锡酸 它们可能具有环 铲h r m 8 0 r 1 6 河北农业大学硕士学位 毕业 论文 有机锡氧化物中的s n o 键通常极其活泼 2 4 锡的生物学效应和生理功能 2 4 i 抗菌 杀菌 防霉活性 1 3 9 3 9 4 1 有机锡化合物对多种昆虫 真菌显示很强的生物活性 广泛用于家蝇 蟑螂等 害虫的化学杀灭剂 当喷洒在叶面上时还能持续一段时间 使得杀虫效果更好 所 以 它们既是农业上的收成保护剂 又是园艺增产的特殊促进荆 v a n d e rk e r k 等认为 在三烃基锡化合物中 当碳原子数在9 一1 2 之间时活性较 高 而且具有异构体的三烃基锡的活性往往较大 不过 由于三甲基锡类衍生物对 哺乳动物有较高毒性 故很少用作杀虫剂 有机锡化合物除具有杀虫特性外 还可用于 1 杀螨虫 红蜘蛛 控制花生霉变 2 防止黄瓜叶 唐菖蒲球茎免受真菌损害 3 防止稻 土豆及针叶松的枯萎病 甜菜 芥菜褐斑病 咖啡及胡麻的铁锈病 4 控制豌豆等烂根 5 象双三丁基锡化氧 t b t o 这样的广谱生物杀伤剂 可做涂料等用来保存 皮革 纺织品及木材的杀菌防腐 6 医院和马厩消毒 苯甲酸三丁基锡 7 家禽驱虫剂 二月桂酸二丁基锡 8 杀线虫剂 p 澳苯氧基三乙基锡 9 除莠剂 乙烯基锡化物 如氯化三乙烯基锡 1 0 驱鼠剂 氯化三丁基锡 氯化三苯基锡 乙酸兰苯基锡 1 1 杀卵剂 氯化三羟基锡 氯化三芳基锡与d d t 或除虫菊酯合用 1 2 化学不孕剂 三苯基锡化物 2 4 2 抗肿瘤活性 1 9 6 5 年 p f e i l s t i c k e r f 9 s 测定1 3 种组织元素时 发现肿瘤组织中的锡量显著低于 正常组织 c a r d a r e l l i 和b i l g i e e r 等i j 发现肺肿瘤初期含锡仅为正常值的1 3 乳腺 瘤及结肠瘤也有类似情况 k a n i s a w a 研究了锡化台物对肿瘤的影响 认为s n c l 2 对 原发性肿瘤是非活性的 1 9 7 2 年 b r o w n 发现乙酸三苯基锡有抗肿瘤活性 从此开 始了在世界范围内对有机锡化合物抗肿瘤活性的研究 最先报道的抗某些肿瘤活性 的化合物 为t 9 7 n l r 2 s n o r 2 s n o h x x r 2 s n 2 0 r 2 s n c h 2 c o m e 2 具有抗 肿瘤活性的化合物大致可分成四类 r 2 s n x 2 及r 2 n x 2 l 2 型 卟啉类衍生物 甾 族衍生物和其它锡化合物 1 7 河北农业大学硕士学位 毕业 论文 i r 2 s n x 2 及r 2 s n x 2 l 2 型化合物 c r o w e 等 9 9 1 的研究表明 p h 2 s n o h c i e t 2 s n o 2 c i m e 2 f i n m e 2 c l 发八面 体结构的 r 烷基 苯基 x 卤素 c n s l 含n 及o 等电子给予体的二齿配体 如1 1 0 邻二氮菲 2 2 联吡啶 三氨基甲基吡啶 组氨酸等 八面体结构确保两个 卤基为顺势构型 以及这种类似于顺铂抗肿瘤药物构型的有最大活性 万嘉铸l m 报道 r 2 s n x 2 型锡化合物有抗p 3 8 8 淋巴白血病活性 少数四配位化合物显示抗s 1 8 0 肉瘤的活性 对p 3 8 8 淋巴白血病有较显著活性的化合物具有s n c 或s n n 键 在r 2 s n x 2 l 型配合物中 活性与s n n 的键长有关 当键长 2 3 9a 0 0 2 3 9 n m 时才显示抗 肿瘤活性 9 9 1 0 1 1 而非活性的配合物的s n 州键长 r 2 s n x 2 r s n x 3 2 同系烷基化合物中 毒性随分子量增大而减小 3 带有侧链的化合物毒性较大 4 含2 4 个碳原子的烷基锡类化合物的毒性最大 当碳原子数 5 时 其毒性又 随碳原子数递增而减小 例如 正辛烷基锡化合物为无毒 大部分一有机锡化合物 无毒 5 烷基被卤素等取代后毒性增加 卤素取代基中尤以氯取代基的毒性最强 人对三乙基锡的敏感程度最高 与其它锡化合物相比 敏感程度按下列次序递 降 三乙基锡 丁基锡 苯基锡 甲基锡 2 5 3 毒理学模式 评价毒性的毒理学模式很复杂 它受许多因素影响 至今仍无确切结论 但有 几种假设 1 1 6 1 1 7 1 1 5 1 1 无机锡化合物对动物血液系统