（有机化学专业论文）有机小分子催化不对称烯丙化的反应baylishillman反应和aldol反应.pdf

有机4 国 t 体化不对称烯丙化的反应 b a y h s h d l m a n 反应和a l d o l 反应 中文摘要 摘要 一 手性氨基酸和羟基酸催化的环氧化合物的不对称烯丙基开环反应 以烯丙基溴 锡粉为开环试剂 在氨基酸 羟基酸 的催化作用下对苯乙烯环氧 化合物的开环反应进行了研究 我们通过改变溶剂 反应方式 催化剂等条件对 反应进行了探究 反应产率中等 立体选择性较低 二 2 s 2 s 2 s 2 一羟甲基一1 一 1 1 甲基四氢吡咯一2 甲基 四氢吡咯一2 甲基四氢吡咯的合成及其催化不对称b a y l i s h i l l m a n 反应的研究 以廉价易得的l 一脯氮酸合成了脯一脯一脯三肽 并通过四氢铝锂还原得到相应的 手性三胺 该化合物0 0 m o l 用于不对称b a y l i s h i l l m a n 反应 以聚7 醇 4 0 0 为溶剂 研究了催化剂的催化性能及结构和反应立体选择性之间的关系 获得了 较低的对映选择性 三 4 s 一苯氧基一 s 一脯氨酸在离子液体 b m i m p f 6 中催化直接不对称 a l d o l 反应 l 一脯氨酸可以催化a l d o l 反应 4 羟基脯氨酸修饰的 4 s 苯氧基一 s 一脯氨酸 可更高效的催化不对称a l d o l 反应 对这一有机催化剂在室温离子液体 b m i m p f 6 中的循环使用进行了评价 所得产物的产率高 最高可达9 6 o 对 映选择性好 最高达8 6 3 产物经简单萃取分离后 含有催化剂的离子液体可 用于下一轮催化反应 催化活性和对映选择性没有明显下降 可以重复使用四次 关键词 有机小分子催化剂 烯丙化 b a y h s h d l m a n 反应 a l d o l 反应 不对 称 作者 丁益萍 指导老师 张雅文教授 芊j 机小分子催化不对称烯丙化的反应 b a y h s h l l l m a n 反应和a l d o l 反应 英文摘要 a s y m m e t r i ca l l y l a t i o nr e a c t i o no fs t y r e n eo x i d e b a y l i s h i l l m a nr e a c t i o n s a n da l d o l k i r e a c t i o n sc a t a l y z e d v b r g a n o c a t a l y s t s a b s t r a c t t h ea s y m m e t r i cr i n g o p e n i n ga l l y l a t i o no f s t y r e n ee p o x i d e sp r o m o t e db yc h i r a l a c i d s t h en n g o p e n i n ga l l y l a t i o no fs t y r e n ee p o x i d e sb ya l l y lb r o m i d ep r o m o t e db y c h i r a la c i d s t i n w a si n v e s t a g a t e du n d e rv a r i o u sc o n d i t i o n s s u c ha sd i f f e r e n ts o l v e n t s t e m p e r a t u r ea n dc a t a l y s t s m o d e r a t ey i e l d sa n d l o we n a n t i o m e n ce x c e s sw e r eo b t a i n e d 二 s y n t h e s i sa n da p p l i c a t i o no fc h i r a la m i n ef r o ml p r o l i n ei nt h ea s y m m e t r i c b a y l i s h i l l m a nr e a c t i o n c h i r a lc a t a l y s t sw e r e p r e p a r e dc o n v e n i e n t l yf r o ml p r o l i n e a n da p p l i e d i n a s y m m e t r i cb a y l i s h i l l m a nr e a c t i o nt os t u d yt h er e l a t i o n s h i pb g t w e a f lc a t a l y s ts t r u c t u r e a n de n a n t i o s e l e e t i v i t y t h es e l e c t i v i t i e so fa s y m m e t r i cb a y l i s h i l l m a nr e a c t i o ni n p e g 4 0 0 w e r ed e t e c t e d a