晚期三阴性乳腺癌的治疗策略PPT课件.pptx

1 晚期三阴性乳腺癌治疗策略 主要内容 三阴性乳腺癌概述三阴性乳腺癌化疗进展三阴性乳腺癌靶向治疗进展总结 主要内容 三阴性乳腺癌概述三阴性乳腺癌化疗进展三阴性乳腺癌靶向治疗进展总结 概述 自2005年开始出现 三阴性乳腺癌 TNBC 概念ER PR阴性 IHC检测 1 的肿瘤ER PR阳性表达HER2阴性 IHC检测0 1 FISH检测0 1 2 乳腺癌患者中约12 17 为TNBC 非裔和西班牙妇女高发预后差 内分泌治疗及抗HER 2靶向治疗无效 尚无标准治疗方案 FoulkesW D etal NEnglJMed2010 363 1938 48 HER2 enriched 包含HER2 及TN型无表达的可能存在激酶突变Basal like TN中的 75 基底细胞样 CK5 6 17 50 P53突变高增殖 Ki 67 RB和P53缺失BRCA1突变Claudin low 均为TN型紧密连接蛋白低表达具有干细胞特征和上皮 间质转化 EMT 的特征 TNBC的分子分型 PerouC TheOncologist2011 16 suppl1 61 70 乳腺上皮细胞分化过程与乳腺癌分子分型的可能关系 PerouC TheOncologist2011 16 suppl1 61 70 Normallike Paletal BreastCancerResTreat 2011 125 3 627 636 TNBC Basal及BRCA1相互重叠 但不完全重合 Claudin low HER2 enriched Luminal TNBCVSNon TNBC TNBC原发灶的大小与生存的相关性较其他类型减弱 但更易发生内脏转移 尤其是肺和脑的转移TNBC与其他亚型乳腺癌比较 生存曲线在第3 5年有迅速的下降 远期复发两者相近 A FoulkesW D etal NEnglJMed2010 363 1938 48 TNBC的治疗现状 目前对TNBC的治疗尚无统一标准化疗仍是目前TNBC治疗的主要手段以靶向治疗为主的新药研发不断进行探索 并取得了初步的阳性结果 主要内容 三阴性乳腺癌概述三阴性乳腺癌化疗进展三阴性乳腺癌靶向治疗进展总结 化疗是目前TNBC的主要治疗手段 细胞毒药物为基础的化疗 铂类紫杉类吉西他滨其他类 伊沙匹隆 铂类对BRCA1缺陷的乳腺癌疗效敏感 P Tassoneetal BrJCancer2003Apr22 88 8 1285 91 P 0 005 IC50 抑制50 细胞生长的浓度 顺铂对BRCA1缺陷癌细胞株 HCC1937 的疗效敏感 是无此缺陷细胞株的2 3倍小样本临床研究证实 在BRCA1突变的转移性乳腺癌患者中 TNBC 10 15 顺铂单药的总体反应率达72 cCR达47 7 15 IsakoffS J CancerJ 2010 16 1 53 61 P63 73基因表达显著增强铂类化疗敏感性 IsakoffS J CancerJ 2010 16 1 53 61 Np63 和TAp73为p53基因家族成员TNBC中约1 3有此表达铂类诱导DNA损伤后激活TAp73 从而使癌细胞凋亡P63 73表达的细胞对铂类化疗敏感性提高10 100倍 TBCRC001 卡铂联合西妥昔单抗治疗TNBC CareyLA etal 2008ASCOAbstract1009 研究设计 卡铂联合西妥昔单抗研究结果 PR在一 二 三线治疗中无差异 肿瘤缓解情况 CareyLA etal 2008ASCOAbstract1009 正在进行的TNT研究将证实铂类对TNBC的疗效 KilburnLSetal ClinOncol 2008 20 1 35 9 比较卡铂与多西他赛治疗TNBC的疗效和耐受性的随机 期 劣效性研究 CALGB9342亚组分析 紫杉醇治疗晚期TNBC的OS明显低于其他亚型 CALGB93421 三种剂量紫杉醇单药治疗MBC 期 n 474高剂量组 210mg m2 250mg m2 未提高患者获益探索性亚组分析2 共136例分子标记物检测资料完整 1 WinnerEPetal JClinOncol22 2061 2068 2 HarrisLNetal BreastCancerRes 2006 8 6 R66 ECOG2100研究亚组分析 紫杉醇治疗激素受体阴性患者疗效不优于阳性患者 ECOG2100 