肾上腺糖皮质激素联合小剂量利妥昔单抗治疗新诊断的原发性免疫性血小板减少症疗效观察.doc

肾上腺糖皮质激素联合小剂量利妥昔单抗治疗新诊断的原发性免疫性血小板减少症疗效观察于俊杰 华敏 杨左光 铉立国 作者单位 122000 辽宁省朝阳市第二医院血液科 by adrenal glucocorticoids in combination with small dose of rituxan regimen. Yu Junjie, Hua Min, Yang Zuoguang, Xuan LiguoDepartment of Hematology, The second hospital of Chaoyang, Liaoning, China 122000【摘要】目的 观察比较肾上腺糖皮质激素联合小剂量利妥昔单抗方案与肾上腺糖皮质激素方案治疗新诊断的原发性免疫性血小板减少症(ITP)的疗效。方法 64例新诊断的ITP患者，男25例、女39例，中位年龄31(1870)岁。随机分为对照组(31例)：泼尼松：10mg/kgd开始口服，一般疗程3-6个月；试验组(33例)：利妥昔单抗100 mg /w,静脉滴注，连用4 次; 同时给予肾上腺糖皮质激素治疗用法同对照组一致。观察比较两组患者的近、远期疗效和不良反应情况。结果 两组患者治疗后第4周的总缓解(OR)率分别81.28对67.74，P0.05;第12周的OR率分别为66.67对41.94，P0.05；第 6月的OR率分别为63.64对35.48，P0.05；第12 月的OR率分别为60.61对32.26，P 0.05; in the 3th month it is 66.67% to 41.94% respectively, P 0.05; in the 6th month it is 63.64% to 35.48% respectively, P 0.05; in the 12th month OR rate is 60.61% to 32.26% respectively, P 0.05. The difference of the OR rate in the 6th month , the 6th month and the 12th month is statistically significant: the OR rate of the patients in the experimental group is significantly higher than the one in control group. The two groups of patients are both tolerated with adverse reactions. Conclusion The curative effect of treating the newly diagnosed primary immune thrombocytopenia in adrenal glucocorticoids in combination with small dose of rituxan regimen is better than that of the adrenal regimen.Key words thrombocytopenia, immunity, monoclonal antibodies, CD20, glucocorticoids原发性免疫性血小板减少症( primary immune thrombocytopenia ITP) 是临床最常见的自身免疫性出血性疾病1-2， 约占出血性疾病总数的13。ITP临床以皮肤黏膜出血为主，严重者可出现内脏出血，甚至颅内出血，出血风险随年龄而增加。部分患者仅有血小板(platelet，PLT)减少，无出血症状。新诊断的ITP治疗肾上腺糖皮质激素首选，短期有效率为80%，50%以上患者在减激素期间病情反复，长期有效率仅为13% 15%3。我们采用肾上腺糖皮质激素联合小剂量利妥昔单抗治疗新诊断的ITP取得了满意的临床效果。资料与方法1.一般资料: 选择2008 年1月至2013年1 月在我院血液科住院治疗的新诊断的ITP患者64例，诊断、分期及疗效评价均符合文献1标准。男25 例，女39 例，年龄18 70岁，中位年龄31岁。入组标准：确诊后3个月以内的ITP患者。血小板PLT30109L、伴或不伴有活动性出血。排除标准：( 1)人组前3个月内接受过免疫抑制药物、抗凝血药及其他可能影响血小板计数药物治疗的患者；( 2)合并难治性高血压、严重糖尿病、癫痫、消化道溃疡及出血、严重感染、妊娠等；( 3)乙型肝炎、丙型肝炎病毒及HIV携带者。所有患者在入组前均告知糖皮质激素和利妥昔单抗的多种严重不良反应，并签署知情同意书。结合患者意愿和病情实际将所有病例分为两组: 对照组和试验组。对照组31 例采用肾上腺糖皮质激素治疗；试验组33例肾上腺糖皮质激素联合小剂量利妥昔单抗治疗。由于本研究为非随机入组，为减少选择偏倚，我们应用卡方检验和秩和检验分别对两组患者的年龄结构、性别组成和用药史进行统计分析，结果发现两组患者的基本资料无统计学差异( 表1)。表1 两组治疗方案新诊断的ITP患者一般资料比较 组别例数（男/女）中位年龄（范围/岁）治疗前中位PLT（109/L） 试验组 对照组13/2012/1937(1870)27(1868)11(126)10(220) P值0.1730.8072 治疗方法: ( 1) 对照组治疗方法: 肾上腺糖皮质激素：泼尼松：10mg/kgd 开始，分次或顿服，病情严重的患者用等效剂量的地塞米松、甲泼尼龙等非胃肠道给药方式，待病情好转时改为口服，稳定后剂量快速减少至最小维持量(30 X 109L、至少比基础血小板计数增加2倍、无出血症状。( 3)无效(NR)：治疗后PLT0.05；治疗第3月，肾上腺糖皮质激素联合小剂量利妥昔单抗33例患者中17例(51.51)达完全反应，5例(15.15)为有效；肾上腺糖皮质激素组31例患者中13例(29.03)达完全反应，4例(12.90)为有效。