n dm o d e r a t ey i e l d l o ws e l e c t i v i t i e sw e r ea c h i e v e db yu s i n g 3 0m 0 1 c a t a l y s t 三 a s y m m e t r i cd i r e c ta l d o lr e a c t i o np r o m o t e db y 4 s f h e n o x y s p r o l i n ei n i o n i cl i q u i d b m i m l p f 6 r o o mt e m p e r a t u r ei o n i cl i q u i d 1 0 m i m p f 6w a se v a l u a t e df o rr e c y c l i n ga n o r g a n o c a t a l y s t 4 s 一p h e n o x y s p r o l i n ef o rd i r e c ta s y m m e t r i ca l d o lr e a c t i o n s t h e d e s i r e da l d o l p r o d u c t s w e r eo b t a i n e d w l t h g o o dy i e l d s u pt o9 6 0 呦a n d e n a n t i o s e l e c t i v i t i e s u pt o8 6 3 i s o l a t i o no ft h ep r o d u c t sb ys i m p l ee x t r a c u o n a l l o w e dr e c y c h n go ft h el o m cl i q u i dc o n t a l n l n gt h ei m m o b i l i z e dc a t a l y s ti ns u b s e q u e n t r e a c t i o n sw t t h o u ts t g m f i c a n td e c r e a s eo f y i e l d sa n de n a n t t o s e l e c t l v i t i e s k e y w o r d s o r g a m cs m a l lm o l e c u l ec a t a l y s t a l l y l a t l o n b a y l i s h i l l m a nr e a c t i o n a l d o lr e a c t i o n a s y m m e t r i c i i w r i t t e nb y d i n gy i p i n g s u p e r v i s e db y z h a n gy a w e n 苏州大学学位论文独创性声明及使用授权声明 学位论文独创性声明 币人郑重声明 所提交的学位论文是本人在导师的指导下 独立 进行研究工作所取得的成果 除文中已经注明引用的内容外 本论文 不含其他个人或集体己经发表或撰写过的研究成果 也不含为获得苏 州大学或其它教育机构的学位证书而使用过的材料 对本文的研究作 出重要贡献的个人和集体 均己在文中以明确方式标明 本人承担本 声明的法律责任 研究生签名 学位论文使用授权声明 苏州大学 中国科学技术信息研究所 国家图书馆 清华大学论 文合作部 中国社科院文献信息情报中心有权保留本人所送交学位论 文的复印件和电子文档 可以采用影印 缩印或其他复制手段保存论 文 本人电子文档的内容和纸质论文的内容相一致 除在保密期内的 保密论文外 允许论文被查阅和借阅 可以公布 包括刊登 论文的 全部或部分内容 论文的公布 包括刊登 授权苏州大学学位办办理 研究生签名 导师签名 珥日期 五螂 l 垡j 丛日期 有机小分子催化不对称烯丙化的反应 b a y h s h d l m a n 反应和a i d o l 反应文献综述 有机小分子催化的不对称反应 文献综述 近三十年来 不对称催化研究获得了迅猛的发展 不对称催化合成是将前手 性化合物对映体选择性地转化为手性产物的有效手段 不对称催化合成无论从环 保 还是原子经济性能方面都具有很大的优越性 按手性催化剂的种类 一般可分 为有机金属配合物催化剂以及有机小分子催化剂 手性金属配合物催化剂在不对称还原 不对称氧化等官能团转化反应中的应 用 已经达到实用阶段 它只需要极少的手性催化剂就可得到大量的手性化合物 避免 或减少 了无效体的生成 且省去了对外消旋体的繁琐分离 其优点是催化剂用 量小 产物立体对映选择性高 有些催化剂还可以重复使用 等等 因此已经成 为有机催化的主流 手性有机小分子催化剂结构简单 对环境友好 也日益受到重视 成为现代 合成化学的前沿领域之一 碳一碳键的形成反应 如a l d o l 反应 b a y l i s h i l l m a n 反应等 在有机合成化学中占有十分重要的地位 脯氨酸作为一种价廉易得的天 然小分子化合物 能够有效的催化前一反应 而后一反应则可为金鸡纳碱类化合 物有效催化 近年来发展了很多有效的手性有机小分子催化剂 早在1 9 7 1 年w i e c h e