药理学课件大全_1-3总论_三_.doc

药理学 （ PHARMACOLOGY ） 第一章 总论 （ General Principles ） ? 第三节 药物代谢动力学 （Pharmacokinetics） 1.掌握概念：首过效应、药酶诱导剂、药酶抑制剂、恒比消除、恒量消除、半衰期、坪值、生物利用度 2.理解概念：表观分布容积、清除率、肝肠循环、时效关系、时量关系、肝药酶 3.理解吸收、分布、代谢、排泄的概念及影响因素 简称药动学，主要研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律。 前者主要以文字和图表定性地描述药物在体内的变化过程；后者主要以数学模型与公式定量地描述药物随时间改变的变化过程。 概念:药物的体内过程是指药物经过给药部位进入直至排出机体的过程。 环节:药物体内过程包括药物的吸收、分布、代谢和排泄四个基本过程。代谢和排泄都是药物在体内逐渐消失的过程，统称为消除。给药一经吸收，四个基本过程即持续、同时发生，是决定血药浓度升降的因素。 药物在吸收、分布、排泄时均需通过体内的各种生物膜，这一过程称为药物的跨膜转运。 药物的跨膜转运方式有多种 1. 被动转运 2. 主动转运 3. 其他转运方式 被动转运是指药物自生物膜浓度高的一侧向浓度低的另一侧进行的跨膜转运，这是一种不耗能的顺差转运。包括简单扩散(simple diffusion)和滤过(filtration)。 被动转运除与细胞膜的结构及膜两侧浓度差有关外，还与药物的理化性质有关： 分子量：分子量小的药物容易通过； 脂溶性：脂溶性越大越容易跨膜转运； 解离度：非离子型药物不带电荷，可自由通过生物膜，而离子型药物带电荷，在生物膜一侧形成离子障而不易通过生物膜。 主动转运 主动转运是指药物不依赖膜两侧浓度差，可以由生物膜的浓度低的一侧向浓度高的一侧转运，形成药物在特殊部位的高浓度聚积，因而又称为逆浓度梯度转运。 少数药物和与生命活动有关的关键离子（如Na+、Ca+、K+）依赖机体特有的载体转运系统（酶或离子泵）消耗能量ATP进行主动转运。 主动转运和被动转运的特点比较 其他转运方式 药物还可通过胞吞或胞饮、膜孔滤过、离子对转运等方式转运。 (一)吸收：是指药物由给药部位进入血液循环的过程。除静脉给药直接进入血液循环外，其他血管外给药途径都需要吸收。常用给药途径吸收快慢顺序依次为：静脉注射 腹腔注射 气雾吸入 舌下含服 肌内注射 皮下注射 口服给药 直肠给药 皮肤贴剂。临床上起效最快的是静脉注射，常用于急救；最简便、安全和常用的是口服给药，常用于门诊患者。 影响药物吸收的因素 一、给药途径 1、口服给药：最常用的给药途径。但是口服给药是通过胃肠黏膜吸收入血液的，必需先经门静脉入肝后才能进入体循环，但是某些药物首次经过肠壁和肝脏时即发生转化灭活，使进入体循环的量减少，这一现象称为首过效应。 影响药物吸收的因素 一、给药途径 2、舌下给药和直肠给药：舌下给药没有首过效应，但吸收面积少，药物溶出难，只适用于用量少而脂溶性高的药物。直肠给药有首过效应，仅适用于刺激性强的药物或不能口服药物的病人。 3、皮下及肌肉注射：皮下血管不如肌肉丰富，吸收较慢。 影响药物吸收的因素 二、生物利用度（F）： 是指药物吸收并经过首过效应过程后，进入体循环的药物相对剂量和速度，即生物利用度取决于药物的吸收程度和吸收速度。 生物利用度计算公式 口服制剂AUC 绝对生物利用度= 100% 静注制剂AUC ? 被试制剂AUC 相对生物利用度= 100% 标准制剂AUC 药物吸收速度对药物作用的影响 影响药物吸收的因素 影响药物吸收的因素较多，除给药途径外，尚与以下因素有关。 （1）药物的理化性质 （2）药物的剂型 （3）吸收环境 药物的体内过程 (二)分布：药物吸收后随血液循环到达各组织器官中的过程称为分布。 药物分布的规律是药物由静脉回流到心脏，从动脉先向体循环血流量相对大的组织器官分布，再转向血流量相对小的组织器官，最终达到各组织间分布的动态平衡。 影响药物分布的因素 1.药物的理化性质和体液的pH值。 2.药物与血浆蛋白结合 是药物在体内分布的重要因素，具有以下特点： 结合是可逆的； 结合型药物暂时失去药理活性； 由于结合型药物分子体积增大，不易透出血管壁，限制了其转运。 药物之间具有竞争血浆蛋白结合的置换现象。 影响药物分布的因素 3.药物与组织的亲和力：有些药物对某些组织有特殊的亲和力，因而在该组织的浓度较高。 4.体内屏障：药物在体内的分布的不均匀性还表现在某些器官组织特殊解剖结构限制药物转运而形成特殊的屏障，如 血脑屏障(blood-brain barrier) 血眼屏障(blood-ocular barrier) 胎盘屏障(placental barrier) 药物的体内过程 (三)生物转化:药物在体内发生化学结构的改变称为代谢或生物转化。 