子痫前期患者可溶性血管内皮生长因子及其受体与子宫胎盘床螺旋动脉变化及意义.doc

子痫前期患者可溶性血管内皮生长因子及其受体与子宫胎盘床螺旋动脉变化及意义作者：杨俊红,曹淑新,梁学军,刘志奇单位：河北省唐山市妇幼保健院妇产科(杨俊红、曹淑新)；河北省滦县中医院妇产科(梁学军)；河北省石家庄市中心医院麻醉科(刘志奇)【摘要】目的 研究可溶性血管内皮生长因子受体1(sFlt1)和血管内皮生长因子(VEGF) 在子痫前期患者血清中的浓度变化,以及子宫胎盘床螺旋动脉的相应变化,探讨sFlt1和VEGF在子痫前期中的作用。方法 采用酶联免疫吸附试验(ELISA)分别测定轻度子痫前期、重度子痫前期患者及正常妊娠妇女外周血清中sFlt1和VEGF的浓度。同时按照Robert son方法, 获取胎盘床活检标本,在光学显微镜下观察子痫前期组与对照组胎盘床螺旋动脉的生理性变化。结果 (1)子痫前期组各组外周血清中sFlt1水平明显高于对照组(P0.01),子痫前期重度组高于子痫前期轻度组(P0.05);(2)子痫前期组各组外周血血清中VEGF水平明显低于对照组(P0.05),子痫前期重度组低于子痫前期轻度组(P0.05)。正常妊娠组与子痫前期组胎盘床蜕膜螺旋动脉的生理性改变差异无统计学意义(P0.05)。子痫前期组肌层螺旋动脉的生理性改变明显少于正常妊娠组，2组差别有统计学意义(P0.05)。结论 外周血中升高的sFlt1和降低的VEGF以及相应的肌层螺旋动脉生理性改变可能与妊娠期高血压的发病有关,并参与了子痫前期病理生理过程。 【关键词】 子痫前期 可溶性血管内皮生长因子受体 1 血管内皮生长因子 胎盘床螺旋动脉Alteration and potential role of soluble fmslike tyrosine kinase receptor 1 and the alteration of the placental bed spiral arteries in preeclampsia YANG Junhong，CAO Shuxin, LIANG Xuejun, et al. Department of Gynecology and Obstetrics, Maternal and Child Health Hospital of Tangshan,Hebei,Tangshan 063000【Abstract】 Objective To investigate the alteration of serum vascular endothelial growth factor and soluble fmslike tyrosine kinase receptor 1(sFlt1) in patients with preeclampsia.And the correlation of the placental bed spiral arteries and the role role of sFlt1 and VEGF preeclampisa pathophysiology.Methods Serum vascular endothelial growth factor and soluble fms like tyrosine kinase receptor 1 in peripheral venous blood were determined by ELISA in patients with preeclampsia,severe preeclampsia and healthy controls.According to the Robertson’s methods, the placental bed was obtained by biopsies.The physiological changes of spiral arteries were comparatively studied with light microscope.Results Patients with preeclampsia had higher level of serum sFlt1 and lower serum level of VEGF than that in control group(P0.01) .There were no significant differences between normal pregnanceis and preeclampsia patients in physiological changes of deciduas segments of spiral arteries (P0.05). The physiological changes of myometrium spiral arteries in preeclampsia were markedly less than that in normal pregnanoy (P0.05).Conclusion The happening of preeclampsia was related closely to the decrease of physiological changes in myometrium spiral arteries of placental bed. Elevated of serum sFlt1 and decreased VEGF as well as the alteration of the placental bed spiral arteries may be contributed to the pathogenesis of preeclampsia.【Key words】 preeclampsia; sFlt1; VEGF; the placental bed spiral arteries妊娠高血压疾病子痫前期是妊娠期特有的疾病,严重影响围生期母婴健康,成为病理产科研究的重点,但发病原因及机制至今不明确1。目前国外学者研究发现2子痫前期及子痫患者循环中可溶性血管内皮生长因子受体1(sFlt1)过量表达,对抗循环中血管内皮生长因子(VEGF)和胎盘生长因子的生物学效应,因而造成全身内皮功能失调,产生高血压、蛋白尿等临床表现。VEGF及其受体在胎盘和循环中表达量的变化可能是造成子宫胎盘床螺旋动脉发生相应变化的基础，可能与妊娠期高血压有关。