国外在研药物调研思路探讨.doc

问题焦点：美国Oxigene公司的combretastatin以及CA4P国外上市了吗?适应症是什么?是不是说明快上市了?有哪些网站能查询国外的申报进度和上市情况啊?调研时需要注意哪些问题?精彩讨论：查询思路如下：一、查新编全医药学大辞典，得到：combretastatin，考布他汀，抗肿瘤药，顺便google搜一下“考布他汀”，发现有专利 “CN03807566.0 制备考布他汀的方法”。呵呵，提示要注意专利问题。粗看专利，摘要是：“本发明涉及通过使硝基甲氧基苯甲醛与三甲氧基苄基鏻或使硝基甲氧基苄基鏻与三甲氧基苯甲醛发生维悌希缩合反应或者使它们的衍生物发生维悌希反应从而将其中的硝基官能团还原为氨基官能团来制备考布他汀的新方法”。既然是“新方法”，那么 “老方法”又是什么?专利如何，我就不调研了，有兴趣的战友自行研究吧。二、查FDA，结果：在2006年5月-7月指定的孤儿药名单(List of Orphan Products Designated May thru July 2006;url：/orphan/designat/designmon.rtf)中，如此写道：Generic Name：combretastatin A4 phosphate， Designation：Treatment of ovarian cancer，Trade Name (if present)：Sponsor Contact Information，OXiGENE, Inc，Date Designated：5/8/2006对上面这段文字进行分析，关键点：1. Generic Name仿制药?那说明上市更早了?还是其他?到“OXiGENE, Inc.”公司的主页去看了看，发现所谓的combretastatin是一个化合物族(Combretastatin is a family of several compounds that was licensed from Arizona State University in 1997. CA4 Prodrug)，呵呵，更多信息，请直接看：/vascular /combretastatin.asp?sf=t。我就不翻译了，扫了一眼，又是一个通过血管抑制“饿死”肿瘤的机制，类似“恩度”，还真是热门儿呢。2. Date Designated5/8/2006今年五月才指定，注意了，Date Approved是空的，那就是还没有批准上市。3. Treatment of ovarian cancer指定的适应症是“卵巢癌”，而且这是“Orphan Products”，孤儿药啊，有前途么?大家知道所谓的孤儿药，就是指病例极少，利润不如投资大的玩意儿啊，注意注意，“OXiGENE, Inc.”公司的网站好像没有说这一点，难道他隐瞒?难道他以前就申请的是“孤儿药”?我们继续查FDA，得到2003年该药在FDA的信息(/ohrms/dockets/98fr/84n-0102-lst0101-02.pdf)：combretastatin A4 phosphate，Treatment of anaplastic thyroid cancer, medullary thyroid cancer, and stage IV papillary or follicular thyrold cancer，Date Designated7/23/2003注意了，2003年的时候，它申请的适应症可是未分化甲状腺癌、髓质性甲状腺癌等几种甲状腺癌，怎么到了2005年就变成了“卵巢癌”了呢?十有*，是临床中出了问题。比如发现治疗甲状腺癌的效果不好，而治疗卵巢癌还有点作用之类的。用CNKI搜索一下，就知道在中国，“卵巢癌”的发病率远没有“甲状腺癌”多，可能也就在12/10 万间，而且，不像甲状腺癌，男女都有，卵巢癌可是只有女的有。由此可见，适应症这么一变，市场容量就有了很大的差别。而且，从临床角度看，无论“甲状腺癌”还是“卵巢癌”，都可用非姑息治疗，都可以切除，这样一来，对用药的需求又小了很多。不像白血病肝癌胃癌什么的，不能手术切除或者切除的话对健康影响大，因而对药品的需求强。所以虽然抗肿瘤药赚钱，但是也要看看适应症，并非所有肿瘤病症对药物的需求都是一样的强。三、讨论需要注意专利问题，需要重视在国外按“孤儿药”指定的问题，需要分析“卵巢癌”的市场容量究竟有多大。当然，非要将国外仅仅拟定用于“卵巢癌”的孤儿药，拿到中国来当成普遍的抗肿瘤药来注册，这个歪脑筋难免有人会动。但是，时代不同了，如今国外的信息是瞒不住人的，这样做的风险太高;但如果你要做个“ME-BETTER”，把结构修修改改，然后非说这样一改，其效如何如何的提高，其适应症谱如何如何的拓广，那也是可以的，中国不就有这样的例子么。无论如何，要直接拿国外的“孤儿药”来注册似乎是不划算的，市场容量有限。但无论是修改结构，还是增加适应症，都要按1类药申报，投资可能千万计，立题者量力而为。所谓的“孤儿药”(Orphan Medicinal Products)，定义各国稍有不同(注：美国定义的孤儿药为在美国发病人数少于20万，欧盟定义为在欧盟的患病人数少于5-10万。但是，我国尚没有官方“孤儿药”定义，目前官方术语是“罕见病药物”)，但是基本上都是指因为病人太少，开发起来成本大于收益的药品。进一步讨论：1、关于考布他汀的国内专利1)检索工具：万方 策略：全文检索 关键词：combretastatin OR 考布他汀， 有兴趣可以再细点检索，从分类号，时间，作用机理，结构等方面提取关键词2)检索结果1 200510057001.0康布瑞汀化合物的制备方法，2 200410042580.7聚合物固载合成康博泰定，3 200410018785.1康瑞系列化合物的亚胺类似物及其合成方法，4 02806583.2 含有COMBRETASTATIN和抗癌剂的复合药物，5 02120895.6 一种简便合成康普立停A-4前药的方法 ，6 03135840.3 Combretastatin A-4磷酰胆碱类前体药物以及其合成与应用，7 03807566.0 制备考布他汀的方法3)分析结果a、方法为主，可以较易绕过(如大师的提示：既然是“新方法”，那么“老方法”又是什么)。没有combretastatin的化合物专利(“绝对保 护”)，也没有用途专利，merck index13提示，最早的报道为1982年，现在没有，以后更不可能有(但不排除未公开，可能行极低)。 b、有一个复方组合物专利，但是对combretastatin的开发没有影响。 c、03135840.3目前正在实审，如果授权，可能对combretastatin的原料来源构成影响，需进步分析。2、小结1)借助ca on cd or pharmaproject or ensenmble了解更多细节。 2)现在报，按1类，等其上市，按3类，但适应症太小，市场少。扩大适应症，国外的结果如何解释。 3)原料来源需要注意，合成上能否保证，能否避过可能的专利。 4)1或3类均得不到专利保护(方法专利忽略)。FDA孤儿药7年独占期，中国只有监测期保护，1类5年，3类只有4年。 5)楼上点明的me-better。钱是关键。关于这个药的更多信息：这个药在国外已经被中止了。查pharmaprojects，可见World Status ： No Development ;Pharma Status Reported： Ceased从历史数据来看，主要是做到二期临床就被中止了，大致的副作用是引起SD和患处疼痛。前面提到FDA上登记的关于combretastatin申报临床实验的记录，但都没有被批准的日期，是否这些申报都没有批准呢?显然不可能，因为combretastatin已经进入了二期临床实验。那么我