WHO TRS.doc

注射用水系统验证、纯化水取样周期验证 WHO TRS 937 Appendix 2的标准(一) 注射用水的初期验证（第一部分或第一阶段）2-4周的检验周期被集中的用来检查该系统。在检查期间，该系统应该连续运转，并且运行参数无重大偏差。应该包括以下检验步骤：根据详细的计划进行化学和微生物检验进水口取样以检验其质量纯化步骤后，每一个步骤每天都需要取样使用点和其他详细规定的取样点每天都取样开发合适的操作范围发展和形成操作、清洁、卫生和维护步骤论证产品用水生产和传递要求的数量和质量使用和更新操作、维护、卫生和问题处理标准操作规程验证临时预警和临时预警采取的措施发展并更新测试失败后应该采取的程序（二）注射用水的后期验证（第二部分或第二阶段）注射用水第二阶段的验证时证明注射用水系统按SOP操作和运行一个相当长的阶段，它都可以连续的生产出符合质量要求的注射用水。取样规划与第一步相同。包括以下步骤：证明操作与设定的范围相一致证明按照标准操作规程能够生产和传递出符合要求的注射用水数量和质量， （三）第三部分或第三阶段在第二步骤合理实施一年后，应该采取第三步骤，主要包括以下目标和特征：证明此系统有长期的可信赖的性能保证季节参数是经过评估的取样点、取样频率和检验要逐步的减少至正常，如果证明第一步和第二步是正确的。WHO注射用水储存温度要求 WHO TRS 902在高于70或低于4下稳定的循环WHO关于HVAC系统的规定WHO TRS 902 Annex 6 Section 44.1 用来生产无菌产品的洁净区域，根据不同的环境要求，分为不同的级别。每一个生产操作都需要合适的洁净级别，并处在良好的情况下，以尽量减少微粒风险，微生物污染。标.2 欧洲空气洁净度级别对悬浮粒子的规定 空气洁净级别静态动态尘粒最大允许浓度/个* m-30.5m5.0m0.5m5.0mA级（100级）3500035000B级（100级）350003500002000C级（10000级）3500002000350000020000D级（100000级）350000020000未定义未定义为了满足动态的情况，这些区域应该设计成在静态的情况下能够达到任何规定的空气洁净级别。后一种情况是指，所有的安装已经完成，生产用机器已经安装并且已经运行，但是没有生产人员出现。动态的情况是指机器在规定的模式下运行，并且操作人员正常出现。无菌药品的生产，主要分为以下四个级别：A级：通常用于药品分装、洗胶塞、安瓿瓶或西林瓶暴露的环境。通常装有层流罩，在工作面的层流风速达到均匀的0.45m/s20%B级：用于无菌操作的准备及A级层流罩的环境背景C级：无菌生产的清洁区域D级：用于洗瓶、隧道烘箱 为了获得有关空气的相关的参数，应该用国际相关组织规定的方法进行。应该注意以下几点：为了达到B,C,D级的空气级别，换气次数应该根据房间的大小，机器以及出现的人员来决定。如果一个房间有很好的高效过滤器和层流罩，则换气次数不得少于20次。有关确定微生物和空气中微粒洁净度的，详细的资料，这里不提供。请参考欧洲、日本或美国药典，根据ISO的标准亦可。4.2 上述表2中，有关静态的粒子情况，是在经过15至20分钟的短暂清场，而且没有人员出现的情况下进行的。上述表2中关于动态的洁净级别为A的粒子检查，是在产品环绕的区域或者容器暴露于环境中的情况下。以下情况是可以接受的：当分装正在进行的情况下，由于粒子的产生或者产品自身的脱落物，进而很难证明它符合粒子的标准。4.3 为了控制生产过程中，不同洁净区域的粒子洁净程度，应该定期检查4.4应该对粒子检测结果和微生物检查，建立适当的预警和限度。如果超过了这些限度，适当的纠正措施应该实行4.5 在4.6至4.14规定的部分，生产企业根据自身的特性，必须选择实行并进行验证。适当的生产区域环境检查和时间限制需要根据微生物的污染情况建立最终灭菌产品4.6 COMPONENT 和大部分产品都需要至少在D级的区域内准备，以尽量较少微生物和粒子数，以适用于灭菌。如果产品处于异常的微生物污染风险的情况下，准备工作则需要在C级的环境中进行4.7 最终无菌产品的分装最少应该在C级的环境中进行4.8 如果产品由于环境污染的影响，而处在异常的风险中，分装应该在A级区域内及C级层流罩的环境背景4.9 在最终灭菌前，栓剂、膏剂等的准备和分装应该在C级区域内进行无菌准备4.10 包装在清洗后，应该至少在D级区域内进行处理。