r t 等人 l 曾以脯氨酸催化分子内不对称醇醛缩合 a l d 0 1 反应 1 9 7 4 年n a j o s 等人 2 l 优化了该反应 产物的e c 达到t 9 9 开创了手性 有机小分子催化剂的先例 其后 尤其是上世纪9 0 年代以来 很多人研究了手性 有机小分子催化剂在不对称烷基化 环氧化 醇醛缩合 m a n n i c h d i e l s a l d e r 等 反应 获得了不少具有实用价值的结果 本文将对手性有机小分子催化剂的种类及催化的不对称反应作一简单综述 1 相转移催化剂 手性相转移催化具有高产率 高选择性 低成本 对环境友好 易于工业化 等优点 近年来 这一类催化剂应用于不对称烷基化 环氧化 麦克尔加成等反 应 均表现较高的催化活性和对映选择性 立 坐型些至型堡竺塑些塑垦些 型 兰些 竺竺垦垒塑垒 塑 垦璧 茎燮堡垄 相转移催化剂普遍使用的有两大类 一类是季铵盐 另一类是冠醚 前者的结 构对反应对映选择性影响较大 而手性冠醚对大多数反应 尤其是m i c h a e l 加成 都具有较好的对映选择性 影响手性冠醚对映选择性催化效果的因素主要是冠醚 环的大小及金属离子种类 由于手性冠醚合成路线复杂 价格昂贵 因此 限制 了它们的普遍应用 理想的手性季铵盐 其结构应具有较强的刚性 分子的手性中心不仅表现在碳 原子上 最好还包括季铵氮原子 分子结构中要有足够多的有利于催化剂与底物 结合的功能基 如苯环 羟基 其中某些功能基的电性效应对反应的对映选择性影 响较大 2 0 0 1 年t a k e m o t o 课题组1 3 1 利用金鸡纳碱衍生的手性相转移催化剂催化甘氨 酸叔丁酯衍生的s d u f f 碱 s c h e m e1 使其在室温下发生不对称的烷基化反应 得到的产物产率较好 2 4 9 2 呦 并且对映选择性也较好 7 1 8 5 p k nj 1 0 r p 0 8 u t c h i r a lp 1 1 0 0 1m 0 1 rt1mk o h r a l l y l h m e b n s c h e m e l 2 0 0 4 年 m a r u o k a 课题组 4 1 报道了用一个轴手性的相转移催化剂催化甘氨酸酯 的s c l u f f 碱的不对称m a n n i c h 反应 s c h e m e2 产物获得了较高的对映选择性 最 高可达8 8 e e 2 糖一 n 一 卧p 夏塾 坌王堡 兰至翌堡塑堕些塑垦堡 型 竺些 竺竺垦堕塑垒堕 星生 苎坚曼堕 o r r c a t 2 t 0 0 1 1 n h c i m esltylene 1 7 aqn a o 而 一2 0 6h r r 一2 r r 一3 a r 4 5 f 3 c s h 2 一n a s b r s c h e m e 2 f oh n p m p 啪弋 能t f f n h 2o 9 1 e e 8 8 s y n a n b 8 21 8 同年m a r u o k a 课题组 5 用联萘酚衍生的手性相转移催化剂催化甘氨酸酯 s c h i f f 碱与醛的直接不对称a l d o l 反应 s c h e r n e3 获得6 5 8 1 的产率 以及最 高为 9 6 4 的dr 值 最高为9 8 e e 0 0 r 火h p h 2 c n 儿b u t s s r r c a t 2 m 0 1 t o l u e n e 1 a qn a o h 0 s c h e m e3 o ho o b u l i n c p h 同年m a m o k a 课题组 6 又用手性相转移催化剂i 2 催化剂用量仅3m 0 1 催 化催乾d b 不饱和酮的不对称环氧化反应 获得了8 0 9 9 的产率 9 1 9 9 值 3 0 一 m 儿 1 j 阱人 r f y 小 巳 广l 局 眠 世砷鼍 舅黧 有机小分子催化不对称烯丙化的反应 b a y h s h t l l m a n 反应和a l d o l 反应文献综述 可见s c h e m e4 o i 1 0 r 2 3 t 0 0 1 t o t u e n e 冒o r 办r 2 石而丽百百fr 弋入r 1 2 r 1 p h t b u p c i c 8 h 4 r 2 p c i c 6 h 4 p h n h e x c h e x p o m e c 6 h 4 k e m e 4 2 路易斯酸 碱催化剂 2 1 手性路易斯碱催化剂 手性有机小分子路易斯碱催化剂主要是指含有n p 0 等孤对电子的化合物 有较强的亲核性 易催化有亲电试剂参与的反应 2 1 1 含n 的手性催化剂 第一类 生物碱 天然的金鸡纳碱 c a 包含奎宁 q n 奎尼定 q d 辛可宁 c n 辛可尼定 c d 及其盐类m s c h e m e5 它是一类天然光活生物碱 分子中含有 四个不对称碳原子 金鸡纳碱廉价易得 在不对称催化反应中有较高的立体选择 性 广泛用于b a y l i s h i l l m a n 反应 m i c h a e l 反应 酸酐醇解反应 羰基化合物 还原反应和烯烃双羟化反应等 h 2 c c h 尚 n 9 c h o h r t y p e r c o f i g u r a t l o n c 3 c 4 c 8 