试论生物医学数学建模中的若干问题.pdf

医学方法论 试论生物医学数学建模中的若干问题 华中理工大学 武汉430074 刘向明 林 岚 林家瑞 11 引言 在科学技术的许多领域中 很早就用数学来定 量地描述所观察到的自然现象 但在19世纪以前 数学工具并没有被应用到生物医学领域中 目前也 主要用于生物物理与生物统计的学科范围内 电子 计算机的广泛运用促使了数学模型在生物医学应用 中的迅速发展 将数学应用于生物医学 就是对所 研究的生物医学问题进行简化 抽象 找出主要的元 素和变量及其之间关系的规律性 根据一定的理论 假设 建立反映生物医学问题的数学模型 使对于生 命现象的研究达到可计算 可预测 可控制的目 标 1 这个过程称为数学建模 是计算机在生物医 学应用中的一个重要分支 也是生物医学研究走向 定量化的必由之路 生物医学的定量化研究依赖于反映生命活动过 程的数学模型的建立和应用 一方面生物医学工作 者或原本不熟悉这种方法 往往对数学模型期望过 高 或很少接受基于数学模型研究所得到的结论 另一方面 在传统领域里工作的数理工作者 或应用 型的研究人员转向生命现象的研究时 由于对这一 领域的特点了解不够 往往感到难以适应 因此 认 真的探讨生物医学数学建模的特点 从方法论的角 度阐明有关问题 对于生物医学数学建模工作的深 入开展是非常必要的 对期望借助于数理方法来研 究生命现象的研究人员也是十分有益的 21 计算机在建模中的作用 科学理论来源于实践 又要放回到实践中去检 验 学科发展水平造成了研究者可能是着重在整个 研究过程的某个环节进行探索 而当要建立某种生 命活动的数学模型时 所面临的往往是对其知之甚 少的实验数据与资料 我们必须利用计算机进行大 量分析与计算 提取内在本质特征 为建模提供实验 依据 建立模型后 又要利用计算机对模型进行检验 与修正 这和纯数学研究的工作方式是截然不同的 获得1985年诺贝尔医学奖的瑞士数学家Jeme在他 的论文里提出了现代医学科研模式 2 医学免疫问题 数学化 知识表达技术 计 算机完成计算与论证 机械化推理技术 反馈修正 实践检验 免疫网络结构理论 系统构成技术 这个现代化的科研模式集专业 数学 计算机于一 体 计算机计算成了一个必不可少的工作环节 实际 上 还不仅仅如此 其它几个环节往往也都和计算机 处理有关 这充分说明了计算机在医学定量化研究 中的重要作用 采用计算机技术以前 生物医学数学模型或者 是过于简化 以致不能真实地反映实际问题 或者是 要用手工进行大量复杂的数值计算 当计算量过大 时难于实施 因此 模型的计算机实现成为数学建 模的一个必不可少的部分 能够求得封闭形式解的 模型 虽然需要通过计算机把解表示为能与实验结 果进行比较的形式 但处理起来却比较简单 可是 当需要若干不同初始条件的解 或者需要若干组伪 随机数时 用手工计算就会变得不堪负荷 另一方 面 在某些应用中 模型只能用数值方法求解 或者 用数值分析来处理模型 比获得一封闭形式的解更 加方便 一些新方法的合理性 不是靠逻辑推理就 能证实 而要靠计算机模拟来验明 这些客观需要 使得计算技术成为生物医学中数学建模的必要手 段 计算机还可以作出数据的图形显示 如果已知 数学模型的特定条件 那么所得的解一般能用数表 来表示 但要识别数表中所包含的信息往往比较困 难 不如用函数图形所显示的直观 而计算机在求出 数学模型解的同时 很容易把相应的图形显示出来 31 模型的分类 把生物医学中应用的数学模型进行简明的分类 将有利于从总体上的概括模型研究的范围 对于从 复杂多样的生命现象中找出主要特征 正确地选用 适当模型来反映生命活动原型具有重要的指导意 义 人们经常遇到的问题是 所研究的现象是确定 42 医学与哲学第20卷第1期1999年1月 性的还是随机性的 是建立确定性模型还是随机模 型来描述研究对象 因此 虽然可依据多个标准把 模型进行分类 但按照数学模型在生物医学中的应 用现状 可把它们划分为确定性和随机性模型两种 主要类型 对于确定性模型给定初始条件 