药物发生转化的器官主要是肝脏，此外肠黏膜、肾、肺、体液和血液等组织的酶参与某些递质和药物的转化或灭活作用。 生物转化过程 生物转化分为两步： 1.相包括氧化、还原、水解反应：主要由肝药酶和其他酶使药物分子结构中引入或暴露出极性基团，如产生羟基、羧基、氨基等； 2.相为结合反应：使药物分子结构中的极性基团与体内的化学成分如葡萄糖醛酸 、谷氨酰胺、谷胱甘肽、乙酰基等经共价键结合，生成水溶性强、极性高的代谢物易于从肾排出体外。 影响药物生物转化的因素 1.药酶的诱导 2.药酶的抑制 3.遗传的多态性 药酶诱导剂和药酶抑制剂 能使肝药酶活性增强或合成增多的药物称为药酶诱导剂，如苯妥英钠、苯巴比妥等。 能使肝药酶活性减弱或合成减少的药物称为药酶抑制剂，如异烟肼、氯霉素等 。 (四)排泄:药物及其代谢物经机体或分泌器官排出体外的过程称为药物的排泄。主要排泄器官是肾脏，其次是肺、胆道、肠道、唾液腺、乳腺、汗腺等。 肾排泄 多数药物及其代谢产物能通过肾小球滤过，进入肾小管而排泄，少数药物从近球小管主动分泌到肾小管而排泄。 影响肾排泄的因素 药物的脂溶性：脂溶性药物重吸收较多，水溶性药物重吸收较少； 尿量：尿量增多，尿液中药物浓度降低，重吸收减少； 尿液酸碱度：弱酸性药物在碱性尿液中解离增多，重吸收减少；在酸性尿液中解离减少，重吸收增多。弱碱性药物与之相反。 胆汁排泄 有的药物及其代谢产物可经胆汁排泄进入肠道，随粪便排出。随胆汁排泄的抗菌药物因在胆汁中的浓度较高，有利于胆道感染的治疗。有的药物经胆汁排泄，在肠道再次被吸收入血，这种现象称为肝肠循环。肝肠循环可使药物排泄缓慢，作用时间延长。 其他排泄途径 因乳汁比血液略偏酸性，脂溶性强或弱碱性药物易由乳汁排泄，如吗啡、氯霉素等，有的药物可对乳儿产生影响，故哺乳期妇女用药应予注意。某些药物也可经唾液腺排出，且排出量与血药浓度有良好的相关性，故在临床上常以唾液代替血标本进行血药浓度检测。还有的药物可经肺、胃肠道、汗腺等器官排泄。 三、血药浓度变化的时间过程 （一）量效关系和时效关系 用药后血药浓度随时间变化，药效也随时间变化，一般血药浓度与作用强度呈平行关系。血浆药物浓度随时间变化的动态过程，可用时量关系来表示；药物作用强度随时间变化的动态过程，可用时效关系来表示。 单次血管外给药的时量（效）关系曲线 （二）房室模型 房室模型是指定量分析药物在体内动态变化的数学模型。这里所指的房室并非解剖学上分隔体液的房室，而是反映药物分布状况的假设空间，凡摄取或消除药物速率相似的组织器官均可划归为同一房室。 1.一室模型 2.二室模型 （三）动力学过程 是指体内药物转运或消除的速率过程。 1.恒比消除：又称一级消除动力学。是指药物在单位时间内按恒定百分比（恒定比例）消除。大多数药物的消除属于这一类型。 2.恒量消除：又称零级消除动力学。是指药物在单位时间内按恒定数量进行消除，即每单位时间内消除的药量相等，其消除速率与血药浓度高低无关。 四、药动学参数及其意义 （一）表观分布容积：指假设体内药物均匀分布时，由血药浓度推算得到的药物分布体液容积，单位常用Lkg，也有用L。 意义：药物分布容积越小药物排泄越快，在体内存留时间越短；分布容积越大药物排泄越慢，在体内存留时间越长。 四、药动学参数及其意义 （二）半衰期(t1/2）：半衰期指血浆中药物浓度下降一半所需的时间。 意义：t1/2反映机体消除药物的能力与消除药物的快慢程度；按t1/2的长短常将药物分为5类：超短效为t1/21 h，短效为14 h，中效为48 h，长效为824h，超长效为 24 h；确定给药间隔时间。 按半衰期给药的血药浓度变化示意图 四、药动学参数及其意义 （三）坪值 凡符合恒比消除的药物，按半衰期间隔给药，约经过46个半衰期，血药浓度可达到相对平衡的稳态浓度称为坪浓度或坪值。如要较快达到坪值，可采用首剂加倍，可在一个半衰期达到。 药动学参数及其意义 （四）清除率（CL）：是指每单位时间内从体内所清除的药物表观分布容积数，即单位时间内有多少容积体液中的药物被清除。计算公式是CL=k Vd（式中K为消除速率常数）。CL主要反映肝、肾的功能，不受血药浓度的影响。肝、肾功能不全的病人，应适当调整剂量或延长给药间隔时间，以免过量蓄积中毒。 一室模型示意图 二室模型示意图 四、药动学参数及其意义 * 【学习目标】 药物代谢动力学 药物的体内过程 一、药物的跨膜转运 药物的转运方式 被动转运 影响被动转运的因素 主动转运 逆 顺 顺 浓度梯度 有 有 不 有 易化扩散 脂溶性扩散（简单扩散） 当膜一侧的药物转运完毕后转运即停止。 有 有 是 有 主动转运 药物分子在膜两侧的浓度相等时达到动态平衡。 无 无 不 无 被动转运 转运终止 竞争性 抑制现象 饱和 现象 耗能 （ATP） 载体 二、药物的体内过程 不同给药途径的药-时曲线 药物的体内过程 * 血药浓度峰值 平均血药浓度 达峰时间 持续期 潜伏期 残留期 最低有效浓度 时间 作用强度 治疗范