注射用培美曲塞二钠药品标准及产品质量比较.pdf

Chinese Journal ofNew Drugs 2010 19 17 1621 中国新药杂志 2010年第 19卷第 17期 d 作者简介 李臣贵 男 硕士 药师 主要从事药物分析方法和药品质 量标准的研究 联系电话E2 mai l chgli1981 126 co m 通讯作者 胡育筑 女 教授 博士生导师 主要从事现代仪器分析 及药品质量控制方法学研究 联系电话 025 83271280 E2mai l njhuyuzu 126 co m 实验研究 注射用培美曲塞二钠药品标准及产品质量比较 李臣贵 1 叶 超1 王晓梅1 周远华1 胡育筑1 2 1中国药科大学分析化学教研室 南京 210009 2药物质量与安全预警教育部重点实验室 南京 210009 摘要 目的 对国内市场上的注射用培美曲塞二钠质量进行比较评价 方法 对亚东启天等企业药 品注册标准和进口药品注册标准进行比较研究 并按照进口注册标准实验检测数家生产厂家的产品质量 进 行了分析研究 结果 亚东启天药品注册标准和进口药品注册标准较为一致 对实际样品的测定发现几家国 内产品在外观 颜色以及有关物质和含量等关键指标上基本符合进口注册标准 个别厂家因企业标准计算含 量方法不同 实际含量低于进口注册标准 结论 国内企业生产的注射用培美曲塞二钠基本符合进口药品注 册标准要求 采用进口药品注册标准分析评价不同厂家产品 有一定实际意义 关键词 注射用培美曲塞二钠 标准比较 质量评价 中图分类号 R927 11 R979 1 文献标志码 A 文章编号 1003 3734 2010 17 1621 03 Co mparison of drug standards and product quality of pe m etrexed disodium for injection LI Chen2gui 1 YE Chao1 WANG Xiao2 mei1 Z HOU Yuan2 hua1 HU Yu2zhu1 2 1Department of Analytical Che mistry China P harmaceutical University Nanjing 210009 China 2Key Laboratory ofDrug Quality Control and P harmacovigilanceAffilia ted toMinistry of Education China Pharmaceutical University Nanjing 210009 China Abstract Objective To evaluate the quality of pe metrexed disodium for injection in the do mestic marke t Methods The registration standard ofpemetrexed disodium for injection fro m NanjingEast Sunscreen Phar m Corp was co mpared with registered standards for i mported products ofSFDA and the products fro m four co mpanieswere tested based on the registered standards for i mported products Results There are no significant differences bet ween the registration standard fro m i mported and East Sunscreenp s products The results of appearance color the amount of relative i mpurities and content ofmain substance in real samples fro m 6 co mpaniesmay fit the require ments of registration standards except one sample due to the different co mputation way f ormolecular for mula in the standard Conclusion The total quality ofpemetrexed disodiu m for injection fro m do mesticmarket basicallymet the registered standards for i mported products although so me differences still exis t K ey words pemetrexed disodium for injection standard co mparison quality evaluation 培美曲塞二钠 pemetrexed disodium 是一种新 型的多靶位叶酸拮抗剂 通过阻断肿瘤细胞分裂 和增殖过 程中所 需要的 多种酶 而达到 治疗效 果 1 3 该药由美国 Eli Lilly公司开发 于 2004年 2月在美国首次上市 与顺铂联合用于治疗恶性胸 膜间皮瘤 MPM 4 5 2005年 12月该药在我国上 市 6 目前在国内已有 10余家企业生产销售 这些 国产药品的注册标准存在明显的差别 因而客观评 价该品种国产品的质量是一个值得探索的问题 本 Chinese Journal ofNew Drugs 2010 19 17 1622 中国新药杂志 2010年第 19卷第 17期d 实验在研究不同厂家产品标准的基础上 采用进口 药品注册标准对 5个厂家的产品进行平行检测 根 据结果客观评价和分析其质量 以便为生产企业和 使用单位提供参考依据 材 料 Agilent 1200高效液相色谱仪 配有四元泵 在 线脱气机 自动进样器 UVVis检测器和 Chemsta2 tion工作站 美国 Agilent公司 SartoriusBP211D电 子分析天平 德国 Sartorius公司 雷磁 PHS25 