低危组MDS的治疗 - 好大夫在线_帮你找到好大夫！.doc

低危组MDS的治疗一、治疗原则及目的MDS治疗主要解决两大问题：骨髓衰竭及并发症、AML转化。就患者群体而言，MDS患者自然病程和预后的差异性很大，治疗必须做到个体化。根据MDS患者的IPSS积分，同时结合患者年龄、体能状况等进行综合评定已成为共识。MDS低危组患者的转白率很低，治疗主要目的是防止血细胞减少所致的早期死亡而不是白血病转化，治疗主要是改善血细胞减少和提高生活质量，以低强度治疗为主，而对于高危组则争取改变自然病程，以高强度治疗（强烈化疗和造血干细胞移植）为主，以获得缓解或治愈的可能。低危组患者不予治疗，60岁组中位生存期4.8年。因此，对于大多数未出现疾病进展的低危组患者，强烈的治疗方案（强化疗及造血干细胞移植）是不推荐的。但是年轻的低危组患者可能耐受高强度治疗，有更好的效果/风险比和无进展生存及总生存率。过去认为低强度治疗不能改变自然病程，但研究发现5-氮胞苷（Azacitidine， AZA）治疗有效者能延长转白时间，提示即使不能获得完全缓解，也可能改变自然病程。MDS对雷那度胺（lenalidomide）的反应依赖于染色体核型，回顾性分析分析，在总生存变量中，细胞遗传学反应对长期存活有更强的预见性。这也提示有细胞遗传学反应也能够影响患者的自然病程。另外，对于低危组和中危-1组患者，过去认为贫血不影响自然病程，主要以改善血细胞减少导致的症状，低强度治疗为主，但现在发现在MDS发展过程中，虽然多数患者最终贫血进展到输血依赖，但输血所致的铁超负荷，不仅引起脏器并发症，而且增加了白血病转化的危险。在无原始细胞增多的MDS类型中，RA、RAS、RCMD、RCMD-RAS及5q-综合征，随着红细胞输注负担增加也相应降低了总生存率和无白血病生存率，提示贫血是一个重要变量，其限定了低危组患者的良好自然病程。MDS红系祖细胞克隆生长受损，对造血生长因子反应不良，过度凋亡使红系生理性终末分化减少，过度生成的炎症因子通过造血负调控信号扩大了MDS红系祖细胞成熟障碍作用，并进一步降低了其红系细胞产生和生存潜能。恢复红系有效造血的治疗策略包括：促红系生成治疗、免疫调节、免疫抑制剂抗胸腺细胞免疫球蛋白（ATG）和环孢素及表观基因组修饰，可能影响患者自然病程。二、治疗方法依照强度，MDS治疗总的可分三大类：支持治疗，低强度治疗和高强度治疗。（一）支持治疗 包括输血、促红细胞生成素（Epo）、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）或粒-巨噬细胞细胞集落刺激因子（GM-CSF）。这是目前大多数高龄MDS、低危MDS所采用治疗。支持治疗的主要目的是控制MDS症状、预防感染出血和提高生活质量。（1）输血高达80%的MDS患者Hb1109/L。使用G-CSF或GM-CSF，能使超过75%的MDS中性粒细胞升高，但中性粒细胞绝对值250/ul的患者对G-CSF或GM-CSF反应较差。尚没有证据表明常规使用G-CSF或GM-CSF能提高中性粒细胞减少MDS的生存期。（5）促红系生成治疗（ESAs）Epo是低危MDS、输血依赖者主要的初始治疗。非选择性病例有效率在15%-30%，而选择组在40%-70%，但经Epo治疗能脱离输血的MDS很少。可给予Epo 1万U/天，加用G-CSF可以增加红系反应。联合G-CSF治疗(G-CSF剂量从75 g/天开始，每周加倍，75-150-300 g，并保持WBC维持在6-10109/L)，持续6周。对无反应者，可加量Epo应用，继续治疗6周。对治疗有反应者，一旦取得最大疗效，逐渐减量G-CSF、Epo的应用，直至用最小的剂量维持原疗效。红细胞生成刺激治疗预示反应指标：低内源性红细胞生成素水平（500U/L）、低输注量（2U/月）、骨髓原始细胞10%。