本研究旨在通过测定sFlt1和VEGF在子痫前期及子痫患者血清中的浓度变化,以及子宫胎盘床螺旋动脉的相应变化,探讨sFlt1和VEGF在妊娠期高血压(子痫前期及子痫)中的作用。1 资料与方法1.1 一般资料 随机选取2006年3月至2007年2月在唐山市妇幼保健院产科住院分娩的子痫前期患者24例(子痫前期组),其中包括子痫前期轻度患者12例,子痫前期重度患者12例。随机选择同期在该院分娩的无妊娠合并症及并发症的初孕者24例作为对照(对照组)，年龄2431岁,孕周3540周。2组孕妇在年龄、孕周等一般资料具有可比性。子痫前期诊断标准参照乐杰主编妇产科学(第6版) 。1.2 方法 (1)血清标本采集：所有观察对象均在未采取任何治疗措施之前抽取肘静脉血3 ml,注入不抗凝的玻璃试管中,待其自然凝固30 min后,以3 000 rmin离心10 min,分离血清,-70保存待测。采用酶联免疫吸附试验(ELISA),应用美国R&D公司生产的ELESA试剂盒检测各组血清sFlt1和VEGF水平。实验严格按照试剂盒说明书操作,所有标本均由同一人在同一次实验中完成。(2)胎盘标本采集：参照Dixon Robertson方法3剖宫产时取出胎儿后,认定子宫壁相当于胎盘脐带的位置,剥离胎盘,暴露胎盘床。于脐带相对应的子宫壁楔形取材,大小约1.5 cm×1.0 cm×0.5 cm,包括蜕膜及浅肌层。用手压迫或8字缝合活检破损区以止血。随着子宫的收缩复位, 创口迅速闭合。所取组织块以10%中性福尔马林固定, 室温梯度酒精脱水，石蜡包埋,HE染色。蜕膜与肌层细胞中有滋养细胞浸润者为胎盘床,部分虽系胎盘床部位,但缺乏蜕膜的或肌层的螺旋动脉者予以剥除。1.3 统计学分析 采用SPSS 11.5软件包进行统计学处理，计量资料以±s表示,采用t检验，计数资料采用χ2检验，P0.05为差异有统计学意义。2 结果2.1 2组血清sFlt1和VEGF水平比较 子痫前期组轻度、重度外周血血清中sFlt1水平均明显高于对照组(P0.01);而VEGF水平明显低于对照组(P0.05)。见表1。 表1 2组血清sFlt1和VEGF水平比较（略）注：与对照组比较，P0.01,P0.052.2 2组胎盘床螺旋动脉的变化 子痫前期组胎盘床蜕膜段螺旋动脉变化与对照组比较，差异无统计学意义(P0.05)。 2.3 2组胎盘床肌层螺旋动脉变化 见表2。表2 2组胎盘床肌层螺旋动脉变化n24，例(略)注：与对照组比较，P0.053 讨论近年来的研究表明，子痫前期发病与胎盘滋养细胞浅着床及血管内皮细胞功能紊乱有关4。Dixon等3报道的妊娠子宫胎盘血管床发育的生理现象学说, 近年来被普遍接受。该学说认为,正常孕妇绒毛外滋养细胞于孕10 周左右开始沿着螺旋小动脉逆行浸润,逐渐取代血管内皮,并使血管肌肉弹性层为纤维素样物质所取代,以致血管腔扩大,阻力下降,血流量明显增加。这种浸润至孕2周时,已达蜕膜,孕820周达子宫肌层内13深度。此生理现象被称之为血管重铸。而妊高征滋叶细胞浸润仅达蜕膜,少数血管可以不发生此种生理变化, 因而导致胎盘缺血。VEGF在促进血管发生和维持内皮细胞功能方面具有重要作用，sFlt1是属于VEGF受体,在胎盘的VEGF系统中起抑制调控作用,能抑制并完全阻断VEGF的生物活性5,6。sFlt1在妊娠过程中主要表达于滋养细胞和内皮细胞。David7研究发现，子痫前期患者血清游离型VEGF水平降低与sFlt1的升高密切相关，提示sFlt1可能通过VEGF而参与子痫前期的发生发展过程。血清中升高的sFlt1水平可直接作用于血管内皮细胞，引起血管内皮细胞形态异常及功能紊乱8。本研究证实,子痫前期患者血清中sFlt1水平明显高于对照组, 同时光镜观察发现子痫前期组和对照组胎盘床蜕膜段螺旋动脉生理性改变差异无统计学意义(P0.05),而子痫前期组和对照组胎盘床肌层螺旋动脉的生理性改变差异有统计学意义(P0.05)。对照组胎盘床肌层螺旋动脉有生理性改变者14例,无生理性改变者7例，子痫前期组胎盘床肌层螺旋动脉有生理性改变者3例,无生理性改变者17例。此结果提示妊高征与蜕膜段螺旋动脉的生理性改变无关, 而与肌层螺旋动脉生理性改变减少有关。这一结果也进一步验证了sFlt1浓度的升高导致胎盘血管形成受到抑制，子宫螺旋小动脉生理重铸过程障碍造成胎盘缺氧，这就进一步加重了子痫前期的病理改变。妊高征时, 由于肌层螺旋动脉的生理性改变的减少, 难以降低血管阻力, 致使大量血液不能迅速到达胎盘床, 造成胎盘缺血, 此时血压则反射性升高以维持母体对胎盘的大量血液供应，导致出现妊高征的临床症状。根据本实验结果，通过存在于母亲的血液中sFlt1影响VEGF对内皮细胞的作用,影响蜕膜血管生成。血管内皮受损而引起的功能紊乱可能是子痫前期病理生理改变的中心环节。可能是造成妊高征的重要原因之一。随着对sFlt1的进一步研究,必然为子痫前期的发病机制提供理论依据及治疗方案。sFlt1可以用于临床对子痫前期的早期诊断,可能成为早期筛查的指标,为今后工作提供方向。【参考文献】1 林其德.妊娠高血压综合征病因学研究进展与展望.中华妇产科杂志,2003,38471473.2 Tsatsaris V,Goffin F,Munaut C,et al.Overexpression of thesoluble vascular endothelial growth factor receptor in preeclamptic patients pathophysiological consequences.The J of Clin Endo & Meta,2003,8855555563.3 Dixon HG,Robertson WB.A study of the vessels of the placental bed in normo tensive and hypertensive woman.J Obstet Gynaeco lB r Emp,1958,65803.4 Roberts JM,Cooper DW.pathogenesis and genetics of Preeclampsia.Lancet,2001,3575356.5 Richard L,Kendall M,Kenneth A,et al.Inhibition of vascular endothelial cell growth factor act