c 9 s c h e m e5 4 有机小分子催化不对称烯丙化的反应 b a y h s h l l l m a n 反应和a l d o l 反应文献综述 19 9 9 1 zh a t a k e y a m a 等人 8 用金鸡纳碱合成了一种手性三环叔胺 在d m f 溶剂中 催化醛与丙稀酸六氟异丙酯发生不对称的b a y l i s h d l m a n 反应 获得了 目1 0 m i c a t h0 o a o 刚 刚c 篆r 私刚眠 补 s c h e m e 6 2 0 0 5 d e n gl i 课题组 9 使用奎宁和奎尼定设计合成了催化剂q d 1 和q 2 用 于旺取代的氰基丙靳酸酯的胺化反应 s c h e m e7 取得了不错的产率和立体选择 性 c n r 1 人c o o e t r 2 0 0 c n n c o o r 2 q lo r q o l t f 5 1 0 m o i h n 吣铝r 2 0 0 r 2 c o o s t u d t 0 9 9 e e o h7 1 9 9 y i e l d s c h e m e 7 他们 1 0 l 还使用修饰的金鸡纳碱衍生物来催化不对的m i c h a e l 反应 s c h e m e 8 使用活化的烯烃和不饱和硝基化合物进行反应 能够得到8 7 9 5 产率以及高 达9 4 的e e 值 宣盟 分子催化不对称烯丙化的反应 b a y h s h d l m a n 反应和a i d o l 反应文献综述 d h q d 2 p y r 5 t 0 0 1 n 0 2 c h 2 c 1 2 4 0 1 3 嘿 万坤 心 锄丙幻 心 v d m s o oo h 6 8 y f e l d 7 6 e e s c h e m e9 2 0 0 1 年b a r b a s 课题组f 1 2 1 设计了几个由脯氨酸衍生的手性胺来催化未修饰的 醛和不饱和硝基化合物发生不对称m i c h a e l 反应 s c h e m el o 其中发现以n 一脯 氨酰吗啉催化效果最好 6 足 r t a c h r 令n z2 0 亍m 再o f i 了 f c a t r i2 a l k y l r z a l k y l a r y l c a t o r o h c 儿n 0 2 i r y i e l du p t o9 6 dru d t os y n a n t 9 8 2 e eu p t o7 8 s c h e m e1 0 2 0 0 4 年蒋耀忠 1 3 课题组曾用一些含脯氨酸残基的小肽催化醛和羟基酮的直接 不对称a l d o l 反应 s c h e m e11 发现其中以l 脯氨酸和苯丙氨酸合成的四肽对该 反应的催化性能最为突出 可以获得对映选择性高达9 6 的产物 产率也可达6 8 8 8 o i l o r 火h 少v o h 2 0 m 0 1 c a t t h f h z o 11 0 h n 9 h0 0 h0 r 人 k o h r 人 k 6 8 8 8 y e l d 8 4 9 6 o h m i n o r p r o p h e p h e p h e o m e s c h e m e1 l 2 0 0 5 年 w e n n e m e r s 等 1 4 发现了另一种含脯氨酸残基的小肽能够很好地催化 直接的不对称a l d o l 反应 仅用lm 0 1 的催化剂 就可得到8 0 一9 8 产率和高达 9 0 e e s c h e m e1 2 o o r 儿h a k 1 m 0 1 c a t s c h e m e1 2 7 8 0 9 8 y i e l d j n c 0 2 h 救 r 型 尘坌至堡些至塾整丝里些竺垦生 型 兰坚坐 竺垦查塑垒塑型垦生 塞堕簦堕 2 0 0 6 年 龚流柱 1 5 设计了一系列的手性的脯酰胺 用以催化丙酮和伍 酮酸的 直接不对称的a l d o l 反应 s c h e r n c1 3 获得的产率高 最高可达9 9 对映选 择性好 最高可达9 8 作者认为 催化剂分子对底物的分子间氢键可固定底 物a 一酮酸 有利于酮的亲核进攻 oo 人 r 儿c o o h r a r y la n da l k y l c a t 零 燎 崔u p t o 9 9 y e 了l 硪i 呻鸽 i d 秽 轰r 叫 s c h e m e1 3 第三类 手性的胍催化剂 一种好的手性催化剂不仅应具有高活性 高立体选择性的特点 而且能用于合 成多种手性化合物 胍作为一个有机强碱 在较大的p h 范围内破质子化从而保 持正电性 易与负离子以氢键形式形成紧密离子对 有效地维持负离子的立体构型 同时胍上的三个氮原子理论上共有5 个取代基 因此可以引入5 个手性中心 s c h e m e 1 4 根据以上的 系列特点 胍可以有效地应用于不对称合成中 n 如 r i n 火n r 4 屯屯 r 1 一r 52ap o s s i b l ec h l r a lu n t s c h e m e1 4 1 9 9 9 年c o r e y 课题组 1 6 l 用手性的胍催化s t r e c k e r 反应 获得了较高的产率 8 0 9 9 及 值 5 0 8 