基于药物传递系统的可生物降解高分子纳米粒子（外文翻译）.doc

武汉工业学院毕业论文外文文献翻译译文题目：基于药物传递系统的可生物降解高分子纳米粒子 外文来源：Colloids and Surfaces B: Biointerfaces 75 (2010) 118姓 名 陈明学 号 060203204院 (系) 生物与制药工程学院专 业 制 药 工 程指导教师 蔡雄辉 2010 年 6 月 10 日基于药物传递系统的可生物降解高分子纳米粒子1.简介目前纳米技术常用于纤维,纺织品，农业，电子，法医科学，空间和医疗等各种行业。不过，可降解生物纳米粒子经常被用来改善各种水溶性/非水溶性药物以及通过改善生物利用度，溶解度及停留时间的生物活性分子的疗效。这些纳米药物降低了病人的费用，以及毒性风险。药物的毫超微包囊法(纳米药物)提高了药物的疗效，特异性，耐受性以及药物的相应治疗指数。这些纳米药物在保护药物过早失效以及生物与环境相互作用,加强对特定组织的吸收, 生物利用度，保留时间以及细胞内渗透的提高方面具有许多优点。几种与疾病有关的药物/生物活性分子被成功包装，以改善药物的生物利用度，生物活性及可控性。有关危险的疾病，如癌症，艾滋病，糖尿病，疟疾，朊病毒疾病以及肺结核的纳米药物在不同的时期被测试，而且其中一些被商业化。纳米的提取取决于选择具有最大封装（较高的封装效率）的合适的聚合物系统，生物利用度和保留时间的提高。所需的纳米药物通过摸索和不断试验的方法（无特定规律）被最终开发出来。然而，与其他的纳米粒子系统相比，高分子纳米粒子的封装过程具有更先进的工艺。这些纳米配方药物（纳米药物）在药物的控制释放，针对性的供给和治疗方面均优于传统医学。纳米药物的这些针对行的性能受药物颗粒大小，表面电荷，表面改性，和疏水性的影响。在这些因素中，纳米粒子的大小和粒度分布是决定药物的相互作用与细胞膜的生理和渗透穿过性能大小的重要因素。穿越不同生物机体障碍的纳米粒子的尺寸取决于组织，靶点和循环系统。对于细胞内部的纳米粒子，表面电荷在决定纳米粒子是在血液流动中是汇聚还是粘连，或者是与带相反电荷的细胞膜反应方面起重要作用。阳离子表面电荷是可利用的，因为它促进纳米粒子细胞之间的相互作用，从而提高了粒子之间相互交换的速度和程度。对于针对性供药，缓释的纳米粒子药物是人体系统循环所必需的。但是传统的疏水性纳米粒子表面被迅速整理以及被单核吞噬系统（MPS）器官中的固定巨噬细胞大量吞噬。为了促进血液循环和持续时间，用不同的分子来修饰传统的纳米粒子表面。亲水性聚合物的涂层可以在颗粒表面创建一个长链，以阻挡血浆蛋白的入侵。最后，纳米粒子在体内的存在方式受形态特征，表面化学性质和分子重量的影响。在纳米粒子的颗粒表面，作为降低肝巨噬细胞循环清除程度以及促进渗透作用可能性的立体屏障的表面性改的纳米粒子具有反胶性能。药物的释放机制可以通过使用聚合物的分子量来调制。聚合物的分子量越大，药物在体外的释放速度就越缓慢。对于输送系统中的靶点以及给药途径的细致设计可能会解决新出现的一些分子所带来的困难。可降解生物纳米粒子的合成过程审查的比较早。洛曼小组公布了一份有关表面性改，纳米靶向和释放特性的生物降解的综合审查结果。壳聚糖，聚乳酸-羟基乙酸共聚物酸，聚乳酸的合成和纳米配方被很好的审查。然而，这些用于各种疾病的可生物降解的纳米粒子药物的封装以及应用都还没有进行审查。我们已审查了不同药物对各种可生物降解聚合物纳米粒的包封影响，以及对颗粒表面性改，生物利用度和药物释放机制的影响。本文综述了癌症，糖尿病，疟疾等疾病的药物在聚乳酸-羟基乙酸共聚物酸，聚乳酸，聚己内酯，壳聚糖，明胶，聚烷基纳米粒子制法。本次审查没有药物分子合成和封装的详细资料。但是，它提供了应对各种疾病的基本方法和治疗药物中纳米技术的应用。 图 1.可生物降解纳米粒子类型：根据可生物降解纳米颗粒的组织结构，分为纳米胶囊以及纳米微球。该药物分子要么嵌在药物内部，要么吸附在颗粒表面。（根据原著改编而来）2.药物在纳米粒子聚合物中的合成与包装根据药物应用的需求以及药物包装的剂型，高分子纳米粒子已经通过使用各种方法合成出来。这些纳米颗粒被广泛用于含有各种有益生物活性分子的纳米胶囊以及纳米药物的研发。可生物降解聚合物纳米粒子具有高度的首选性，因为它们在药物传递系统中具有特定的规律。这种纳米颗粒为组织和细胞提供控/缓释性，亚细胞颗粒的粒径和生物相容性的性能。此外，这些纳米药物在血液中稳定，无毒，不凝结，非免疫性，非致炎性，不激活中性粒细胞，可生物降解，不会进入网状内皮系统，适用于药品，蛋白质，肽，或核酸的各种分子。图1就显示的是可生物降解纳米药物的一般合成和包装方法。这些药物分子要么作为纳米微球吸附在表面要么作为纳米胶囊封装在颗粒内部。在过去20年里，人们已经从生物相容性和可生物降解纳米聚合物方面做了大量的工作来开发最有效的纳米药物。