紫杉醇联合贝伐单抗治疗晚期乳腺癌开放性 随机对照 期临床试验 n 722 约90 的患者HER2为阴性 MillerK etal NEnglJMed2007 357 2666 76 吉西他滨联合紫杉醇 GT 一线治疗 日本多中心 非随机 开放的I II期研究 主要终点 缓解率提高25 的95 可信区间 CI 下限次要终点 中位缓解期 至肿瘤进展时间 中位生存期 1年及2年生存率 入组患者 n 62 MBC或无法手术的局部晚期BC患者接受含蒽环类化疗作为新辅助 辅助化疗后疾病进展未接受过针对转移病灶的化疗入组前新辅助 辅助化疗 包括紫杉类 必须超过12个月 吉西他滨1000mg m2 紫杉醇175mg m2吉西他滨1250mg m2 紫杉醇175mg m2 吉西他滨1250mg m2 紫杉醇175mg m2 AogiK etal CancerChemotherPharmacol2010 67 5 1007 15 吉西他滨联合紫杉醇 GT 一线治疗 AogiK etal CancerChemotherPharmacol2010 67 5 1007 15 GP方案三 四线化疗可提高TNBC患者的PFS和OS KoshyN etal TheBreast2010 19 246 248 主要终点 PFS次要终点 OS 入组患者 至少接受过一个以上化疗方案的转移性乳腺癌患者 单中心回顾性研究 2011SABCS中国II期研究的最终报告 GP一线治疗TNBC患者高度有效 研究结论 吉西他滨 顺铂一线治疗转移性三阴性乳腺癌患者具有显著的活性 耐受性良好 在中国值得作为进一步开展III期研究的基础 WangZH etal ASCO2010Abstr 1100 WangZH etal SABCS2011 P5 19 06 正在进行的 期试验CBCSG006 GPvsGT 紫杉醇175mg m2 3hr 吉西他滨1250mg m2 GT组 每周期21天 GP组 每周期21天 Day1 Day1 吉西他滨1250mg m2DDP75mg m2 3hr Day8 吉西他滨1250mg m2 随机 均行常规紫杉醇的预处理 ClinicalTrials gov NCT01287624 18 70岁女性患者组织学确诊为三阴性复发或转移性乳腺癌既往未接受一线治疗 紫杉醇新辅 辅助治疗 6个月 1个可测量的病灶 RECIST ECOGPS 1足够骨髓 肝肾功能生存期预计超过12周既往无严重的心 肺 肝 肾疾病 治疗至疾病进展或8个周期 每8周进行一次疾病评价 2010年一项汇总分析 伊沙匹隆联合卡培他滨治疗可提高TNBC患者PFS和ORR PerezE A etal BreastCancerResTreat2010Jun 121 2 261 71 主要内容 三阴性乳腺癌概述三阴性乳腺癌化疗进展三阴性乳腺癌靶向治疗进展总结 靶向治疗进展 DNA损伤修复药物抗EGFR抗体抗血管生成剂雄激素受体拮抗剂表观遗传调控剂 吉西他滨 卡铂联合Iniparib 原理与基础 EllisenLW CancerCell 2011Feb15 19 2 165 7 PARP 多聚 ADP 核糖 聚合酶HR 同源性整合DNA损伤治疗联合PARP抑制剂能增强细胞毒作用 使更多细胞进入 不修复 通路 引发思考 吉西他滨 卡铂联合Iniparib治疗TNBC研究设计 多中心随机化 期研究 吉西他滨1000mg m2 IV d1 8 卡铂AUC2 IV d1 8Iniparib5 6mg kg IV d1 4 8 11在初步分析时有96 n 152 的患者交叉至GCI组 IV期三阴性乳腺癌ECOGPS0 1允许稳定的CNS转移灶存在之前接受过0 2次化疗根据之前接受化疗情况进行分层一线二 三线 主要终点 OS PFS两者之一达到即为阳性次要终点 ORR 安全性 耐受性 GCI组药代动力学 疾病进展后允许交叉至GCI组 O Shaughnessy etal 2011ASCO Abstract 1007 与GC组相比 GCI组不能显著延长PFS和OS ITT人群 O Shaughnessy etal 2011ASCO Abstract 1007 ITT人群总缓解率两组相近 O Shaughnessy etal 2011ASCO Abstract 1007 探索性分析 二 三线ITT人群GCI组有潜在获益 O Shaughnessy etal 2011ASCO Abstract 