6 s c h e m e1 5 3 有机小分子催化不对称烯丙化的反应 b a y h s h i l l m a n 反应和a i d o l 反应文献综述 h c n 2e q u l v 9 6 y i e l d8 6 e e c a t 一一q 囝 s c h e m e1 5 2 0 0 6 年t e r a d a 课题纠1 7 1 运用轴手性的胍催化1 3 二羰基化合物和不饱和硝基 化合物的不对称的1 4 加成 在2m o t 的催化剂量下 在较短时间内 2 1 5h 即可使反应完全 s c h e m e1 6 产率7 9 9 9 8 6 9 8 r 2 t 0 0 1 c a t d t e t h y le t h e r r s c h e m e1 6 第四类 其他含n 手性催化剂 2 0 0 5 年m i l l e r 课题组 1 8 用硫代的组氨酸为原料 合成了一个小分子的手性 肽 用于醛和亚胺化合物分子问交叉偶合反应 也获得了较高的产率 1 5 1 0 0 和 对映选择性 7 5 8 5 s c h e m e1 7 9 哦 o n m 声 n n 有机小分子 l 化不对称烯丙化的反应 b a y h s h d l m a n 反应和a l d o l 反应文献综述 o r 扩h o 1 0 t 0 0 1 c a t p n 飞儿p hi 而r h n 丫p o 7 5 8 5 e e 1 5 1 0 0 y i e l d s c h e m e1 7 2 0 0 6 年b e n a g l i a 课题组 1 9 1 设计了n 氧化的吡啶衍生物催化剂 s c h e i n e1 8 用以催化芳香醛和烯丙基三氯化硅的烯丙基化反应 催化剂以2 一溴吡啶和脯氨酸 为原料 经过三步即可得到 产率4 0 8 7 对映选择性2 5 6 8 a 卜c h o 歹 s i c l 3 1 0 m 0 1 c a t d i p f a m e c n 0 c c o p f o n c b z s c h e m e1 8 o h a r l 弋 6 2 8 4 2 1 2 含p 有机催化剂 手性膦 磷 催化剂 主要指手性磷酰胺 作为一种新型的有机小分子催化剂可 应用于不对称烷基化 不对称氢化 不对称缩合 不对称氰硅化等反应中 据已 见报道 对映选择性大部分达到了中等或中等以上水平 取得了较为令人满意的结 果 利用手性有机小分子催化的不对称反应为有机合成提供了一种新的 强有力 的工具 它对传统的催化剂起到了很好的补充作用 十几年来在该领域取得了可喜 的进展 尽管目前所研究的反应范围仍受到一定的限制 1 9 9 9 年d e n m a r k 课题组 2 0 1 设计合成了几个手性的磷酰胺来催化直接不对称 a l d o l 反应 s c h e m e1 9 其中以下面磷酰胺催化性能最好 获得了较高的产率 o 哦 夏墨尘坌三堡些至翌整丝堕些堕垦生 型 竺坚 竺竺垦鏖塑垒 坐 星壁 9 0 以及较好的对映选择性 文献综述 塑坚 oo h 叽扩o ohphcho a qn a h c 0 3 卧 i一 l ll pp少h 幻 1 0 p a s s e r i n i 反应是由氰基化合物 醛或者酮 羧酸三组分发生反应 一步生成 一个多官能团的分子 可用于药物以及天然化合物的合成 2 0 0 3 年 d e n m a r k 课题 组口1 墚一次研究了手性磷酰胺催化异氰基化合物 醛 四氯化硅反应 s c h e m e2 0 r n c o n h r n 4 5 6 s c h e m e 2 0 聋 d e 帆a r k 课题组 2 2 于2 0 0 6 年又发表了一赢契 于手性磷酰胺催化烯丙基三氯硅 烷与醛的不对称加成 获得高烯丙醇化合物 s c h e m e2 1 该催化剂是由手性的 胺衍生而来的 作者发现在此条件下能够得到中等对映选择性的产物 e e 5 3 6 0 产率中等偏上 4 0 8 l 子 竹 有机小分子催化不对称烯内化的反应 b a y h s h d l m a n 反应和a l d o l 反应文献综述 凡r s 庀 n 儿h 等n 蛩r r 2 2 瓦2 m e o 弋 ku s c h e m e2 1 2 1 3 含0 手性有机催化剂 含氧有机小分子催化剂主要是手性酮催化剂 而手性酮催化的反应主要是不 对称环氧化反应 该反应由于不使用在药物合成中禁用的金属化合物 手性原料价 廉易得 反应快速且后处理简单 反应中使用的手性酮催化剂可回收重复利用等 特点 使该领域的研究颇为活跃 2 0 0 1 年史 安课题组 2 3 1 发现由果糖衍生来的手性催化剂能够使烯烃发生环氧 化 s c h e m e2 2 在过氧化氢存在的条件下 3 0m 0 1 的催化剂 以乙腈为溶剂 以醋酸一碳酸钾为缓冲溶液 p h 1 0 3 烯烃在室温下就能发生反应生成环氧化 物 得到较高的对映选择性 8 9 9 9 e e 和较高的产率 6 8 9 7 3 0 t 0 0 1 c a t h a 0 2 c h 3 c n b u f f e r r 1q a s c h e m e2 2 同年史一安课题组f 2 4 1 又使用另一手性酮催化末端烯烃环氧化 该手性酮和原 来结构很类似 s c h e