MDS对红细胞生成刺激治疗中位治疗反应时间12年，反应时间与低骨髓原始细胞比例、IPSS低危组或中危-1组、达到主要红系反应有关。对于输血需求低者，Epo治疗使其存活受益，且无促进转白作用，较无反应或近用支持治疗者比较，白血病转化风险明显降低。即低危者对ESAs有反应，可以解除或减少其向白血病进展风险，改善生存。不过，这是ESAs对自然病程的直接影响，还是ESAs的反应性作为了MDS患者疾病内在生物学特征的一个表现，提示其是否更具进展性，尚不清楚。（二） 低强度治疗 包括使用DNA甲基化抑制剂、组蛋白乙酰化抑制剂、免疫调节治疗、信号转导途径抑制剂、单克隆抗体和免疫抑制剂，基本是近年来新开发和探索的疗法。（1） 表观基因组修饰表观遗传学指DNA原始序列没有改变的情况下，对染色质的生化修饰，起到基因调节的作用，特别是对基因表达的调控。这些修饰可以发生在DNA水平（如DNA甲基化），或改变染色质蛋白架构（如组蛋白密码改变）。表观基因组涉及的是一群广泛的基因组的开与关，且各个表观遗传学改变不是孤立起作用，是在分子水平上协同作用，影响许多基因的表达。组蛋白密码改变，如乙酰化和去乙酰化较启动子DAN的甲基化更活跃。表观遗传学治疗药物主要有DNA甲基化抑制剂、组蛋白乙酰化抑制剂。理论上，联合使用去甲基化药物和组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂可能更有效。AZA和5-氮杂-2-脱氧胞苷（5-aza-deoxycytidine，DAC）是通过DNA甲基化酶抑制DNA甲基化。目前认为DNA过度甲基化是MDS的发病机制之一。包括p15、p16、降钙素基因等在内的一些抑癌基因在MDS患者由于过度甲基化而失活，并造成细胞周期失常、细胞增殖能力增强、凋亡和分化能力减弱，从而易于形成肿瘤克隆。AZA具有剂量相关的双重效应，高浓度时具有细胞毒作用，低浓度时具有去甲基化作用。其用于治疗MDS的作用机制被认为有：解除抑癌基因的过度甲基化；直接对异常增生的造血干细胞的细胞毒作用。CALGB期随机对照临床试验9221对AZA与标准支持治疗的疗效进行了比较。入组191例患者，92例单纯支持治疗组，99例为AZA (75mg/m2/d，静脉滴注，连用7天，28天为一疗程)联合支持治疗的治疗组。治疗组至少连续用4个疗程；如达到CR，再继续用至少3个疗程；如达到PR或HI，则一直使用至CR或复发为止。单纯支持组治疗4个月后，如果病情在恶化，则转入AZA组-转换组(49/92)。治疗组75%-90%的有效患者在第4-6个疗程后才显效，提示该种治疗应至少维持4-6个周期为佳。排除转换组的影响，治疗组与支持组的中位生存时间分别为18个月和11个月，有显著统计学差异。低危MDS总有效率、CR、PR、HI分别是59%、9%、18%、32%，高危MDS则分别为61%、8%、15%、38%，低危与高危两组之间疗效无显著差异；研究亦显示AZA的疗效在MDS各亚型间亦无显著差异。部分患者对AZA治疗有细胞遗传学反应。AZA治疗组患者在体能、社会心理疾病方面有明显改善，能够提高总生存率和无病生存率。多变量预后分析表明，提示AZA对MDS疗效的因素与患者年龄、输血史、FAB亚型、IPSS积分无相关性，而与AZA第一疗程后白细胞减低与否有关。CALGB的结果尚有一定局限性，目前资料表明应用现代支持手段，AZA反应率还能提高。5天的短疗程较7长疗程效果相似而骨髓抑制作用更小。FDA已于2004年批准以AZA 75mg/m2，皮下注射7天，每4周1疗程，共4次，治疗各型MDS，尤其是年龄75岁，且不适合化疗或干细胞移植的高危MDS患者。DAC 也称为地西他滨(Decitabine)，高浓度时具有细胞毒作用，低浓度时具有去甲基化作用，抑制DNA甲基化的活性是5-氮杂胞苷的30倍。