纳米体系在通过口腔，鼻，眼的控制来输送药物的过程中所起到的作用已经被阿隆索提到。平托雷斯等人提出了各种不同纳米粒子生物活性分子合成和封装的方法。大多数报道的方法经常用于可生物降解纳米药物的合成。其中的一些常用方法在这次提出的各个环节以及包装的过程中被简明的描述出来。在不同的纳米体系中，一些药物的可控性，活性和疗效的作用是不同的，例如紫杉醇（抗癌药）纳米药物在聚乳酸-羟基乙酸共聚物酸和聚乳酸纳米器件上的包封率分别为100和20。但是，聚乳酸纳米药物的药用活性和稳定性比聚乳酸-羟基乙酸共聚物酸纳米药物高一些。这篇论文对目前纳米生物技术的研究以及它们在治疗方法，纳米药物的发展，制备工艺以及药物表面性（表格1A）改对疗效的改善方面的影响做出了简要的分析，并给出了人们的一些呼声。在这篇论文中，最常见的和广泛使用的纳米粒子（高分子聚D，L -乳酸，羟基乙酸，聚乳酸，聚己内酯，聚烷基氰基丙烯酸酯，壳聚糖和明胶），他们的治疗优势，治疗各种不同疾病药物的一般合成和封装方法都已经提供出来。3.聚D，L -乳酸，羟基乙酸（PLGA）PLGA（聚D，L -乳酸，羟基乙酸）是采用可生物降解纳米系统来发展纳米药物的一个最成功的典范，因为它通过在体内水解产生可生物降解的代谢产物单体，乳酸和乙醇酸（图2）。由于体内有效地处理这两个单体，所以聚乳酸在作为药物运输或生物材料应用时只有很少的药用毒性被体内吸收。聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒已大多通过乳化扩散，乳化溶剂蒸发，界面沉积和纳米沉淀法生产（ 图3）。一般在乳化扩散法中，聚乳酸聚合物溶解在有机溶剂（乙酸乙酯，丁酮，聚碳酸酯 ，丙烯酸丁等），再和有稳定剂的水相分离或流出，随后均质乳化。在溶剂蒸发法中，聚合物溶解于挥发性有机溶剂（二氯甲烷，丙酮，氯仿，乙酸乙酯等），倒入不断搅拌含有或不含有乳化剂/稳定剂的水相中，然后再用声波搅拌。界面沉积方法已被用于纳米微球和纳米胶囊的形成。纳米粒子在水和有机溶剂的界面层（水混溶）合成，最后纳米粒子通过离心的方法分离。图2. 聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒的水解：聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒是在酸性介质中生物水解成乳酸和乙醇酸。这些水解产物已经在三羧酸循环中被代谢。图3. 聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒的不同合成方法：大多数情况下，聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒通过乳化扩散，溶剂蒸发和纳米沉淀法合成。制备聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒最常用的方法是纳米沉淀法。把丙酮溶解聚合物通过滴状冷凝的方式加入到不断搅拌的带有或不带有乳化剂/稳定剂的水相中，最后有机相在减压的条件下蒸发（图3）。聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒已经被用于开发蛋白质和多肽纳米医学，纳米疫苗，以基因传递系统为基础的纳米粒子，纳米抗原和生长因子等。表面改性聚乳酸-羟基乙酸共聚物，药物封装方法和粒度，配方中的添加剂，药物分子量，丙交酯乙交酯基团的比例都对纳米药物的释放和疗效产生较强的影响。聚乳酸-羟基乙酸共聚物单体的酸性是不适合具有生物活性分子的药物。但是，解决这些问题的方法已经被研究出来。对于这个聚乳酸-羟基乙酸共聚物的配方是混合使用海藻酸钠，壳聚糖，果胶，聚尿苷酸（聚丙烯延胡索酸酯）聚乙烯醇，聚尿苷酸（原酸酯）等. 聚乳酸-羟基乙酸共聚物作为供人们食用和纳米药物的请求已经获得美国食品药物监督管理局（USFDA）的批准。许多疾病的药物已经被生产，并且在商场里销售。许多密封剂已成功地将聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒子包埋到吸附在其中。如下就是那些对治疗普通疾病有良好效果的聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米药物的一些应用（表1A）。3.1 各种用聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒包封的抗癌药物聚乳酸-羟基乙酸共聚物是由美国食品药品监督管理局批准用于人类治疗。