就有一 个完全确定的解 反之 对随机模型和它的解都涉 及到概率条件 用几率来表示发生的情况 确定性模型在生物医学中应用很广 包括大多 数示踪物的应用模型 酶动力学模型 循环系统的流 体力学模型等 但生物医学的许多方面也应用随机 模型 例如生物统计模型就是随机的 现今的流行病 学模拟方法与心电图分析也包含随机元素 总之 在生物医学中既使用确定性模型 也越来越多地使 用随机模型 把模型分为确定性的和随机性的两类虽然简 明 但在实践中这种划分未免过于简单化 所有用 来表示现实的可测量的量的确定性模型都受到测量 精度的限制 这些限制造成不确定性 从而要把概率 元素引入到模型的初始条件和模型所预测的量值 中 而使确定性模型转化为随机模型 在某些情况 下 随机模型也可能简化为确定性模型 例如 在房 室分析中 药物的分子数足够多时 随机变异不明 显 以致不易观察到随机事件 这时即使基本过程是 随机的 也可用确定性模型来作预测 另外 许多随 机模型也包含着一些确定性的成分 由上所述 我们可以这样来区别模型是确定性 的还是随机性的 如模型的主要特征导致对于事件 可作确定性预测 就可认为模型是确定性的 当模型 的较重要部分依赖于概率条件时 即使包含若干确 定性元素 它也是随机性的 41 生物医学中模型研究的特点 物理学和工程技术中模型研究与生物医学中的 模型研究有所差异 首先 由于学科发展水平限制 我们对生物医学中许多研究对象的了解还是很片面 的 本质还不甚清楚 用数学模型来描述它们时也时 常是片面的 往往只能表示某种功能或某种特征 要做到全面理解并用数学模型来合理地描述生物医 学中的研究对象 象在物理与工程系统中对一些研 究对象所能做到的那样 还为时过早 因此 同一研 究对象可能会有多种模型 除了繁简程序不同之外 还与数学模型仅能描述对象的某一功能与特性有 关 模型描述对象可能是近似的 但从功能上讲与 生物医学对象的实际相符 就是可取的 3 其次 物理学家与工程师通常能按预先提出的要 求来设计并建立一个系统 然后用数学模型来预测系 统的行为 这种类型的数学模型求解 不论是解析地 还是数值地实现 都称为直接解 相反 生物医学家 通常不可能设计一个被研究的系统 但能观察系统的 行为 这时 模型研究的目的是要表征系统的特征 为此 将模型的直接解与所观察的行为作比较 还要 计算某种形式的目标函数 目标函数提供了一个衡 量直接解与实际系统行为之间一致性的度量标准 寻找适当的参数值优化这种一致是经常要作的工作 人们称这些参数为逆解 用来刻划单个的系统 除了上述两点之外 上面涉及到的如何求逆解 亦是生物医学数学建模中一颇具特色的问题 求逆 解也就是作参数估计 其目的在于寻求一个在某种 意义上优化目标函数的估计值 当被估计参数以线 性形式出现在模型的解中时 能很顺利地做到这件 事情 但在大多情况下 待估计参数是非线性地出 现在模型的解中 几乎所有的生物系统从变量间的 关系来看都是非线性的 但有许多可用基于线性微 分关系的模型来逼近 即使如此 涉及到的参数也 往往是以非线性的方式出在模型的解中 这时就要 作非线性参数估计 有时 非线性参数估计能通过 变换化为线性参数估计 如求解微分方程 dy dt a t 得到解析解 y b ecp a t 其中a b是待估参数 显然是以非线性的方式 出现在解中 在上式两边取对数得 z a t 其中z lgy 1gb 问题转化为对线性地出现 在上式中的 和a作估计 应该指出 在大多数情 况下 变换后所作的估计与直接估计结果是会有差 异的 非线性参数估计比线性估计复杂得多 后者可 能精确地实现 而前者总是要求反复迭代与试验 现今已有了许多参数估计方法 为此也设计了一些 计算程序 但这些程序中没有一个在任何情况下完 全适用的 非线性参数估计还有其它方面的困难 通常缺 少合适的资料确定估计是否有偏倚 不同参数间可 能存在耦合等 如许多生物医学数学模型的解是多 指数函数的组合 y a1e 1t ane nt这里的问 题是要估计诸 i和 i 所有 i都非线性地出现在解 