期临床试验中177例老年MDS患者入组。根据IPSS评分，中危-1患者49例，中危-2患者55例，高危73例。地西他滨用法为40-50mg/m2/d，连续治疗3d，每6周为1个疗程。总有效率49%，CR率24%；中位持续缓解时间36周；中位生存时间为15个月。根据危险度评分后三组患者的有效率之间无统计学意义的差异。三组的中位持续缓解时间分别为50、38、32周；中位生存期为23、15、12个月；中危-1组的中位持续缓解时间明显高于高危组。高危组的生存期低于中危-1及中危-2组。期临床试验比较了地汐他滨与目前标准的支持治疗的疗效。170例患者入组，89例为治疗组(地西他滨45mg/m2/d，Q8h，静滴，连用3d，每6周为1个疗程。并联合支持治疗)，81例为单纯支持治疗组。治疗组缓解率17%(其中CR率9%)，明显高于支持组的0%，中位持续缓解时间为10.3个月；在治疗组中，治疗有效的患者中位生存时间明显高于无效患者，分别为23.5个月和13.7个月。Lubbert等对61例具有克隆性染色体异常的MDS患者进行了研究，该组患者接受地西他滨治疗3个疗程后，19例(31%)患者取得了主要遗传学缓解，中位持续时间为7.5个月。取得主要遗传学缓解的患者与细胞遗传学异常持续存在的患者，其中位生存时间分别为24和11个月。2006年FDA批准地西他滨用于MDS患者的治疗，包括初治和治疗过的MDS、所有FAB亚型的原发和继发MDS及IPSS评分为中危以上的MDS患者。推荐治疗方案：45mg/m2/d，Q8h，静脉滴注，时间在3h以上，连续治疗3d(总剂量135mg/m2)。每6周为1个疗程，至少治疗4疗程，一旦治疗有效应继续治疗。DAC的剂量和方案的优化正在进行中，以探索药物剂量、用法与去甲化动力学和去甲基化相关细胞的分化效应的关系，趋势是减低剂量、减少毒性及更佳耐受性。目前认为减小剂量也能达到DNA全面去甲基化，比如20mg/m2/d，静脉应用5天，总量100mg/m2，反应率高于最初的3天方案。有报道DAC与标准阿糖胞苷为基础的诱导化疗比较，更能改善患者的生存率。AZA常伴有呕吐和皮疹，AZA与DAC均能引起骨髓抑制。去甲化治疗可能致基因组稳定性丧失而会引发第二肿瘤，但目前临床试验中未能发现去甲化药物致继发性细胞基因学改变和第二肿瘤发生，但长期随访仍然是必须的。组蛋白乙酰化抑制剂治疗MDS研究最广泛的是丙戊酸钠，但需要达毫摩尔浓度才能起到抑制组蛋白乙酰化作用，疗效尚不满意。目前的组蛋白乙酰化抑制剂主要是一直由类和类蛋白组成的酶，但尚没有证据表明人类白血病中存在类和类HDAC异常。AZA/DAC联合ATRA或组蛋白乙酰化抑制剂的临床试验正在进行中，初步资料显示较单用AZA/DAC的4-6周期起效，时间缩短为1-3周期。目前表观基因组修饰治疗的问题在于大多数研究未能发现DNA去甲基化或组蛋白乙酰化与临床反应之间存在关联性，可能这两种表观遗传学改变与这些药物的临床作用机制无关，或者二者下游的过程在其中起更重要作用，或者是仍未能测定到相应的基因或基因组。（2） 免疫调节治疗免疫调节药物（IMiDs）治疗的基础是观察到这类药物有细胞因子调节和改变骨髓微环境的作用。另外，发现MDS骨髓中微血管密度高、新生血管形成增多，且MDS的早期髓系细胞可以见到血管内皮生长因子（VEGF）受体表达增高。沙立度胺（thallidomide）是第一个可供评价的IMiDs，大宗的临床研究以沙立度胺200mg/d初始，以后每周递增50mg，每日剂量100-400mg，血液学改善以红系为主（超过10%），疗效持久，但中性粒细胞和血小板改善罕见。虽然没能够证实剂量与反应率间的关系，长期应用耐受性差，多数患者因不良反应，如乏力、便秘、神经毒性和嗜睡，以及疾病进展而退出应用。现沙立度胺已很少应用于MDS治疗。