m e2 3 但是催化剂用量减少 只需在1 5m 0 1 催化量 一 i o c 条件下即可催化烯烃环氧化 其中苯乙烯能够得到最好的结果 9 3 y i e l d 8 1 e e 艮a 有机小分子佛化不对称烯丙化的反应 b a y h s h d l m a n 反应和a l d o l 反应文献综述 r 飞飞1 5 t o 0 1 c a t u p t 0 8 5 e e 0 厂 移r d 孤 j j r 6 s c h e m e2 3 2 2 手性路易斯酸催化剂 手性l e w i s 酸催化剂大多是含有金属的 而非金属的手性l e w i s 酸催化剂催 化反应鲜有报道 2 0 0 0 年 m a c m i l l a n 课题组 2 5 1 使用手性胺的盐酸盐催化a b 叼 饱和醛与环戊二烯发生不对称d i e l s a l d e r 反应 所获得产物的e e 值高达9 3 产率为7 5 9 9 s c h e m e2 4 p 氏飞 q 罴嚣 2 3 趱胁 趱一 e n d o 8 良9 1 e e h c i e 阳 9 0 9 3 e e s c h e m e2 4 3 两性催化剂 手性硫脲作为小分子催化剂中一类两性的手性催化剂在不对称催化领域具有 很广泛的用途 硫脲分子中由于存在两个的n h 键 可以有效地固定羰基 从而 有利于亲核试剂的进攻 因此 可以用于催化多种不对称反应 例如吖内酯的醇 解反应 b a y l i s h d l m a n 反应等等 2 0 0 5 年b e r k e s s e l 课题组 2 6 尝试使用手性硫脲来催化吖内酯的动态动力学拆 分实验 使用硫脲来固定吖内酯的羰基 从而有利于醇的亲核进攻 反应中需加 入微量的三乙胺 以促进底物的外消旋化 他们设计合成了一系列的手性硫脲 筛选了对该反应比较有效的硫脲 其中能够得到的最好的结果是当底物结构位阻 较大时 用s c h e m e 2 5 中的手性硫脲不对称醇解 获得最好的产率是6 9 最好的 蚴 一一 壹垫尘坌王堡些至翌整丝耍些塑星堕 皇型 兰些 竺竺垦些塑垒堕型垦壁 对映选择陛是9 l 文献综述 s c h e m e2 5 2 0 0 5 w a n gw e i 课题组 2 7 1 使用手性硫脲 s c h e m e2 6 以l om 0 1 的催化 剂即能够有效地催化环己烯酮和醛的不对称m o r i t a b a y l i s h i l l m a n 反应 他们筛 选了一系列手性硫脲 发现其中以联萘酚衍生的手性硫脲催化效果最好 产率为 4 7 8 3 为7 0 一8 3 1 0 m o i c a t c h 3 c n 0 野矿疆 甲基四氢吡咯的合成及其催化 不对称b a y l i s h i l l m a n 反应的研究 1 引言 b a y l i s h i l l m a n 是指活化烯的旺位和含有缺电子s p 2 型的亲电试剂在合适 的催化剂如叔胺的作用下形成碳一碳键 生成具有多个官能团分子 曼应 s c h e m e 1 此反应具有一个有效的合成方法所应有的基本性质 如选择1 越化学的 区域 的 非对映的和对映的 原子经济性 反应条件温和 产物为具有多官能团的有 机合成中间体等 它的明显缺点是某些底物情况下反应速度太慢 转化率低 造 成它在合成上的局限性f 1 r 少x 如 6 吧 并蝴 x o n r ze w g e l e c t r o nw l t h d r v s n gg r o u p s c h e m e l b a y l i s h i l l m a n 反应产物中大多包含一个新手性中心的形成 即存在不对称诱 导的可能性 因此 将不对称引入b h 反应已经引起了越来越多化学工作者的关 注 和生成手性产物的任何反应一样 不对称信息可能存在于影响b h 反应的四 个组分的任何一个中 即光学活性的活化烯 亲电试剂 催化剂和溶剂 我们最关注的是手性催化剂 b h 反应主要的手性催化剂有手性胺催化剂 手性磷催化剂 手性硫 硒 催化剂 而在手性胺催化剂中 通常是用叔胺来催 化该反应 而在叔胺催化剂中 人们首先使用的是生物碱 如奎宁 奎尼定 辛 可尼定等 s c h e m e2 但效果并不优秀 2 因此设计合成有效的手性催化剂是一项 有意义的工作 八0 r 八0 h q u l n d m e r 2 n c 3 h 7 n c e h i i n c e h l 0 e e6 4 5 3 0 有机小分子催化不对称烯丙化的反应 b a y h s h d l m 鲫反应和a l d o l 反应第二部分引言 q u l n i d n e s c h e m e 2 2 0 0 4 年 i m b r i g l i o 课题组f 3 1 研究t 多肽催化的不对称b a y l i s h i l l m a n 反应 十肽催化剂催化反应产物e e 值最高可达到8 1 s c h e m e3 o b o c h n k p e 舯d e 0 h0 r 厶少m i u o t 0 8 1 e e s c h e m e3 我们目标是设计合成手性含氮有机小分子催化剂并用于催化反应 通过对相 关文献的分析 一般认为对b a y l i s h i l l m a n 