1007 研究结论 根据预设标准 GC联合Iniparib未能延长PFS或OS根据曾接受的治疗进一步探索性分析PFS OS表明二 三线人群的疗效有潜在获益为进一步明确哪些患者能从Iniparib获益 正在进行相关分子标记物分析 O Shaughnessy etal 2011ASCO Abstract 1007 研究启示 期研究结果不一致 可能的原因 患者基线特征存在差异BRCA1相关乳腺癌具体例数不清楚基底样乳腺癌具体例数不清楚三阴乳腺癌亚型不可能是PARP抑制剂唯一的选择策略吉西他滨联合卡铂作为三阴性乳腺癌的治疗方案具有一定的疗效 研究者继续探索分子亚型 希望找到真正有效的特定人群 HopeS RugoSABCS2011YIR04G6 15 2011 伊立替康联合西妥昔单抗 II期研究 入组标准病灶可测量的MBC既往接受过蒽环类和 或紫杉类化疗n 19 其中TNBC11例 58 11例TNBC患者中 RR 18 CBR 27 HobdayTJ etal ASCO2008Abstract1081 吉西他滨 nab紫杉醇联合贝伐单抗 入组标准 18岁的男性或非孕女性病灶可测量 RECIST 且无HER2过度表达或基因扩增的MBC预期存活 3个月PS0 1未接受过治疗 新诊断为MBC或完成新辅助或辅助化疗中主要全身治疗后诊断为MBC 6个月 LoboC etal BreastCancerResTreat2010 123 427 435 吉西他滨 nab紫杉醇联合贝伐单抗 一线治疗 n 30 其中TNBC13例 44 8 给药方式主要终点 PFS次要终点 ORR OS 安全性 1例患者不符合入组标准 未纳入分析 单中心 开放标签的II期研究 LoboC etal BreastCancerResTreat2010 123 427 435 吉西他滨 nab紫杉醇联合贝伐单抗 一线治疗 a根据RECIST 病灶缩小 30 LoboC etal BreastCancerResTreat2010 123 427 435 吉西他滨 nab紫杉醇联合贝伐单抗 一线治疗 LoboC etal BreastCancerResTreat2010 123 427 435 中位PFS 10 4个月 95 CI 5 6 15 2 贝伐珠单抗一线治疗MBC的III项关键性临床研究 a分层分析 b未分层分析P 紫杉醇 B 贝伐珠单抗 PL 安慰剂 D 多西他赛 X 卡培他滨 T A 紫杉类 蒽环类 1O Shaughnessyetal SABCS2009 2Glaspyetal EBCC2010 贝伐单抗联合二线化疗治疗TNBC的疗效 紫杉醇90mg m2d1 8 15q4w 175mg m2d1 8 q3w 多西他赛75 100mg m2d1 8q3w吉西他滨1250mg m2d1 8q3w卡培他滨1000mg m2bidd1 14q3w长春瑞滨30mg m2d1 8 15q3w贝伐单抗或安慰剂 15mg kgq3w或10mg kgq2w 分层因素 化疗方案从诊断到第1次进展时间ER PR状态 BrufskyA etal BreastCancerResTreat2012Mar14 Epubaheadofprint RIBBON 2研究亚组分析 治疗直至疾病进展 进展后允许两组交叉 二线化疗联合贝伐单抗治疗TNBC人群PFS显著获益 OS有延长趋势 BrufskyA etal BreastCancerResTreat2012Mar14 Epubaheadofprint RIBBON 2 贝伐珠单抗二线治疗MBC Brufskyetal ASCO2010 签署AR筛查知情同意书 签署治疗知情同意书 N 28 入选标准 MBCERandPR 10 筛查时注意 检测时有其他治疗原发灶或转移灶均由MSKCC检测 入组标准 ECOGPS0 1 年龄 18岁不限制化疗或激素治疗方案HER2 经曲妥珠单抗治疗过中枢神经系统疾病稳定肝 肾 骨髓功能良好 每天口服比卡鲁胺150mg 每周期为28天 直至进展或不能耐受TBCRC TranslationalBreastCancerResearchConsortium 乳腺癌转化研究协会 MSKCC MemorialSloan KetteringCancerCenter 斯洛 凯特林癌症中心 TBCRC011 比卡鲁胺治疗AR ER PR 晚期乳腺癌的 期临床试验 AycaGucal