沙立度胺衍生物CC5013（Lenalidomide，雷那度胺），避免沙立度胺的神经毒性同时保留了很好的免疫调节作用，其抑制TNF-等炎症因子和血管新生作用，促T细胞、NK细胞活化较沙立度胺更强。雷那度胺治疗MDS特别是伴5q-的输血依赖性MDS患者有效。MDS-001对雷那度胺安全性和有效性研究中，共43例原发性MDS患者入组(RA 47%、RARS 30%、RAEB 19%、RAEB-t 2%、CMML 2%)，20例患者有克隆性染色体异常，其中11例为单纯5q-，32例为输血依赖。雷那度胺用药方案3种：25mg/d；10mg/d；10mg/d连续3周后停药1周，每4周为一疗程。总有效率56%；3种给药方案的红系有效率分别为46%、54%、65%；中位起效时间分别为9、10.5、11.5周。雷那度胺疗效与患者的年龄、病程、FAB分型、IPSS评分、既往治疗无关，而与细胞遗传学类型明显相关。5q-组、核型正常组、其他染色体异常组红系有效率分别为83%、57%、12%。11例获细胞遗传学疗效，其中9例是5q-(且9例均达完全缓解，中位起效时间最短，仅为8周)。随后进行了两个多中心实验，均以雷那度胺10mg/d21，每4周1个疗程，研究雷那度胺在非5q-的MDS患者（MDS-002）和5q-伴或不伴有其他核型异常MDS患者中的疗效（MDS-003）。为了研究雷那度胺对不伴5q-的低危或中危-1MDS患者的疗效，共215例MDS患者入组参加MDS-002临床实验。疗效：43%的患者治疗有效，其中26%脱离输血；18%的患者输血需求减少了50%以上；19%有细胞遗传学反应。雷那度胺对这类患者也有效，但疗效不如5q-患者明显。MDS-003临床实验入组148例输血依赖伴5q-的患者：其中111例单有5q-异常，37例伴有附加染色体异常；122例为低危或中危-1，26例为更高危的患者。疗效：64%的患者脱离输血，中位起效时间为4周；低危或中危-1组中66%的患者脱离输血，高危组中52%的患者脱离输血；单纯5q-患者脱离输血率69%，伴有附加染色体异常患者脱离输血率49%；获得血液学疗效的患者中有76%的患者同时获得细胞遗传学疗效，其中55%的患者达完全缓解。中位随访时间9.3个月，91%的患者仍维持疗效。雷那度胺对于非5q-患者的治疗作用在于促进红系造血，而对于5q-患者则以其细胞毒性作用，抑制优势克隆。尽管复杂染色体改变常与更侵袭的自然病程相关，但5q-相伴的额外核型异常并未影响对雷那度胺的红系或细胞遗传学反应。非5q-染色体核型异常消失同时伴有5q-克隆抑制，这提示5q-是克隆性增殖的致瘤事件中启动因素，其他染色体异常是继发性亚克隆变化。雷那度胺主要不良反应是中性粒细胞减少和血小板减少，这也是其剂量限制性毒性，但治疗早期对骨髓抑制是必要的，多变量分析显示治疗开始的8周内血小板下降50%以上，或因骨髓抑制而需终止治疗是脱离输血的独立变量。使用G-CSF在5q-患者存在增加7-或7q-改变风险，值得关注。总的来说，雷那度胺致脱离输血作用是持久的，5q-综合征、红细胞输注量少于4U/8周、IPSS低危、年龄小于70岁、ECOG积分较低，这些提示较为良性疾病的特征与较长治疗反应时间有关。细胞遗传学反应对长期存活预见性更强，细胞遗传学CR或PR者较NR或NE者生存明显延长，白血病转化风险下降，雷那度胺可能改变自然病程。（3） 免疫抑制治疗（IST）超过50%MDS发现有T细胞寡克隆增生，CD8+细胞毒性T细胞可以抑制造血，但该克隆产生机制尚不清楚。使用抗胸腺细胞免疫球蛋白（ATG）联合CsA治疗MDS的期报告显示，1/3的MDS获得造血改善，多数是低危患者。多变量分析显示：年轻（60岁）、输注周期短（6月）和HLA-DR15阳性是独立预后因素。单用CsA治疗低危MDS的成功报道也有不少。