中 不可能求得其封闭形式的表达式 如果给定诸 i的值 我们可用线性回归来估计诸 i 然而诸 i的 改变造成诸 i的变化的不确定程度使得估计变得 没有什么意义 寻求对实验误差相对不敏感的参数 52 医学与哲学第20卷第1期1999年1月 组合来作估计是一个较好的解决问题的方法 总之 生物医学数学建模的非线性参数估计中 有许多问题值得研究 由于生物医学面临的问题复 杂多样 非线性参数估计研究应更加具有应用针对 性 必须与具体问题紧密结合 提出有效的方法 51 建模目标和模型选择 生命现象是物质运动的高级形式 其表现多种 多样 相互间联系错综复杂 生命运动特性经常受 到随机干扰 有的还难以用数量表达 在传统的物理 工程领域里使用的一些方法往往不怎么奏效 这些 从非生命现象转向生命现象时产生的困难使得我们 在建模时不容易弄清问题的关键 确定研究方向 用 有效的方法解决问题 因此 从方法论的高度 明确 确定生物医学数学建模所研制的模型要达到的目标 是很有必要的 这有利于指导我们在具体建模工作 中理顺思路 搞清问题的性质 寻找甚至创立合适的 方法去解决问题 加之 选择和接受一个模型最重 要的准则 是要看它是否适合选定的目标 因此 根 据目前数学模型在生物医学中的应用状况 大体将 目标归纳为几类 511 数据的描述 应用模型作曲线拟合 把大量数据归结为少量 参数 这种应用并不要求模型与基本生物过程有什 么直接或间接的联系 虽然它没有解释过程的基本 机制 却能把数据转化为有用的形式 例如用数学模 型拟合流行病数据是这种应用的例子 512 检验假设 如果在研究中遇到有几个假设似乎都可以接受 的情形 那么 可利用模型研究消除一些备择假设 也可以用单一的模型来考察在某种条件下会出现什 么样的结果 例如有些流行病学模型被用来考察公 共卫生防疫措施 513 诊断分类 将估计的模型参数值用于区别研究对象的正常 与异常 或用于定量刻划不同疾病状态或药物反应 程度 这时可不必要求模型对数据作较好的描述 514 实验设计 利用模型研究来设计新的重要实验是数学模型 在生物医学中主要应用之一 可以用它来检验研究 者的预想是否可取 有时 根据数学模型所建立的 方案虽然很不完善 却提供了更多的信息 有利于对 问题作进一步研究 例如许多代谢过程的示踪物模 型就有助于提出进一步探索的设想 515 生物医学研究对象的模型化 用模型如实地 完整地反映客观研究对象 常被 人们视为教学建模的终极目标 这个目标虽然很吸 引人 却难实现 我们不可能在模型中包含研究对象 的一切细节 这样做会和实现前几个目标相冲突 前 几个目标往往倾向简化问题 这个目标却要求模型 变得愈来愈复杂 因此必须在完整性与简单性之间 折衷 否则模型化的良好愿望注定要落空 只要模 型反映了原型的主要数量关系 提供了含有规律性 的信息 就可认为达到建模的目标 选择和接受模型的准则除了它要适合选定的目 标外 习惯上还要求模型的解能较好的描述观察数 据 可是 这是带有一定主观性的准则 如果模型 预测值与观察值的差异小于实际差 模型就可以描 述数据 而当预测值与观察值有倾向性的偏离时 就 应该拒绝使用该模型 选择模型的另一重要准则是模型要尽可能多地 包含生物医学系统中有关结构与内部关系的信息 当引入一新的常数和具有它自己的特征参数的附加 关系时 模型就会更好地拟合数据 但是 出于某种 原因不愿让更多的未知数和常数进入模型而使这一 点受到了限制 为了进一步确认模型 我们还要考察它是否和 在新的条件下对其它个体所进行的实验获得的数据 相吻合 不难想到 随着模型的延伸 模型的可应用 范围会达到某个极限 这时应针对不同目标 不同 基本条件去研制新的模型 61 结束语 数学建模这一领域愈来愈引起人们的重视 因 为它是我们认识 改造世界的桥梁和工具 生物医学 中的数学建模随着生命科学的空前活跃更是方兴未 艾 我们希望通过数学模型来实现生物数学方法的 研究 研究生命现象 了解生命现象 把生命现象与 工程联系起来 为生物医学工程的理论工作奠定基 础 4 5 这也促使