反应有效的手性含氮小分子催化剂必 须具有以下条件 1 氮原子为叔胺 且周围位阻较小 2 在催化剂适当位置的羟 基有利于加速反应的进行以及手性诱导 3 叔胺存在于环状结构中的催化剂立体 选择性好于链状结构 我们课题组曾经从廉价易得的l 脯氨酸出发 合成了手性n 甲基脯氨醇1 但是获得的产物产率中等 而立体对映选择性比较低 最高为7 0 e e 之后又合 成了脯氨酸二肽化合物 经过还原得到手性的氨基醇2 期望增大位阻 能够提高 产物对映选择性 而实际上我们用该催化剂获得了中等的产率 以及最高为5 4 3 的e e 值 在此基础上 我们合成了l 脯氨酸三肽 经过还原得到我们需要的手 性胺3 并用于不对称的b a y l i s h d l m a n 反应 本课题组合成的催化b a y l i s h i l l m a n 反应的手性催化剂如下 爷 em o 产 h o 处 l2 3 催化剂3 合成路线如下 以l 一脯氨酸为原料 用氯甲酸苄酯对氨基进行保护 二环己基碳二亚胺接肽 酯水解后 用二环己基碳二亚胺接肽得三肽 四氢锂铝还原得最终产物 g c h 签o h n a o h h c i g c 麟 4 o c c 5 7 8 o c h 3 6 3 有机小分二 催化不对称烯丙化的反应 b a y h s h d l m a n 反应和a l d o l 反应 第二部分结果与讨论 2 结果与讨论 2 1 催化剂3 催化的不对称b a y l i s h i l l m a n 反应 我们先在不同的溶剂中催化不对称的b a y l i s h i l l m a n 反应 尝试了甲醇与聚乙 二醇p e g 4 0 0 两种溶剂 c h a n d r a s e k h a x 课题组 4 1 2 0 0 4 年首次用p e g 作为b a y l i s h i r m a a 反应溶剂 可以提高反应速度 并且能够重复使用催化剂 而在甲醇中反应比较复杂 杂质 比较多 导致产率会较低 而在聚乙二醇中则反应比较简单 而且反应速度可以 加快 我们考察了催化剂在常温和 2 5 c b a y l i s h i l l m a n 反应 结果见表5 1 玳 下催化的对硝基苯甲醛和丁烯酮的 墨廖 吖未刚心 r c a t 温度反应时间 y i e l d 4e e b t o o l 4 i s o l a t e dy i e l da f t e rf l a s hc o l u m nc h r o m a t o 掣 a p h y0 1 1s d l c ag e l 6t h e e ev a l u e sw e r ed e t e r m i n e db yh p l ca n a l y s l so nad a i c e lc h l r a l p a e ka s h o rc h w a l c e l o d h w i t hh e x a n e 2 p r o p a n o lm i x t u r ea st h ee l u e n t 实验表明 1 与催化剂2 相比 使用催化剂3 时 反应速度减慢 产率普遍下降 这说明催 化剂3 可能因为羟基的空间位置不当 使得反应不容易进行 从而反应时间延 长 有机小分子催化不对称烯丙化的反应 b a y h s h d l m a n 反应和a l d o l 反应第二部分结果与讨论 2 催化剂3 并没有提高反应的立体选择性 产物的e e 反而下降了 这可能因为 三个吡咯环在空间上不太有利氮原子与底物之间的结合 使得反应不能高效进 行 有机小分子僻化不对称烯丙化的反应 b a y h s h f l l m a n 反应和a l d o l 反应 第二部分结果与讨论 小结 尝试以廉价易得的l 一脯氨酸为原料 用氯甲酸苄酯对氨基进行保护 二环己 基碳二亚胺接肽 酯水解后 用二环己基碳二亚胺接肽得三肽 四氢锂铝还原得 最终催化剂 该催化剂有三个碱性中心 叔氨 和一个酸性中心 羟基1 并把催 化剂应用到p e g 4 0 0 的不对称b a y l i s h i l l m a n 反应 但是我们发现 该催化剂并没有如我们期望的那样比催化剂2 产生更好的反 应结果 反而使反应的产率以及立体选择性都下降了 这说明催化剂位阻太大也 不一定对反应有利 同时0 h n 之间的距离可能也会影响反应结果 从而不利于 叔氮原子和底物之间的结合 不能更进一步的使反应有效发生 从而影响到反应 的产率和对映选择性 有机小分子催化不对称烯丙化的反应 b a c h s h i i i m a n 反应和a l d o l 反应 第二部分实验部分 3 实验部分 3 1 仪器与试剂 熔点用显微熔点测定仪 四川大学科仪厂 x r c 1 型 测定 温度计未校正 n m r 由v a n a n h o v a 4 0 0 型核磁共振仪 t m s 为内标 记录 比旋光度用w z z 1 型旋光仪测定 h p l c 由a w i e n t t m i1 0 0 型高效液相色谱仪完成 色谱柱为d a i c e lc h i r a l c e la s 手性柱和d a i c e lc h i r a l c e lo d 手性柱 实验所用药品均为国产a r 威c p 级试剂 