为了聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米颗粒的合成以及大量癌症中涉及到的聚乳酸-羟基乙酸共聚物的药物的生产，生产方法已经被优化。这些纳米粒阻止难溶性，不稳定的有效载荷进入体内的生物环境，同时它们太小可以使穿透小毛细管，达到细胞内化和胞内逃生。此外，为了能准确输送到肿瘤或其他组织的分子中，颗粒的表面被修饰处理。 尺寸较大的聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒的优势就是作为多功能影像和包裹抗癌药物的探针，在一个单独的纳米粒子平台上释放，成像，定位。这些纳米粒子的表现并不完全令人满意，需要做出巨大的努力，以改善其理化性能和合成工艺。作为良好的纳米药物前体的纳米粒子的性能是由粒径，粒径分布，表面形貌，表面化学，表面电荷，表面附着力，表面侵蚀，内部孔隙率，药物扩散，药物包封率，药物稳定性，药物释放动力学和血流动力学决定。纳米粒子的表面电荷对于细胞内化，血液中的聚集，凝结以及与带相反电荷的细胞膜的相互作用都起着重要作用。聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒经常被用于各种与癌症有关药物的封装以及成功的传递介质。与癌症相关药物紫杉醇，阿霉素，5-氟尿嘧啶，9-硝基喜树碱，顺铂，曲普瑞林，地塞米松，酮等，都已成功地用聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒封装（表1A）。这些药物的治疗机制，封装机制，封装的效率，特殊药物的封装以及这些癌症药物的释放机制都被简要的进行概括和描述。3.1.1 9 -硝基喜树碱9 -硝基喜树碱（9 - NC）（喜树碱衍生物）及其相关类似物是一个具有独特作用机制和拓扑异构酶-1靶向的有前景的抗癌药物家族。不幸的是，所有的喜树碱衍生物都要经过一个快速的PH调节和把封闭内酯环变成缺乏抗肿瘤活性的不活跃的羟基羧基的过程。由于在生物pH中的不稳定性以及水中的难溶性，9 -硝基喜树碱脂溶性衍生物的输送具有挑战性。通过纳米沉淀的方法，聚乳酸-羟基乙酸共聚物已经成功被用来封装9 -硝基喜树碱，在保留完整的生物活性以及不干扰内酯环的情况下，它具有超过30%的封装效率。体外药物释放曲线显示了9 -硝基喜树碱长达160个小时的释放，这暗示了选择适宜的聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒对于控制药物的释放所起的作用。（表1A）3.1.2 紫杉醇紫杉醇（市售的紫杉醇）对于具有约束力的-微管蛋白亚基正常功能产生干扰。这种药物促进微管蛋白聚合，扰乱稳定的形态引起细胞分裂从而导致细胞死亡。此药对原发性卵巢癌乳腺癌和结肠癌产生肿瘤活性。它是一种强力抗癌药，但是由于它的溶解性能差，使得它很少被用于临床治疗。混合维生素E和水溶性维生素E（TPGS）的聚乳酸-羟基乙酸共聚物，已经通过采取溶剂挥发/萃取方法以及在体外控制这种药物释放的方法来进行封装。与传统的配方相比，这一提法使药物具有相当良好的活性和调控更加迅捷的性能。在聚乳酸-羟基乙酸共聚物中使用一些添加剂，达到药物100的封装效率，从而保证药物全部的抗肿瘤活性。释放动力学包括50的药物在24小时内的突释以及在体外一个月的缓慢释放。这种方式还显示出，与单独的药物相比，在聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒中加入紫杉醇可以极大地增强其抗肿瘤效果。这种效应与细胞培养时间的延长有很大的关系。3.1.3 顺铂顺铂是众所周知的通过多种方式交联DNA分子，用有丝分裂的方法干扰细胞的分裂。受损的DNA促使DNA修复机制的产生。顺铂是一种非常有效的抗癌药物，但是由于它对健康组织产生的副作用，包括肾功能和听觉毒性，恶心和呕吐，使得用顺铂治疗的全部开发应用受限。顺铂对肿瘤细胞的选择性的运输释放（靶向）将会大大减少药物毒性，提高其治疗指数。顺铂已经通过复乳法用聚乳酸-羟基乙酸聚乙二醇共聚物进行封装。聚乳酸-羟基乙酸甲氧基（聚乙二醇）（mPEG）纳米粒可以通过静脉注射保证药物在血液中的浓度。但是，在靶点处，用聚乳酸-羟基乙酸聚乙二醇共聚物纳米粒子包裹的顺铂使得药物迅速作用和缓释。这些特性有助于阻止肿瘤的生长。3.1.4 氧杂蒽酮氧杂蒽酮是天然，半合成，杂环的含有二苯并-吡喃酮框架的化合物。氧杂蒽酮分子中含有不同碳原子的取代基，从而形成一系列有生物活性的化合物。这些分子抑制巨噬细胞中一氧化氮的产生，因而对人体内癌症细胞的生长曲线有很强的抑制作用。通过溶剂置换的方法，已经可以向顺铂中加入聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米微球。这些不良的水溶