pH计 上海精密科学仪器有限公司 注射用培美曲塞二钠分别取自 Lilly France公 司进口产品 南京亚东启天药业有限公司 及国内其他 3家企业 培美曲塞二钠对 照品由南京亚东启天药业有限公司提供 培美曲塞 二钠含量 89 5 乙腈 色谱纯 山东禹王实业有 限公司 方 法 1 药品性状 在光线明亮的环境中将药品倒于蓝色平板上观 察性状 并拍照 2 药品重溶时间和 pH 值 将各样品以培美曲塞计分别精密称取 125 0 mg 加入 0 9 氯化钠注射液 5mL 振摇 测定冻干 物重新溶解时间 取重溶时间项下样品溶液 用 p H 计测定样品溶液 pH值 3 药品溶液颜色检查 参考欧洲药典 5 0版附录 2 2 2配制黄色 1号 标准溶液 取重溶时间项下样品溶液与黄色 1号标 准溶液比较 测定样品溶液颜色 4 有关物质检查 根据进口药品注册标准的色谱条件测定样品的 有关物质 精密称取样品适量 加水制成含培美曲 塞约 0 2mg mL 1的溶液 取溶液 20 LL 注入液相 色谱仪 记录色谱图和峰面积 同时进行系统适用性 实验 5 含量测定 根据进口药品注册标准的色谱条件测定样品含 量 分别取对照品和样品适量 精密称定 加水制成 含培美曲塞 0 1mg mL 1的溶液 取上述溶液各 10 LL 注入液相色谱仪 记录色谱图和峰面积 按外标 法以峰面积计算含量 结果与讨论 1 标准比较 对进口药品注册标准 JX20050111 和南京亚 东启天药业有限公司的注册标准 YBH02412008 中的主要项目进行比较 见表 1 表 1 注射用培美曲塞二钠的标准比较 项 目 进口药品注册标准亚东启天注册标准 含量限度 90 0 110 090 0 110 0 性状 白色至淡黄色或 绿黄色冷 冻干 燥固体 白色 类白色或淡黄 色或黄绿色疏松块 状物 鉴别LC保留时间UV 最大 吸收 波长 LC保留时间 钠盐 焰色反应 检查 重新溶解时间 s 180 溶液的澄清度 EP 2 Ch P 颜色1 EP 8 Ch P 酸碱度6 6 7 86 0 8 0 有关物质限度 0 24 1 500 5 1 5 水分 4 05 0 无菌KK 细菌内毒素 EU mg 0 17 0 25 由表 1可见 亚东启天注册标准与进口药品注 册标准较为接近 两标准在含量限度 性状 浊度 溶 液颜色及酸碱度范围等主要项下没有明显差别 与 亚东启天注册标准相比 进口药品注册标准有重新 溶解时间和无菌检查项 由于我国药典附录制剂通 则中对注射剂列入了无菌检查要求 所以实际上也 有无菌检查的要求 此外 对本品含量及有关物质测定两标准均 采用了反相高效液相色谱法 进口药品注册标准 采用 C8色谱柱 流动相为乙腈 2 乙酸缓冲液 有关 物质 p H 5 5 0 1 梯度洗脱 检测波长 270 nm 含量测定 p H 5 3 0 1 等度洗脱 检测波长 285 nm 亚东启天注册标准采用 C18色谱柱 流动 相为甲醇 2 磷酸盐 pH 6 0 等度洗脱 检测波长 225 nm 2 药品测定结果 2 1 性状 如图 1所示 样品为块状或者粉末状 均符合标准规定 颜色呈白色或者类白色 稍有 差异 Chinese Journal ofNew Drugs 2010 19 17 1623 中国新药杂志 2010年第 19卷第 17期 d 图 1 药品的外观和性状 2 2 药品重新溶解时间和 pH 值 如表 2所示 样 品均符合规定 pH值介于 6 8 7 4之间 没有明显 区别 但重新溶解时间最短为 46 s 最长为 103 s 具 有较大差异 表 2 样品重新溶解时间和 p H 值 产品编号 重新溶解时间 s95897546103 pH值7 057 227 366 877 13 2 3 药品溶液颜色检查 由图 2可以发现 5个样 品溶液颜色略有差异 但与黄色 1号标准溶液相比 差别更为明显 均几乎看不出颜色 符合标准规定 由左至右分为 和标准溶液 图 2 药品溶液颜色 2 4 有关物质检查及含量测定结果 如表 3所示 各样品单个杂质与总杂质及主药的含量差异较大 其中 的主药含量达到了 100 6 各家产品含量 测定结果除 以外 含量均在 90 110 之间 符 合进口注册标准 经核对 的质量标准 发现 的企 业注册标准是以培美曲塞二钠计算含量 而其余 4 家则采用培美曲塞计算含量 由于培美曲塞二钠盐 C20H19N5Na2O6相对分子质量为 471 37 而培美曲 塞 C20H21N5O6相对分子质量为 427 41 因而 只相 当于其他厂家产品的 90 7 427 41 A471 37 100 90 7 本次测定的样品含量仅为 7813 明显低于其他厂家产品 由表 3可知 有关物质实际测定结果进口产品 明显优于国内产品 因而虽然国产品符合进口注册 标准 其内在质量还是存在差距 应引起国内厂家重 视 继续优化工艺 提高产品质量 表 3 样品有关物质检查及含量测定结果 产品编号 最大单个杂质 峰面积 各杂质峰面 积的和 含量 0 0410 08097 9 0 0700 250100 6 0 1820 30598 7 0 0990 36378 3 0 0770 33092 3 3 结论 本研究旨在对于国产培美曲塞二钠的质量进行 客观评价 提出采用进口注册标准测定比较不同厂 家的产品 这种做法能够比较客观地反映产品的内 在质量 有一定实际意义 研究结果显示 进口药品 与国内生产药品比较 不论是标准还是内在质量差 别不大 国产品基本达到了进口药品的质量要求 患 者可以使用国产品以节省开支 参 考 文 献 1 ROLLI NS KD LI NDLEY C Pemetrexed a multitargeted antif olate J Clin Ther 2005 27 9 1343 1382 2 CURTI N NJ HUG HES AN Pemetrexed disodium a novel antifo 2 late with multiple targets J Lancet Oncol 2001 2 5 298 306 3 陈锦飞 蔡惠明 蒋光祖 抗肿瘤药培美曲塞的临床应用研究 近况 J 药学进展 2009 33 1 23 29 4 ESTEBAN E CASILLASM CASSI NELLOA Pe metrexed in first2 line treat ment