使用前均经纯化处理 3 2 实验步骤 3 2 1 催化剂3 不对称b a y l i s h i l l m a n 反应 在1 0m l 的圆底烧瓶中 加入1m m o l 芳香醛 o 1 4g 2r e t 0 0 1 丁烯酮 0 3 m m o l 手性催化剂 加入p e g 4 0 0 刚好使反应物溶解 搅拌 t l c 检测反应终 点 处理 体系用乙醚萃取8 次 合并乙醚相 浓缩 柱层析 石油醚 乙酸乙酯 得产物 3 2 2 催化剂的合成嗍 3 2 2 1 l n 苄氧羰基脯氨酸4 称取9 2g 8 0t 0 0 1 l 脯氨酸 加入到5 0m l 饱和碳酸氢钠溶液中 在冰浴冷 却 交替滴加氯甲酸苄酯2 2m l 过量 和2m o l l 的氢氧化钠溶液 维持体系p h 值为9 滴加完毕 在室温下反应过夜 用乙醚萃取两次 醚层弃去 水相加入 5 0m l 乙酸乙酯 搅拌下滴加6m o l l 的盐酸 调节p h 1 分出乙酸乙酯层 水 相再用乙酸乙酯萃取 3 0 m l 2 合并有机层 用饱和食盐水洗涤至中性 无 水硫酸钠干燥 薄膜浓缩至干 得产物1 36g 产率6 8 5 3 2 2 2 l 脯氨酸甲酯盐酸盐5 1 0 0m l 无水甲醇冷却至 1 0o c 剧烈搅拌下缓慢滴加2 6m l 二氯亚砜 1 0r a i n 后 加入1 1 5g 1 0 0m m 0 1 l 脯氨酸 室温下搅拌2 天 减压除去溶剂 再加入 3 6 有机小分子催化不对称烯丙化的反应 b a y h s h f l l m a n 反应和a l d o l 反应第二部分实验部分 5 0 m l 甲醇 反复浓缩2 次 加入2 0 0 m l 乙醚 过滤收集析出的白色晶体1 5 0g 9 1 0 3 2 2 3 2 s 2 s n 一 n 一苄氧羰基脯氨酰基 脯氨酸甲酯6 1 3 6g 5 4 6m m 0 1 z 脯氨酸溶于7 0m l 氯仿中 0 c 下缓慢加入90 5g 5 4 6 m m 0 1 l 脯氨酸甲酯盐酸盐和7 6m l 7 胺 5 4 6m m 0 1 缓慢滴加1 1 3gd c c 5 4 6m m 0 1 的氯仿溶液 0 c 下搅拌3 小时 室温下搅拌过夜 蒸去氯仿 过滤 除去不溶物 加入乙酸乙酯 依次用1 0 柠檬酸 水 4 碳酸氢钠洗涤 无水硫 酸钠干燥 过滤 滤液薄膜浓缩除去溶剂 得到黄色透明油状物1 5 6g 产率7 9 2 3 2 2 4 2 s 2 s n n 苄氧羰基腩氨酰基 脯氨酸7 7 9 9 6 2 1 9 m m 0 1 溶于3 3 m l 甲醇 加入2 4 m l l m o l l 氢氧化钠溶液 2 5 m l d m f 室温下搅拌过夜 浓缩除去甲醇 剩余物加入4 碳酸氢钠溶液2 5m l 乙 酸乙酯萃取 水相用5m o l lh c i 酸化到口h 3 析出白色固体 过滤 滤饼依次 用水 乙醇 乙醚洗涤 干燥得白色固体7 3 9g 5 t 6 0 m p 1 8 8 1 8 9o c 3 2 2 5 2 s 2 s 2 s n n 一 n 苄氧羰基腩氨酰基 脯氨酰基 脯氨酸甲酯 8 参照化合物6 的合成方法 得到白色固体8 产率7 1 1 9 n a p1 0 9 1 1 0o c 3 2 2 6 2 s 2 s 2 s 2 羟甲基一l 一 1 1 甲基四氢吡咯一2 一甲基 四氢吡 咯 2 甲基四氢吡咯3 冰水浴下 1 9g 四氢锂铝 5 0r e t 0 0 1 分批加入3 0m l 四氢呋喃中 缓慢滴加 46g8 1 0m m 0 1 的四氢呋哺溶腋 加热回流 t l c 跟踪反应 反应完全后 冰水 浴下缓慢府加乙酸乙酯至出现大量沉淀 加入大量乙酸乙酯 过滤 有机相用无 水硫酸钠干燥过夜 过滤 滤液减压除去溶剂 得到淡黄色油状物4 1 5g 5 3 伏 d 5 1 7 0 co 5 c h c l 3 3 有帆小分子催化不对称烯丙化的反应 b a y h s h h l m m 反应和a i d o i 反应 第二部分实验部分 b a y l i s h i t l m a n 反应产物数据 3 h y d r o x y l 2 m t r o p h e n y l m e t h y l b u t 3 e n 2 o n e 1 hn m r h c d c l 3 2 3 9 s 3 h c h 3 3 5 2 b r s 1 h o i l 5 8 0 s 1 h c i 1 6 1 9 s 1 h c r u 0 6 2 2 d j 2 8h z 1 h c 胁 7 4 6 7 4 9n j 7 2h z 1 h a r h 7 6 5 7 6 9 也j 7 8 1 h m 7 7 9 d j 7 6h z 1 h a m 7 9 8 d j 8h z l h a r h 3 4 e h l o r o p h e n y l h y d r o x y t m c t h y t b u t 3 e n 2 o u e 1 hn m r c d c l 3 5 2 3 5 s 3 h c h 3 3 1 5 d j 5 2h z 1 h o d 5 5 8 d j 5 2 h z 1 h c h 5 9 8 s i h c h h 6 2 1 s i h c m t 7 2 6 7