MDS是恶性血液肿瘤，故以免疫抑制治疗MDS应注意其向白血病转化进展的危险，已有报道MDS在使用IST后出现疾病进展和白血病转化，须谨慎行之。美国NIH使用可溶性TNF受体治疗15例MDS，仅1例出现了暂时性红细胞输注脱离，而且有3例出现向白血病进展。因此，目前关于免疫抑制治疗MDS还有待探索和评价。（4） 其他药物三氧化二砷（ATO）可以与蛋白质中巯基共价结合，诱导细胞凋亡，抗血管新生。已完成的三个小样本II期临床试验表明，主要反应是红系改善，有效率在20%25%，基本没有CR和PR者。ATO起效慢，有34级骨髓抑制毒性，且需频繁检测电解质和心电图，尚不清楚何时及如何以ATO治疗MDS，以及是否有特定亚型MDS可从中受益。还有使用维甲酸类制剂、维生素D3等诱导分化剂和氨磷汀（Amifostine）治疗MDS，但效果不确切。（5） 新药约不到20%的MDS存在RAS基因突变，RAS基因编码的GTPase是细胞信号转导和增殖的主要介导分子，法尼基转移酶是RAS-GTPase翻译修饰的限速酶，目前开发了针对法尼基转移酶的单克隆抑制性抗体（Zarnestra、Sarasar）。已完成的Zarnestra对98例进展期MDS和老年AML患者的II期临床试验有效率为44%，CR21%，治疗相关死亡7%，主要不良反应为腹泻和低钾。法尼基转移酶单克隆抑制性抗体可能是进展期MDS和老年AML的治疗药物。格列卫治疗存在5q33易位伴嗜酸细胞增多的CMML有效，5例患者均持续完全缓解，作用靶点可能是血小板衍生生长因子受体。还有谷胱甘肽转移酶抑制剂、VEGF拮抗剂、p38MAP激酶抑制剂等在探索中。（三） 高强度治疗 包括细胞毒性药物（化疗）及异基因造血干细胞移植，主要用于年轻MDS患者及高危或进展的MDS治疗中。异基因造血干细胞移植是惟一可能治愈MDS的手段，移植后患者长期无事件生存的概率为32-54%。与移植后预后较好相关的因素有年龄小、病程短、HLA配型相合程度高、骨髓原始细胞60岁、机体状况差、骨髓增生低下三种危险因素分别将化疗剂量减低为标准量的80%(有一种危险因素)、60%(有两种及以上危险因素)。结果显示标准剂量化疗组与80%剂量组和60%剂量组之间的CR率无统计学差异。虽然化疗剂量不同，60岁以上组与60岁以下组总的生存期和无病生存期均无统计学差异，提示患者应根据个体化原则采用合适剂量，以减低早期死亡率而不影响缓解率和生存率。由于MDS多见于老年人群，机体状况较差或常伴有诸如慢性肺病、心血管病及糖尿病等不适于强化疗的因素，因此小剂量化疗为这些患者延长生存期，改善生活质量提供了一种治疗方法。国际国内研究显示CAG方案对MDS缓解率高，患者耐受良好。目前国内正在研究HAG方案治疗MDS的效果。三、疗效观察和随访MDS的IWG（International Working Group, IWG）于2000年首先提出了MDS国际统一疗效标准，使不同临床治疗方案结果间具有可比性，2006年又做了进一步修订。根据此标准MDS的治疗分为两个目的：改变自然病程和改善生存质量。表1 改变自然病程MDS的IWG疗效标准类别疗效标准（疗效必须维持4周）完全缓解骨髓：原始细胞5且所有细胞系成熟正常# 应注明持续存在的发育异常#外周血： 血红蛋白: 110g/L 中性粒细胞：1.0 X 109/L 血小板：100 X 109/L 原始细胞0%部分缓解外周血绝对值必须持续至少2个月其它条件均达到完全缓解标准（凡治疗前有异常者），但骨髓原始细胞仅较治疗前减少50，但仍5不考虑细胞增生程度和形态学骨髓完全缓解骨髓：原始细胞 5且较治疗前减少50外周血：如果达到血液学改善（HI），应同时注明疾病稳定未达到部分缓解的最低标准但至少8周以上无疾病进展证据治疗失败治疗期间死亡或病情进展，表现为血细胞减少加重、骨髓原始细胞百分比增高或较治疗前发展为更进展的FAB亚型完全缓解或