两组患者3月的OR率差异有统计学意义(66.67对41.94，P0.05)。2远期疗效：随访至第6个月，肾上腺糖皮质激素联合小剂量利妥昔单抗33例患者13例(39.39)达完全反应，8例(24.24)为有效；肾上腺糖皮质激素组31例患者中7例(22.58)达完全反应，4例(12.90)为有效。两组患者6个月的OR率差异有统计学意义两组(63.64对35.48，P0.05)；随访至12个月，肾上腺糖皮质激素组31例持续有效患者中完全反应7(22.58)、有效3例(9.68)，OR为32.26；肾上腺糖皮质激素联合小剂量利妥昔单抗33例持续有效患者中完全反应11(33.33)、有效9例(27.27)，两组患者12个月的OR率差异有统计学意义(60.61对32.26，P0.050.050.050.053不良反应：两组患者治疗后不良反应比较: 治疗后，统计两组患者电解质紊乱、感染、高血糖和高血压等激素相关并发症发生率，并行2 检验，无统计学差异；在首次静脉滴注利妥昔单抗过程中有4例患者出现发热、流涕，4例出现皮疹，对症处理后上述症状很快消失。6例患者出现寒战、发热，予赖氨匹林治疗后缓解；2例患者出现斑丘疹伴呼吸急促，减慢滴注速度并予低流量吸氧后症状缓解，在随后的3次利妥昔单抗滴注过程中未再发生上述反应。讨论目前的研究认为ITP 的发生与巨核细胞及血小板发育过程中受到免疫介导的破坏有关，细胞免疫和体液免疫均参与这个过程，其中活化B 细胞产生针对血小板和巨核细胞的抗体是发病关键4。肾上腺糖皮质激素治疗ITP作用机制包括减少自身抗体生成及减轻抗原抗体反应，抑制单核吞噬细胞系对血小板的破坏及刺激骨髓造血及血小板向外周血释放。利妥昔单抗( 美罗华) 是一种人鼠嵌合型抗CD20 单克隆抗体，利妥昔单抗与效应细胞的Fc 受体结合，介导补体依赖细胞毒( CDC) 和抗体依赖性细胞毒( ADCC) 作用溶解CD20阳性细胞，从而持久地清除血液、骨髓和淋巴结中活化的B 淋巴细胞，减少自身抗体的产生，进而减少血小板的破坏5。利妥昔单抗可清扫自身反应性B 细胞克隆，因而被用于治疗许多自身免疫性疾病。国内外学者报道了小剂量利妥昔单抗治疗成人ITP取得了满意效果6、7。目前研究发现调节性T细胞在ITP发病中亦起重要作用，多项研究发现大剂量地塞米松联合利妥昔单抗治疗可抑制Thl细胞因子分泌、上调Th2细胞因子表达，纠正ThlTh2失衡，从而使调节性T细胞的数量与功能恢复正常8、9。两种药物在抑制体液免疫致病方面起协同作用。本研究结果显示肾上腺糖皮质激素联合小剂量利妥昔单抗治疗新诊断的ITP是可靠地方案，治疗效果从总体缓解率及完全缓解率上明显优于肾上腺糖皮质激素治疗组，不良反应上的差异无统计学意义。参考文献1 中华医学会血液学分会血栓与止血学组成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国专家共识(2012版)中华血液学杂志，2012，33：975-9772 Provan D，Stasi R，Newland AC，et a1International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopeniaBlood，2010115：1681863 Provan D，Stasi R，Newland AC，et al International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopeniaBlood，2010，115: 168-1864 McMillan R，Wang L，Tomer A， et al Suppression of in vitro megakaryocyte production by antiplatelet autoantibodies from adult patients with chronicITP Blood， 2004， 103: 1364-13695 Friedberg JW Unique toxicities and resistance mechanisms associatedwith monoclonal antibody therapy Hematology Am Soc Hematol Educ Program， 2005: 329-3446 Zaja F，Battista ML，Pirrotta MT， et al Lower dose rituximab is activein adults patients with idiopathic thrombocytopenic purpura Haematologica，2008， 93: 930-9337 隋涛，薛峰，赵海丰，等 小剂量利妥昔单抗治疗慢性特发性血小板减少性紫癜疗效分析 中华血液学杂志，2010，3: 161-1638 Li Z，Mou W，Lu G，et a1Lowdose rituximab combined with shorttern3 glueoeorticoids upregulates Treg cell levels in patients with immunethromboeytopeniaInt J Hematol，201 193：91-989 Stasi R，Cooper N，Del Poeta G，et a1Analysis of regulatoryTcell changes in patients with idiopathic thrombocytopenic pu rpura receiving B celldepleting therapy with rituximabBlood，2008，112：11471150The observation of the curative effect of treating the newly diagnosed primary