无菌初始材料和包装的处理，除非符合无菌或过滤，经过微生物过滤器，在后边的步骤中，否则它应该在A级区域内及有B级层流罩的背景4.11 在生产过程中用来灭菌过滤的溶剂的准备，应该在C级的环境中进行。如果不需要无菌过滤，材料和产品的制备应该在A级区域内及有B级层流罩的背景4.12 无菌产品的处理和分装，以及暴露在外的无菌机器的处理，应该A级区域内及有B级层流罩的背景4.13 部分封闭的容器的转移，当被用于冻干的时候，应该在A级区域内及有B级层流罩的背景，把塞子打开。或者是在封闭的传送轨道中，在B级的环境中打开。4.14 无菌膏剂、栓剂的制备和分装应该在A级A级区域内及有B级层流罩的背景下进行，如果产品暴露和按照顺序被进行过滤的情况下。过程4.15 减少污染的注意事项应该在所有的步骤都进行，包括灭菌前的步骤4.16 包含活的微生物的制备工作不得进行，或者被用于其他药品的生产，在此区域分装的容器的工作亦不得进行。但是，经过验证后的灭活步骤和验证后的清洁步骤，疫苗的制备，包括失去活性的微生物或者细菌提取，然后再根据需要分装进容器的，是可以进行。4.17 无菌生产过程的验证需要通过加速试验来实现。营养培养基被用来做加速试验的应该与产品的剂量相同。加速试验的应该尽量模仿正常的生产程序，包括被鉴定的后续的生产步骤。应该考虑可能会出现的最坏的状况，加速试验必须定期重复进行，如果机器被重新改装，或者生产工艺有重大改进时，加速试验亦需要重新进行。用来盛放培养基的容器的数量应该足够用来做有效的评估。对于小批号的而言，其数量应该至少与正常的一批产品的数量一致。4.18 应该保证验证不会对生产造成影响4.19 水源、水处理设备和经过处理的水，应该定期检查化学指标、微生物污染情况和细菌内毒素，以保证符合生产用水的要求。应该记录检查结果和所采取的任何行动4.20 在洁净区域内，尤其是无菌操作正在进行的时候，需要保持最少的人员，而且要尽量减少人员的流动。以避免由于过分的活动，造成过多的微粒和微生物脱落。由于工作人员穿着工作服，周边环境的温度和湿度不应该过高。4.21 在洁净区域内容易产生纤维的容器和材料应该较少，在无菌操作的时候不应该出现。4.22 包装物、原料产品的容器和机器应该在经过最后的清洁后方可进行，以避免造成二次污染。4.23 包装物、原料产品的容器和机器的清洗、干燥和灭菌的间隔，以及灭菌和使用的间隔，应该尽量的缩短。4.24 从开始溶液制备，到灭菌，其时间应该尽量缩短。4.25 任何用于纯化溶液的气体应该经过灭菌过滤器灭菌4.26 在灭菌前，产品的微生物负荷应该检查。在灭菌前，应该有一个有关产品污染的工作限度。它应该与所用方法的效率和热源的风险有关。所有的溶液，尤其是大树也，应该经过微生物过滤器的灭菌。如果可以，在分装前，应该很迅速的进行过滤。装在密闭容器里的适量的溶液，所有的压力释放装置应该保护的很好。4.27 在洁净区域内无菌操作时，包装材料、盛原料产品的容器、机器以及其他材料，都需要经过灭菌。如果可能的话，应该通过一个两头都可以灭菌的通道。在其他情况下，其他的用于减少污染的步骤亦是可用的。4.28 任何新的生产过程的效率都需要经过验证，任何验证都必须定期重复进行，或者说任何生产工艺或者机器重大变化时，都需要重新进行验证。WHO关于微生物限度的检测以及空气取样的检测标准 WHO TRS 902 Annex 6 Section 33.1 洁净区的卫生条件是非常重要的。应根据已经被证实的书面程序经常的且完全的打扫洁净区。采取正规的检测手段来确保能发现微生物的抵抗力的出现。由于其效力的有限性，所以，不可用紫外光来替代化学消毒。级别空气取样 平皿法 接触皿 手套（CFU/m3） (直径90mm) (直径55mm) （5支）(CFU/4小时，也可以小于4小时) （CFU/皿） （CFU/手套）A3 3 3 3B10 5 5 5C100 50 25 -D200 100 50 -3.2 消毒剂和清洁剂要进行微生物污染的检测；稀释剂，应被保存在事先清洁好的容器内，除被灭菌外，要在指定时间内使用。用在级和级区域内的消毒剂和清洁剂（见4.1节）在使用前应灭菌。3.3为了控制各级别操作间的微生物清洁度，洁净区应被监测。当进行无菌操作时，应经常进